达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议
2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。
一、达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接
凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型
IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最
后步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个
亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和
小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受
细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制
细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血
药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康
老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能
不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主
要以原形经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占
给药剂量的6％。达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加
群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。
二、达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验
证[9-11]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入选伴
有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达
比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35％（1.11％对 1.71％，优效检验P＜0.001），大出血风险相当（3.32％对 3.57％，
P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当（1.54％对 1.71％，P＝0.30），大出血风险显著低于华法林（2.87％对 3.57％，P＝0.003）。
且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总
体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同的患者人群中，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量的达比加群酯。
RE-LY研究中，约15％的患者来自亚洲（n＝2,782），其中541例患者来自中国。亚
洲人群中，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg 组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39％、2.50％和3.06％。
亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著， 150 mg和110mg
剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43％（2.17％、2.22％对 3.82％）。
基于RE-LY研究人群开展了的延展研究RELY-ABLE，纳入了在RE-LY研究结束后存活
且仍然接受达比加群酯双盲治疗并能继续接受随访的患者5851例。经过额外2.3年随访
发现（平均总随访时间为4.3年），卒中与大出血发生率均维持在低水平，与RE-LY 研究期间的结果一致；达比加群酯150mg的卒中/全身性栓塞发生率较低，而110mg的大出血
发生率更低，这进一步强化了达比加群酯不同剂量策略长期用于房颤卒中预防的支持证据。
RELY-ABLE 是截至目前随访时间最长的新型口服抗凝治疗的研究，4.3年的总随访时间支持新型口服抗凝药物在房颤患者中的长期应用。
三、达比加群酯的临床应用方法
（一）适应证
预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞：?先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞
?左心室射血分数＜40 %
?伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级
?年龄≥75岁
?年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压（二）禁忌症
?已知对活性成分或任一辅料过敏者
?重度肾功能不全（CrCl＜30ml/min）患者
?临床上显著的活动性出血
?有大出血高风险的疾病
?联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下
?有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病
?联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（三）剂量的选择
基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。
110mg每日2次疗效不劣于华法林，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如：
?年龄≥75岁的老年患者
?中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min）
?合并使用具有相互作用的药物[包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡
格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或
选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等
建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分≥3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次。
（四）抗凝活性监测
单剂口服后，达比加群的C max和药-时曲线下面积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比例，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。
