【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”
【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”
【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”
近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期，Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的方法。
目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。
另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使
[Nature、Cell聚焦]癌症免疫疗法“最新综述”
【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述” 近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期，Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的方法。 目前免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能具有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。此类疗法包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是经过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗方法。 另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及
PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T 细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药物，是被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。 本文中，盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。 Science：癌症免疫疗法重大突破，利用他人的T细胞抵抗癌症 doi：10.1126/science.aaf2288 在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T 细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。 这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。
癌症免疫疗法的神话
癌症免疫疗法的“神话” 众所周知，癌症的标准疗法包括手术、化疗、放疗。随着科技的发展，这些疗法的疗效在不断地提高，副作用则不断地降低，但还远没有达到完美的程度。患者在承受癌痛的同时，也往往要承受治疗带来的痛苦。相当多的晚期患者，到了无药可医、无法可治的地步。带着无比焦虑的心情，患者及家属到处抓“救命稻草”，“病急乱投医”，这种心理往往就被一些医疗骗子利用，结果最后“人财两空”。 而癌症免疫疗法就不幸成为骗子们的行骗工具之一。 癌症免疫疗法，也可称为“生物疗法”、“细胞疗法”或“自体血活化疗法”等等，本质上来说就是试图增强人体本身的免疫系统，以清除体内的肿瘤细胞。疗法种类很多，“琳琅满目”，不过在网络上或者街头广告里，可看到共同流程：抽取患者的血液或者提取患者的肿瘤细胞，在体外做一些处理，然后回输患者体内（打到血管里或者直接注入肿瘤里），往往声称有很高的“治愈率”（说50%都算谦虚了）。这些疗法与癌症的那些标准疗法有很大不同： ?首先创伤小，只要抽点血或提取点组织，不用像手术要开膛剖腹； ?其次，没有给人体打入外来的药物，没有化疗药物的毒性，而且是利用人体本身的免疫系统，给人带来“天然”“低毒”的感觉。 可真有那么神奇吗？
人体免疫系统（来自默克家庭医疗手册） 先说说什么是免疫系统。免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”，保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。外部的“敌人”，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体，有名的禽流感就是其中一员；内部的“敌人”，则主要指癌细胞。“国防军”工作的流程：先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”，然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”（骨髓），“军营” 产生大量“战斗部队”，赶过去消灭“敌人”。能不能消灭“敌人”，主要看两方面：“侦察部队”能不能识别“敌人”，“战斗部队”能不能消灭“敌人”。 免疫系统对消灭外部的“敌人”（病毒、细菌等病原体）比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞，则往往“家贼难防”，免疫系统的表现要差多了。原因有很多，比如： ?癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。 ?癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。?癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来，造成“免疫选择”的效果，就跟自然选择一样，癌细胞也会发生“进化”，越来越不容易被免疫系统识别。 ?癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。
