治疗尿失禁的合成药物
收稿日期:2004-12-23
作者简介:张海燕(1964-),女(汉族),辽宁沈阳人,高级工程师,主要从事药物合成和科研工作,Tel:(024)25806972,
E mail:dyzhy@126 com 。
文章编号:1005-0108(2005)03-0180-02
治疗尿失禁的合成药物
张海燕,陈桂英
(东北制药总厂研究院,辽宁沈阳110026)
关键词:尿失禁;抗胆碱能;钾通道活化剂;肾上腺素受体;中枢神经系统中图分类号:R97 文献标识码:A
Synthetic drugs for urinary incontinence
Z HANG Hai yan,CHEN Gui ying
(Research Institute ,Northeast General Pharmaceutical Factory ,Shenyang 110026,China )
Key words :urinary incontinence;anticholinergic agents;potassium channel activators;adrenoceptor;central nerve system
治疗尿失禁药物根据其作用机制不同主要有作用于周边组织和作用于中枢神经两大类。
1 作用于周边组织的药物
1 1 抗胆碱能药物
已上市的抗胆碱能药物主要有:盐酸奥昔布宁[1]
、依美溴铵、盐酸双环胺[2]
、溴丙胺太林、丙哌维林、托特罗定[3,4]
和曲司氯铵[5]
等。达非那辛和
solifenacin succinate(YM 905)为正在开发的抗胆碱
能药物。
达非那辛(darifenacin,Enabex)
[6~8]
CA 登记
号:[133099 04 4];分子式:C 28H 30N 2O 2;M r =426 56;化学名称:S 2 [1 [2 (2,3 二氢苯并呋喃
基 5 乙基)] 3 吡咯烷基] 2,2
二苯基乙酰胺。
达非那辛由辉瑞公司研制开发,是一种M 3
特异性毒蕈碱拮抗剂,对膀胱的选择性高于对心
脏、中枢神经系统以及唾液腺,与M 3受体的亲和力是M 2受体的11倍。该药于2002年12月在美国申请新药,现正进行 期临床试验,是尿失禁治疗药物中极具发展潜力的产品。
Solifenacin succinate
[9]
CA 登记号:[242478
38 2];分子式:C 27H 32N 2O 6;M r =480 226;化学名称:(1S ,3R ) 1 氮杂环[2 2 2] 3,4 二羟基 1 苯基 2(1H )
异喹啉琥珀酸盐。
Solifenacin succina te 是高选择性、高亲和力的毒蕈碱M 3受体拮抗剂,通过阻断毒蕈碱受体在膀胱上的作用位点来达到抑制膀胱收缩的目的,该药有助于使膀胱处于较松弛的状态,相应地增
加膀胱的储尿量。该药由日本山之内公司研究开
发,FDA 于2002年12月接受了将该药用于缓解与膀胱过度活动症相关的尿频、尿急、尿失禁等症
第15卷 第3期2005年6月 总65期
中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vol 15 No 3 p.180Ju n 2005
Su m 65
状的新药申请,目前正在进一步评价中,该药在日本处于 期临床阶段。
1 2 钾通道活化剂药物
钾通道活化剂能增加钾离子从细胞中的流出,引起膜超极化,减少其他离子通道被活化的可能性。已有几种钾通道活化剂用于治疗尿失禁的研究,但是它对膀胱的有效选择性是否超过对血管平滑肌的选择性尚未确定。Astra Zeneca 公司的AZD 0947和日本Shinyaku 公司的NS 8[10]
两个
化合物现正处于 期临床。1 3 作用于肾上腺素受体药物
肾上腺素受体,特别是 1亚型受体,大量地存在于膀胱颈和近端尿道中,用激动剂刺激这些受体,可增加最高尿道关闭压力。此类药物适合于患有压迫型尿失禁的患者。日本Kissei &Daiichi 医药
公司开发的silodosin(KMD 3213)[9,11]
是一种 1肾上腺素受体拮抗剂,对与良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。
2 作用于中枢神经的药物
这类药物的典型代表是度洛西汀和盐酸米多君。由Recordati 开发的Rec 15 3079是一种5
HT1A 拮抗剂,目前正在进行!期临床。
度洛西汀(duloxetine) C A 登记号:[116539 59 4];分子式:C 18H 19NOS;化学名称:(+) (S ) N 甲基 1 萘羟基 2
噻吩丙胺。
度洛西汀由礼来公司开发,为二元去甲肾上腺素和5 羟色胺再摄取抑制剂,可通过阻断5 羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,增加神经递质水平,继而刺激尿道外括约肌的神经,预防尿失禁的发生。该药于2004年8月获得欧盟批准用于治疗中重度压力性尿失禁。
米多君(midodrine) C A 登记号:[42794 76 3];分子式:C 12H 18N 2O 4;M r =254 28;化学名称:(?) 2 氨基 N [2 (2,5 二甲氧基苯) 2 羟乙基]
乙酰胺。
盐酸米多君是奥地利Che mie Linz 公司研究开发的一种强力拟交感胺类药物,1996年由美国
FDA 批准用于治疗直立性低血压,取得了令人瞩目的疗效。随着对米多君研究的深入,发现它能刺激括约肌和膀胱上的 1肾上腺素能受体,从而增加膀胱括约肌的张力,推迟膀胱排空,控制排尿。Shire 公司以ProAmatine 为商品名,对米多君在治疗女性压迫性尿失禁方面的应用进行了开发,目前正处于临床研究阶段。因其不能从血液进入大脑或中枢神经系统,推测其不良反应要比其他尿失禁治疗药小。参考文献:
[1] 陈碧玉.盐酸奥昔布宁合成研究[J].天津药学,
2001,13(2):57.[2]
Mammen M ,Oare D.Therapeutic ureas [P ].US:0054187,2004-03-18.
[3] Nilvbrant L,Hallen B,Larsson G,et al .Tolterodi ne.A
new bladder selective muscarinic receptor antagonists:preclinical pharmacological and cli nical data [J ].Life Sci,1997,60(13 14):1129-1136.
[4] Ku mar Y,Prasad M.Process for the preparation of
tolterodine[P].US:0249211,2004-12-09.
[5] 吴士良.曲司氯铵治疗膀胱过度活动症的多中心临
床研究[J].中国新药杂志,2002,11(3):227-229.[6] Graul A,Castaner J.Agent for irri table bowel syndrome
agen t for urinary inconti nence muscarinic M 3antagonist [J].Drugs Fut,1996,21(11):1105-1108.
[7] Wallis RM,Burges RA,Cross PE,et al .Darifenacin,a
selective muscarinic M 3antagonist [J].Pharmacol Res,1995,31(suppl.):54.[8]
Cross PE,MacKenzie AR.Pyrrolidine derivatives [P ].US:5096890,1992-03-17.
[9] Graul AI,Mealy NE,Bayes M,et al .An nual up date 2003:
urologic drugs[J].Drugs Fut,2003,28(4):383-414.[10] Isawa Hidetoshi,Hotei Yukihiko,Kasai Kiyoshi,et al .
Crystals of hydroxynorephedrine derivatives [P ].US:0242686,2004-12-02.
[11] Ishihara Yuji,Doi Takayuki,Nagabukuro Hiroshi,et al .
Agen ts for improvi ng excretory potency of uri nary bladder [P].US:0116457,2004-06-17.
181
第3期张海燕等:治疗尿失禁的合成药物