在某些情况下，如重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。
检测达比加群酯活性较可靠的指标是校准稀释TT（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述两项指标时，aPTT检测对判断抗凝过度也有帮助。谷值时（在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测＞200，或ECT检测大于正常上限3倍，或aPTT检测大于正常上限2倍时，提示出血风险增高。
INR不适合用于检测达比加群酯抗凝活性。
（五）达比加群酯与其他抗凝药物之间的替换
从华法林转换为达比加群酯治疗时，首先应停用华法林，待INR＜2.0时，可立即给予达比加群酯。从达比加群酯转换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐清除率决定何时开始华法林治疗：CrCL≥50 ml/min时，达比加群酯停药前3天开始给予华法林；
30ml/min≤CrCL＜50 ml/min时，达比加群酯停药2天前给予华法林。
从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗（如肝素和低分子肝素），应在达比加群酯末次给药12小时后。从肠道外抗凝治疗转换为达比加群治疗，应在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正在接受维持治疗（如静脉给予肝素），应在停药时服用达比加群酯。
（六）患者的随访
专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括：
?用药依从性：如有可能，检查药物包装确认是否服药并仔细询问服药情况；
?密切观察和注意提示全身性、脑部或肺部栓塞的任何征象；
?任何不良事件尤其是出血事件：血红蛋白水平降低通常提示存在隐性出血；
?合并用药情况，包括处方药和非处方药；
?抽取血样检测血红蛋白、肝功能和肾功能。建议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或每六个月一次。
四、特殊人群的临床应用
（一）老年与肾功能不全患者
老年是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除率缓慢，引发出血风险。
因此老年与肾功能不全的患者使用达比加群酯应谨慎（参表1）。
表1 不同特征患者达比加群酯剂量推荐
患者群推荐剂量
年龄≥75岁110 mg 一日两次
中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min）*110 mg 一日两次
重度肾功能不全（CrCl＜30mL/min）禁忌症
* 对于中度肾功能不全患者（肌酐清除率为30～50ml/min），应当每年至少进
行一次肾功能评估。
RE-LY研究的亚组分析证实了达比加群酯在老年患者中的安全性。≥75岁的患者中，
达比加群酯110mg组大出血发生率与华法林相似（4.43％对 4.37％；P＝0.89），达比加
群酯150mg组有高于华法林的趋势（5.10％对 4.37％；P＝0.07）。不论年龄如何，两个
剂量组的达比加群酯颅内出血的发生率均显著低于华法林组。在不同肌酐清除率的患者中，与华法林相比，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等
效性与RE-LY研究的总体人群相一致。
RE-LY研究中未纳入重度肾功能不全（CrCL＜30ml/min）患者。在开始达比加群酯治
疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能不全的患者。
（二）外科围手术期的使用
任何抗凝治疗均会增加出血风险，临床医生对围手术或操作期的出血风险存在一定顾虑。与华法林比较，达比加群酯不增加房颤患者围手术或操作期的大出血发生率。应根据
患者的肾功能情况、手术大小及出血风险暂时停用达比加群酯（参表1）。
表1 有创或手术操作前停药时间
* 如需紧急操作，应暂停达比加群酯。在可能的情况下延迟手术或操作至末次
给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能增加出血风险，应权衡出血风险
与操作的紧迫性。
（三） 房颤复律治疗中的使用
心脏复律可能增加房颤患者的血栓形成事件风险，抗凝治疗可显著降低该风险。达比加群酯可作为华法林的替代药物在复律之前至少3 周和之后4周使用。可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg 或110mg 。
RE-LY 研究1270
例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达比加群酯150mg 、110mg 和华法林三组复律后30天的卒中/全身性栓塞发生率均较低，分别为0.3％、0.8％和0.6％，两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异；三组的大出血发生率也相当。
（四） 射频消融围手术期的使用
有多项小规模研究评价了达比加群酯在导管射频消融围手术期的应用（参表3），达比加群酯用于消融后的栓塞和出血风险与华法林相当，达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝方案。
对于需要进行射频消融手术的，达比加群酯的停药和恢复应按照有创操作进行处理。可于术前12～24小时停用达比加群酯，术中根据ACT 值予肝素化，拔除鞘管1～3小时后恢复达比加群酯，手术完成后当晚或次日早晨恢复使用。
表3 达比加群在房颤患者围手术期的研究
研究
达比加群 华法林 血栓栓塞事件 出血事件
2012 Kaseno K[24]
110例
（110mg）
101例
死亡或血栓栓塞
0 对 0
4.5％对 12.9％
（P＜0.05）
2013
Kim JS[26]191例（150mg）572例 1.0％ vs. 1.2％
（P＝1.0）
2.1％ vs. 2.1％
（P＝1.0）
2013 Bassiouny M[28]344例（150mg）344例 3.2％对4.1％
（P＝0.53）
1.2％ vs. 1.5％
（P＝0.74）
五、临床常见问题的处理
（一）遗漏服药的处理
若患者不慎遗漏服药，按照如下原则处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量。不必补充漏服剂量而使用双倍剂量药物。
（二）过量及出血的处理
如发生服用达比加群酯过量或出血并发症，应该根据具体情况，给予处理，必要时须终止治疗，并查找出血原因，根据患者具体情况采取以下针对性措施（参表4）：
1. 暂停或延后给予达比加群酯，由于半衰期短，停药后很快抗凝血作用消失；
2. 由于达比加群主要通过肾脏途径排出，必须维持适度利尿；
3. 对症治疗，如局部压迫、补充体液（包括血液和新鲜冰冻血浆）和血管活性药
物、手术止血；
4. 在服用药物后2小时内，可考虑口服活性炭；
5. 如发生威胁生命的出血，可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（PCC）或重