癌症免疫疗法-DC-CIK治疗攻略
癌症免疫疗法—DC-CIK治疗攻略 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 就国内而言，癌症免疫治疗从20世纪80年代就已开展 第一代为非特异性免疫疗法，即直接采用白细胞介素-2、卡介苗等免疫调节剂进行治疗，其缺陷在于疗效低下，且剂量越大，副作用越大； 第二代为广谱杀瘤技术，包括LAK、TIL、CTL; 第三代为特异性细胞过继免疫疗法，其针对肿瘤抗原特异杀伤，使用自体细胞培养扩增，安全性高，是目前最有效、最成熟的肿瘤免疫治疗技术，代表技术为DC-CIK技术; DC-CIK肿瘤免疫治疗技术详解 DC-CIK肿瘤免疫治疗技术是目前国内临床应用最有效、也是最成熟的肿瘤免疫治疗项目。
DC细胞(Dendritic Cell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原呈递功能 的一类特殊细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的”启动者”。通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。 CIK细胞(cytokines -induced killer cell，细胞因子诱导的杀伤细胞)，是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞。 CIK细胞兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱杀瘤、抗病毒活性。所以，CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。 DC+CIK=”雷达”+”导弹” DC 细胞就像”雷达”，能识别抗原，激活免疫应答;CIK细胞就像”导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。”雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系，经实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体免疫功能，全方位防止复发和转移，明显改善患者的生活质量，有效延长生存期。 DC-CIK疗法的临床治疗流程 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 治疗前准备 在准备开始治疗前，医生应仔细了解患者病情，认真检查患者身体，准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标，评估相关材料，确定是否适宜接受治疗，患者或其委托人签署《外周血单个核细胞采集知情同意书》与《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。 实施过程
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/1014786747.html,/journal/md https://www.wendangku.net/doc/1014786747.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/1014786747.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
再谈癌症免疫疗法：有效性与安全性对比分析 – 浮米网
再谈癌症免疫疗法：有效性与安全性对比分析–浮米网 癌症免疫法通常指通过激活免疫系统获得客观应答或疾病稳定的方法，黑素瘤和肾癌是这种疗法的两个天然适应症，因为这两种肿瘤中都有频繁的CD8+ T细胞浸润，甚至偶尔出现自愈病例。应用标准疗法IL-2（别名T细胞生长因子）治疗年轻的黑素瘤、肾癌患者，有15%左右的应答率（6%左右的完全应答），个别病例能够生存10年以上。 T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有抑制性的也有刺激性的，现在有个时髦的名字叫免疫检查点（immune checkpoint）。两条经典的抑制性信号通路是PD1和CTLA4，2014年OX40、CD27、CD137 (4-1BB)三条共刺激信号而逐渐进入临床开发。 图片摘自Nat Rev Clin Oncol. 2014, 11, 24-37. 目前仍然不清楚为何癌症疫苗收效甚微，一个极有可能的原因是肿瘤微环境中存在抑制性信号，联合癌症疫苗与免疫检查点抑制剂或许能将临床获益最大化，不过现阶段的任务还是将T细胞表面的主要免疫检查点研究清楚。
许多人觉得免疫疗法的毒性比化疗、靶向疗法小，但事实没那么乐观，免疫疗法带来了其他药物很少出现的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎，这种副作用与免疫应答程度直接相关[4]，很难通过剂量调整避免。 目前还很难对比anti-CTLA4单抗、anti-PD1单抗、anti-PDL1单抗的毒性，从机理上来分析，anti-CTLA4的毒性最大，anti-PDL1的毒性最小，因为PD1相比于CTLA4更加分布于外周，CTLA4可能在淋巴结也有重要作用，而PD1存在PDL1、PDL2两个配体，单独阻断PDL1对人体的影响更小。 Ipilimumab是唯一经FDA批准上市的免疫检查点抑制剂， 获批的适应症是黑素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。单用ipilimumab (3 mg/kg)的3/4级免疫相关不良反应在15%左右，与其他药物联用时副作用可能增加，与达卡巴嗪、INCB024360、vemurafenib、nivolumab联用都出现了严重的肝毒性。 Nivolumab+ipilimumab治疗非小细胞肺癌的试验中，虽然观察到了22%的客观应答，但治疗带来的副作用不容忽视。48%的患者出现3/4级治疗相关的不良反应，这导致了41%的患
抗肿瘤药的发展综述