组活化VIIa因子（rFVIIa）；
6. 达比加群的蛋白结合率较低，对于肾功能不全患者或需更紧急治疗时，透析可
作为治疗选择之一。
表4出血的应对措施
（三）急性冠脉综合征的处理
当房颤患者发生急性冠脉综合征时或接受PCI术后，常需要三联抗栓治疗即在双联抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）的基础上加用一种抗凝药物（华法林或一种新型口服抗凝药物）。此时，需要综合评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的风险，基于以下原则：
1. 房颤患者需进行PCI时，应尽可能选择金属裸支架，以减少对三联抗血栓治疗
的需求。药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下、预期比金属裸支
架具有显著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）。
2. 房颤合并ACS或择期PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗。置入金属裸支
架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫
杉醇类支架三联用药6个月），可使用双联抗血小板治疗加用达比加群酯；此
后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年；1年后可停用抗血小板药物单用
达比加群酯治疗，高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）。
3. 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg。
4. 三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适
或出血。
表5房颤合并冠脉支架置入患者的抗栓策略
RE-LY研究中合并使用抗血小板药物的亚组分析，证实了达比加群酯在与这类药物联合使用的安全性。无论患者使用达比加群酯或华法林，联合抗血小板药物治疗均显著增高大出血发生率，合用双联抗血小板药物时更明显。无论是否联合使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血风险均低于华法林组，预防卒中/全身性栓塞的疗效不劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血发生率均与华法林组相似。总之，两种剂量达比加群酯的临床获益不受合并抗血小板药物的影响。
（四）急性缺血性卒中的处理
口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险，通常不推荐对这些患者使用溶栓治疗；若应用，应在获益/风险比综合评估后，在严密监测下谨慎使用。若患者使用达比加群酯不超过2天，dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，或可考虑。
目前尚缺乏凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有效性证据，且紧急抗凝对于急性缺血性卒中的早期复发或改善预后的证据也不明确，所以卒中急性期并不主张使用抗凝药。急性期后何时恢复达比加群酯取决于梗塞面积以及形成新栓塞的风险，应根据患者的具体情况给予个体化治疗。RE-LY研究中，未入选急性卒中14天内或严重致残性卒中6个月内的患者，因此，不推荐达比加群酯用于此类患者。
达比加群酯150mg每日2次是唯一在临床研究中证实可显著降低缺血性卒中发生率的
新型口服抗凝药物，因此在服用其他抗凝药期间发生急性缺血性卒中的患者，可以考虑换
用达比加群酯150 mg 每日2次治疗。
（五）消化道不良反应的处理
RE-LY研究发现达比加群酯治疗组消化不良高于华法林组（消化不良定义包括上腹部
疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）。所报道的消化不良症状常为暂时性，且程度轻微。
服用达比加群酯时可采取下列方法以减少消化道症状的发生，如以整杯水服下、与食
物同时服用（可延缓血药浓度上升）等。一旦发生消化道症状，可依据临床常规对症处理，例如用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂治疗。达比加群酯的吸收和代谢虽然呈酸依
赖性[6]，但并未观察到质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂（如泮托拉唑和雷尼替丁）
对达比加群酯疗效的影响。
（六）药物相互作用
达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外
作用。
达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，联用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp
的药物时会出现药代动力学相互作用：
1. 强效P-gp抑制剂全身性酮康唑和决奈达隆显著增加达比加群的血药峰浓度
（C max）和药时曲线下面积（AUC0-∞），禁忌与达比加群酯联合应用；
2. P-gp抑制剂胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和克拉霉素也可增加达比加群的C max和
AUC0-∞，建议进行密切的临床观察，尤其是轻度至中度肾功能不全患者；
3. P-gp诱导物（如利福平、卡马西平或苯妥英等）会降低达比加群血药浓度，因
此应避免联合使用；
4. 地高辛是P-gp底物，但达比加群酯与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛
产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。
非甾体消炎药（NSAIDs）：长期使用NSAIDs会使达比加群酯和华法林的出血风险增
加约50%，应谨慎使用。
质子泵抑制剂：临床研究并未观察到泮托拉唑和其他质子泵抑制剂（PPI）与达比加
群酯联合使用，对达比加群酯疗效方面的影响。
H2受体抑制剂：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。
六、结语
我国存在房颤患者多、抗凝治疗率低及抗凝强度不足等情况，房颤患者的卒中预防还任重道远。达比加群酯作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或安全性优于或不劣于华法林，无需监测，剂量可选择，药物相互作用较少。为普及和规范达比加群酯的临床应用，特制定本建议。希望能有助于临床医生及时、正确、规范使用达比加群酯，降低致残和致死率，改善房颤患者的远期预后。
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dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Eur Heart J, 2011;32(Suppl 1):6.
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议 2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的 重要策略。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。 2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。 一、达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型 IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后 步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。 口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在 健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排 泄占给药剂量的6％。达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.5～2小时；随着达 比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。 二、达比加群酯的临床研究 达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证[9-11]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入 选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定 剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数 2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35％（1.11％对 1.71％，优效检验P＜0.001），大出血风险相当（ 3.32％ 对 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法
达比加群临床问题问答
达比加群临床问题问答
达比加群临床问题问答 缩写词表 QD：一天一次 BID：一天两次 TID：一天三次 ACS：acute coronary syndrome急性冠脉综合征 RR：relative risk相对风险 PROBE：prospective，randomized，open label，blinded endpoint evaluation前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估 ITT：intention-to-treat意向性治疗 CONSORT：consolidated standards of reporting trials试验报告的质量标准 ALT：alanine aminotransferase丙氨酸氨基转移酶 AST：aspartate aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 ULN：upper limit of normal正常值上限 VKA：vitamine K antagonist维生素K拮抗剂 FDA：Food and Drug Administration食品和药品监督管理局 EMA：European Medicines Agency欧洲药品管理局 CrCl：creatinine clearance肌苷清除率 OAC：oral anticoagulant口服抗凝药 NOAC：novel oral anticoagulant新型口服抗凝药 TT：thrombin time凝血酶时间 APTT：activated partial thromboplastin time活化部分凝血活酶时间 INR：international normalized ratio国际标准化比值 ECT：ecarin clotting time蝰蛇毒凝血时间 PCC：prothrombin complex concentrates凝血酶原复合物浓缩剂 CT：clotting time凝血时间 BT：bleeding time出血时间
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯临床应用建 议 Coca-cola standardization office【ZZ5AB-ZZSYT-ZZ2C-ZZ682T-ZZT18】
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议 2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。 2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。一、达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因
子）活性，其不仅可与游离型IIa 因子结合，还可与血栓结合型IIa 因子结合。阻断IIa 因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。 达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。 口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（C max ），与食物同时服用可使C max 延后2小时。达比加 群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L 。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min ，粪便排泄占给药剂量的6％。 达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为～2小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT ）延长。 二、 达比加群酯的临床研究
达比加群酯临床应用建议
如对你有帮助，请购买下载打赏，谢谢！ 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议 2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。 2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。 一、达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。 达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。 口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主
达比加群酯胶囊说明书
达比加群酯胶囊说明书 达比加群酯胶囊(泰毕全)用于预防心节律异常(心房颤动)患者中风和血栓的发生。下面是学习啦小编整理的达比加群酯胶囊说明书，欢迎阅读。 达比加群酯胶囊商品介绍通用名：达比加群酯胶囊生产厂家: Boehringer Ingelheim International GmbH. 批准文号：国药准字J20130064 药品规格：110mg*10粒 药品价格：￥198元 达比加群酯胶囊说明书【通用名称】达比加群酯胶囊 【商品名称】达比加群酯胶囊(泰毕全) 【英文名称】DabigatranEtexilateCapsules(Pradaxa) 【拼音全码】DaBiJiaQunZhiJiaoNang(TaiBiQuan) 【主要成份】甲磺酸达比加群酯。 化学名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐 分子式：C34H41N7O5CH4O3S 分子量：723.86 【性状】达比加群酯胶囊(泰毕全)为胶囊剂，内容物为