抗肿瘤药的发展综述 制药工程 摘要：近年来，肿瘤尤其是恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。在全世界 50 多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达 690 万人，新发病例为 870 万例，且数字在不断增长中。化疗、放疗、手术、生物治疗和中西药治疗等方法已经成为治疗肿瘤的最有效的方法。随着肿瘤的药物的发展，新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代，在提高肿瘤患者的治愈率，延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。 关键词：抗肿瘤药药物研究发展 肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛且常呈持续性生长。癌症是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。 21世纪，现代医学的发展和肿瘤分子机制研究不断深入。世界抗肿瘤药物研发硕果累累。以下将对各抗肿瘤药进行综合概述。 1.细胞毒药物 细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，所以一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类： 1.1烷化剂 曲贝替定（Trabectedin强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）- 1的表达。2004年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。 盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年盐酸苯达莫司汀在德国上市2008年
免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草
免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草？ 随着免疫治疗药物ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab的相继问世，给癌症患者带来了新的方法与福音。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的2016 年临床肿瘤进展报告中更是对免疫治疗的进展大加赞扬，那么作为患者和病友的我们该如何看待免疫治疗这种新的疗法所带来的机遇与挑战呢，那就得先从什么是免疫治疗说起了。 随着免疫检查点（checkpoint）被发现，开启了肺癌免疫治疗的时代，相继的免疫检查点分子CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗被研发应用。使得癌症治疗发现了新曙光。与放化疗的硬杀伤而直接杀死肿瘤不同，免疫治疗主要是通过单抗激活免疫系统中的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，以达到抗肿瘤的目的。 如同PD-1与PD-L1一个是受体一个是配体,PD-1能够抑制激活状态下的T 细胞免疫作用，而癌症患者中广泛存在PD-L1。两者的特异性结合抑制活化的T 细胞，无法正常识别杀伤癌细胞而造成免疫缺陷。 对于每个药物的临床试验数据不在一一赘述，只基于免疫治疗的整体实验组数据做个总结： 1.鳞癌患者优于腺癌患者； 2.PD-L1阳性优于PD-L1阴性患者（PD-L1蛋白过表达>50%为阳性）； 3.CTLA-4与PD-1单抗针对PD-L1阳性小细胞肺癌患者也体现出了一定的疗效； 4.与单药相比，非小细胞肺癌联合化疗能更好的产生抗肿瘤活性； 单是治疗方案就存在一定的缺陷与不足，针对免疫治疗又存在哪些问题：
1.昂贵的治疗费用与治疗的获益，总体对比化疗生存期延长四个多月，性价比较差； 2.单药有效率很低，联合化疗使得很多不再适合化疗的患者可能无法受益； 3.免疫治疗联合使用目前临床数据有限，依据并不充分； 4.免疫治疗联合靶向治疗数据匮乏； 5.对免疫治疗的筛选缺乏金标准，没有明确的生物检测指标和标准； 6.对黄种人的临床研究不充分。 常见的副作用总结（本总结不代表所有的药物都有此副作用，也不完全涵盖所有的免疫治疗药物副作用）：呕吐、腹泻、抑郁、脱水、皮疹、肌肉酸疼、呼吸困难、咳嗽、惧寒等。 针对免疫治疗因为其价格昂贵，在决定治疗前推荐做该靶点基因检测且免疫治疗标准不能参考RECIST而是有自己的标准irRC。不建议免疫治疗单药治疗处于进展期的肿瘤，不建议化疗耐受性差的患者联合免疫治疗。 目前国内已经开展了免疫治疗的临床试验，也给患者带来了新的曙光。 免疫治疗的兴起无疑使得抗癌之路上多了一条新的方法，也必将在未来的癌症综合治疗中占得一席之地，但处于新药的国内临床阶段和后续耐药后的治疗还无从稽考，我们更应该理性的看待与选择。
文案：Nature免疫疗法综述
Nature Reviews Cancer上发表了题为“Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy”的综述文章，作者讨论了抗PD-1疗法的生物标志物。 4月15日，Nature Reviews Cancer杂志上发表了题为“Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy”的综述文章。文章指出，尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批，且一些其它的免疫检查点正在临床验证中，但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。 近期获批的两个PDL1诊断测试强调，定义预测疗效和不良事件的生物标志物是一项至关重要的任务。在这一综述中，作者们讨论了基于免疫学、遗传学和病毒学的抗PD-1疗法的生物标志物。与PD-1相比，CTLA-4免疫检查点的独特生物学使其需要一个开发生物标志物的不同途径。 据介绍，CTLA-4主要在免疫反应生命循环的早期发挥作用，它能够增强调节性T细胞的免疫抑制活性。这样一来，它对免疫系统有一个整体的影响，因此抗CTLA4疗法对生物标志物的响应和抵抗与其它免疫检查点抑制剂不同。作者们表示，尽管这一综述主要聚焦抗PD1/PDL1疗法生物标志物的开发，但PD1 和CTLA4免疫检查点表型和功能特性的区别（具体见表1）使不同药物生物标志物开发的信息比较成为可能。 表1. 来源：Nature Reviews Cancer 该综述主要介绍了6个部分的内容，“MOA-based understanding of biomarkers”板块介绍称，生物标志物的探索应该基于对药物靶向通路作用机制的了解合理进行。在癌症中，PD-1通路的主要作用地点似乎在肿瘤内部。然而，在肿瘤免疫相互作用（tumour–immune interface）事件发生前，免疫细胞必须在抗原启动位置（淋巴结）被激活，再迁移至抗原作用位置（肿瘤）。这些过程中发生的每一个重大事件都为开发抗PD-1疗法的生物标志提供了可能（图1）。 Opportunities for biomarker development based on mechanistic nodes in immune checkpoint pathways（图1.来源Nature Reviews Cancer） 在“Immunological biomarkers”板块中，作者们表示，免疫检查点抑制疗法的首选候选生物标志物是免疫学生物标志物，此类生物标志物为多种能够使用这一疗法治疗的癌症类型提供了潜在的使用优势。该板块介绍了瘤内（Intratumoural，编者译）淋巴浸润、PD-L1表达、PD-L1免疫组织化学开发等内容。最初有研究表明，通过免疫组织化学的方法评估瘤内PD-L1的表达水平能够预测抗PD-1疗法的治疗响应。 Mechanisms for intratumoural PDL1 expression（图2.来源Nature Reviews Cancer）
中国迎来肿瘤免疫治疗时代
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/1014786747.html, 中国迎来肿瘤免疫治疗时代 作者：栾兆琳 来源：《大众健康》2018年第10期 “我们终于迈开了免疫治疗的第一步，请相信，未来的步伐会越来越快。” 今年北京时间4月17日凌晨，美国癌症研究协会（AACR）年会传来好信息——广东省 肺癌研究所及广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组主席吴一龙教授公布代号为CheckMate-078的临床研究结果：PD-1抑制剂nivolumab首次在中国晚期非小细胞肺癌患者中获得成功。吴一龙说：“研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善 多项研究终点，包括总生存期在内。这为已经一线治疗过的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 吴一龙教授在朋友圈里是这样点评到：“终于，中国人有了自己的肺癌免疫治療的证据！中国肺癌患者二线无化疗时代的到来，对没有基因突变的难治性肺癌，二线治疗纳武单抗取得了12个月的中位生存，超过了二线化疗的9个月，鳞癌的效果更好。我们终于迈开了免疫治疗的第一步，请相信，未来的步伐会越来越快”。 果然，6月15日，国家食药监总局（CNDA）宣布，O药（PD-1抗癌药Opdivo，中文名“欧狄沃”，俗称O药）成为我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物。紧接着，7月26日，国家食药监总局正式批准了俗称K药的帕博利珠单抗（Keytruda）在中国大陆上市。 8月28日起，国内首个获批上市的PD-1抗癌药Opdivo正式在国内50多个城市开售。8 月29日，湖北、安徽、河南、上海等地都相继开出了当地第一张免疫疗法的处方单。中国肿瘤治疗自此迈入免疫时代。
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望（完整版） 晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门，但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA Oncology在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用，并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。 既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光 肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7 个月VS 7.9 个月）[1]。晚期HCC
亟需更加有效更多样化的治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。 晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总 目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab，PDL-1单抗）。获批的方案和适应证主要为以下四个：1）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2018）[4]；4）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗（2020）[5]。这些ICB单药或者联合治疗在晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验中均表现出了一定疗效。 CheckMate 040研究数据表明对于索拉非尼经治晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为18.7%，中位OS为15个月，那武尤利单抗+伊匹木单抗双药联合方案ORR可达33%，中位OS为23个月。对
Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”
Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素” 免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。 癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。 这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。 同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：
1Tumor foreignness T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如 CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗 PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。 2General immune status 常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4 抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治 疗结果的负面预测参数。 3Immune cell infiltration T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低
癌症免疫疗法全综述
癌症免疫疗法 一、免疫疗法简介 癌症免疫疗法近年受到学术界的高度关注，被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。按照经验，一般技术论文在学术界承认之后，在十年之内会形成比较成熟的商业产品。目前，全球各大制药公司已纷纷介入免疫疗法产品的研发。 传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。 目前，广义上的免疫疗法包括四种：非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检查点阻断剂、癌症疫苗。（狭义上的免疫疗法则指中间两种。） 1、非特异性免疫刺激剂 这种免疫疗法最为古老，也十分简单，早在上世纪就开始在临床上应用。主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。 这类产品技术简单，对疗效增强不明显，市场较为成熟稳定。在此不做详细叙述。 2、免疫过继疗法 就是目前国内最常用的免疫疗法，也是国内争议最大的疗法。主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。 由于主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。 3、免疫检查点阻断剂 目前最热门的免疫疗法研究领域。 因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。 免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。其主要靶点有2个：程序性死亡-1 受体（Programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4)。 4、癌症疫苗 最有吸引力的免疫疗法，目前只有极少数产品上市。分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。
癌症免疫疗法其实并不神 (1)
癌症免疫疗法其实并不神 癌症免疫疗法其实并不神 文／帅才周竟 近年来，一项号称“神奇疗法”“绿色疗法”“癌症克星”的新癌症治疗方法，在国内外医院火热开展，很多癌症患者不惜一掷千金，投身于这种针对人体免疫系统的“癌症免疫疗法”之中。 然而，业界权威专家告诉笔者，这项备受追捧的癌症治疗新方法并非传说中的那般神奇。记者调查发现，癌症免疫疗法在开展过程中存在夸大宣传、以偏概全、审批滞后、缺乏有效监管等问题。 它到底有多神奇？ 癌症免疫疗法，被宣称为除了手术、化疗、放疗之外的癌症治疗法，被一些医院誉为“第四类癌症治疗技术”。这项神奇的疗法到底是什么？ 中南大学湘雅医院肿瘤科主任钟美佐教授说，目前临床上所用的免疫疗法有细胞疗法和体液免疫疗法，应用最多的是细胞疗法，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简称细胞免疫治疗。细胞免疫治疗是通过体外方式补充或者强化体内原有的免疫系统，从而让免疫系统强大到足以杀死肿瘤细胞。 浙江省肿瘤医院化疗中心张近平主任说，癌症免疫治疗在上世纪80年代就开始慢慢热起来，中间冷了一段时间，现在又火起来了。目前这项技术开展得很火，全国很多大医院都在实施。 不少患者也觉得免疫疗法可以治愈癌症。一位肺癌患者说：“一位病友在做了这项治疗后癌细胞‘死’了很多，于是推荐我试试。” 钟美佐说，一些晚期癌症病人听说这项治疗方法后，要求医生为自己进行
治疗。但这种疗法的有效率还待临床研究论证，就现有的临床资料来看并非对所有患者都有效果。“目前没有完整的临床结果表明其效果一定比化疗、放疗要好。” 据了解，免疫疗法费用较高，在湖南等地没有纳入医保范畴，患者是自费治疗。一位业内人士说，现在不仅三甲医院，连二级医院甚至县级医院都在做癌症免疫疗法，有些是出于赚钱的考虑。现在细胞免疫疗法的一个疗程需要3万元左右，有时需要三四个疗程，动辄十多万元。 问题凸盅折射监管缺位 随着癌症免疫疗法的快速推广，隐藏其背后的种种问题也日渐凸显。 很多专家认为，癌症免疫疗法可以作为癌症综合治疗和个性化治疗的方向之一，但如果将癌症免疫疗法称为可以治愈癌症的第四种方法则涉嫌夸大宣传。癌症免疫疗法只能作为癌症综合治疗的一种补充手段，而非绝对可以治愈癌症。 浙江省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师朱利明说，在世界范围内，细胞免疫治疗中唯一经过三期临床验证的是树突状细胞疫苗，2010年在美国批准上市用于治疗激素抵抗的晚期前列腺癌。但由于操作很复杂，个体化要求很高，现在多数细胞免疫疗法还处于研究和试验阶段。我国树突状细胞疫苗目前有一个项目处于三期临床试验阶段，还没有确切的医学证据证明这种治疗的疗效。 美国M.D.安德森癌症中心执行副院长伊森告诉新华社记者，免疫疗法对于黑色素瘤和肺癌有一定效果，对于其他癌症效果如何没有临床依据与研究成果。在美国细胞免疫疗法收费也相当昂贵。他建议中国的患者，不要盲目迷恋这种疗法，毕竟癌症免疫疗法不一定适合每一种癌症。 ——副作用不可不提。多位医生告诉笔者，实施癌症免疫疗法后，患者
肿瘤的基因治疗(综述)
肿瘤的基因治疗 《摘要》随着分子生物学的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大进步。本文就抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗五种策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析。 《关键词》肿瘤基因治疗 恶性肿瘤传统疗法如放疗、化疗、手术治疗的局限性促使人们寻找新的抗肿瘤方法。现已证明，肿瘤的发生与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变导致细胞增殖分化和凋亡失调有关。针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因引入肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到治疗肿瘤的目的，即为肿瘤的基因治疗。基因治疗具有特异性、敏感性以及明确的作用机制等诸多优点, 使其在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用 目前，肿瘤基因治疗的主要途径包括：抑癌基因治疗，免疫基因治疗，药物敏感基因（自杀基因）治疗，多药耐药基因治疗，肿瘤血管基因治疗等。 1 抑癌基因治疗 抑癌基因（tumor suppressor gene）又称抗癌基因（antioncogene）指正常细胞内存在的、能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群。研究表明几乎一半人类肿瘤都存在抑癌基因的失活，因此可将正常的抑癌基因导入肿瘤细胞，去补偿和代替突变或缺失的抑癌基因、逆转肿瘤细胞的表型、抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以达到治疗的目的。野生型p53基因是目前研究最多的抑癌基因。，p53 有参与细胞周期调控；抑制血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，从而抑制肿瘤血管生成；降低mdr1/P-gp 的表达，上调TopoⅡa 的表达，逆转耐药性；增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力。刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应等作用。研究发现,人类恶性肿瘤中至少有50%发生了p53 基因突变。恢复p53 的活性需要将野生型p53 引入到肿瘤细胞中，通过腺病毒（载体）选择性地复制和降解将突变型p53消除，将突变型p53 修复为野生型，稳定p53，激活其他p53 家族成员来代替突变型p53 以及激活p53的野生活性，在体外、动物实验和临床前期研究已经达到预期效果。此外，P53 靶向治疗也存在一些问题。例如，如何消除野生型p53 对肿瘤的次级选择，而不是下游区缺陷途径。 2 肿瘤免疫基因治疗 免疫基因治疗法是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、制备DNA疫苗等。由于在肿瘤形成过程中机体免疫系统存在对瘤细胞的免疫耐受现象，而这种现象可能是由于肿瘤细胞本身的免疫性不强（如MHC表达不足），也可能是由于抗原呈递细胞（APC）不能提供足够的刺激信号（B7），或者是机体免疫分子分泌不足等原因。Yoshida等构建了携带人干扰素 β（IFN β）基因的腺相关病毒载体，干扰人胶质瘤细胞后可诱导瘤细胞凋亡和坏死，将此载体注入荷瘤鼠组织后可诱导肿瘤细胞产生热休克蛋白，抑制肿瘤生长，动物生存期显著延长［16］。Gansbacher等人将克隆IL 2CD NA基因的病毒载体转染小鼠肿瘤细胞，输入小鼠体内后，这些肿瘤细胞除了自身失去体内成瘤能力，还抑制了体内野生型肿瘤细胞的生长。Han SK等用逆转录病毒作为载体，将人TNF acDNA转染给人肺癌细胞株，再将其经皮注射给裸鼠，发现其明显抑制肿瘤生长。 3 药物敏感基因（自杀基因）治疗
恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 ［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625． ［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540． ［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134． 收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058） 关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类 中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.wendangku.net/doc/1014786747.html,ki.syzlzz.2016.01.003