黄色颗粒。 【适应症/功能主治】用于预防心节律异常(心房颤动)患者中风和血栓的发生。 【规格型号】110mg*10s 【用法用量】用水送服，餐食或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次，应维持终生治疗。 【不良反应】1.在关键部位或器官发生症状性出血:眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。2.满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血:致死性出血、症状性颅内出血;伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血;需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血;必须外科手术治疗的出血。3.与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg.每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p 【禁忌】1.已知对活性成分或达比加群酯胶囊(泰毕全)任一辅料过敏者。2.重度肾功能不全(CrCl 【注意事项】1.房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高>2ULN(正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用达比加群酯胶囊(泰毕全)。2.与其他所有抗凝药物一样，出血
PRADAXA(甲磺酸达比加群酯dabigatranetexilate
PRADAXA?(甲磺酸达比加群酯dabigatran etexilate mesylate)使用说明书2012年12月版 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用PRADAXA所需所有资料。请参阅下文为PRADAXA的完整处方资料 PRADAXA? (甲磺酸达比加群酯[dabigatran etexilate mesylate])胶囊为口服使用 美国初始批准：2010 最近重大变化(红色为修改部分) 剂量和给药方法(2.2，2.4，2.6) 1/2012 禁忌证(4) 12/2012 警告和注意事项(5.3，5.4) 1/2012 警告和注意事项(5.1) 11/2012 警告和注意事项(5.2) 12/2012 适应证和用途 PRADAXA是一种直接凝血酶抑制剂适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞风险(1) 剂量和给药方法 （1）对患者有CrCl >30 mL/min：150 mg口服，每天2次 (2.1) （2）对患者有CrCl 15-30 mL/min：75 mg口服，每天2次 (2.1) （3）治疗期间临床上指示时评估肾功能和从而调整治疗(2.2) （4）指导患者不要咀嚼，弄破，或打开胶囊 (2.3) （5）对转换至或来其他口服或非肠道抗凝建议的评述 (2.4，2.5) （6）侵入性或手术前当可能暂时终止PRADAXA，然后及时再开始(2.6)
剂型和规格 胶囊：75 mg和150 mg (3) 禁忌证 （1）活动性病理性出血 (4) （2）对PRADAXA严重超敏性反应史(4) （3）机械性人工心脏瓣膜 (4) 警告和注意事项 （1）出血风险：PRADAXA可引起严重和，有时，致命性出血。及时评价失血的体征和症状。 (5.1) （2）生物人工心脏瓣膜：建议不要用PRADAXA(5.2) （3）暂时终止：避免治疗失误缩小卒中风险(5.3) （4）P-gp 诱导剂和抑制剂：对达比加群暴露影响 (5.4) 不良反应 最常见不良反应(>15%)是胃炎样症状和出血(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc. 电话(800) 542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或https://www.wendangku.net/doc/17594626.html,/medwatch. 药物相互作用 （1）P-gp诱导剂利福平[利福平]：避免与PRADAXA共同给药 (5.4) （2）P-gp抑制剂决奈达隆[dronedarone]和全身性酮康唑[ketoconazole]在患者有中度肾受损(CrCl 30-50 mL/min)：考虑减低PRADAXA剂量至75 mg每天2次 (7) （3）P-gp抑制剂在有严重肾受损患者(CrCl <30 mL/min)：建议不使用PRADAXA (7) 特殊人群中使用 老年人使用：随年龄出血风险增加 (8.5) 完整处方资料 1 适应证和用途 PRADAXA适用于在有非瓣膜性房颤患者中减低卒中和全身性栓塞的风险。 2 剂量和给药方法
达比加群酯的合成方法研究进展
达比加群酯的合成方法研究进展 本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！ 抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂，于2008年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。 达比加群酯是一种前药，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran)，水解过程如下所示。后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点，其合成受到国内外研究人员的广泛关注，己报道多条合成路线。本文综述了
达比加群酯的合成方法。 1达比加群酯的合成方法 1. 1直接合成法 Haul等最先合成了达比加群酯，并发现它的优异抗凝作用。其合成路线是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料，首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。 达比加群酯的合成路线氯代，然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7)，后者再经N-( 4债氯基苯基)甘氨酸(8)酞胺化，然后闭环得到氰基化合物9，化合物9相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理，发生Pinned反应制得眯类化合物10，然后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低，缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒，成眯反应需要通入干燥氯化氢气体，两者具有强腐蚀性和刺激性，后处理麻烦且污染环境。此后的一些合成方法基本上都是在此基础上进行改进而得到的。 1. 2成盐法
达比加群酯研发经历总结
达比加群酯研发经历总结 摘要 达比加群酯，美国FDA和欧盟分别于2010年l 0月19日和2008年3月18日批准Boellringer Ingelllein制药公司的达比加群醋胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。分子式为C34H41N7O5，相对分子质景为723.86。达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。 Dabigatran etexilate, American FDA and European Union respectively in 2010 L 0 on 19 March and March 18, 2008 approved Boellringer Ingelllein pharmaceuticals of dabigatran vinegar capsule for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and thrombus formation. The molecular formula is C34H41N7O5, relative molecular quality 723.86. Dabigatran is a new oral anticoagulant direct thrombin inhibitor most front (DTIs), according to clinical demand for prevention of acute and chronic thromboembolic disease and treatment of the need to meet. 药物简介 达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。 Dabigatran is a new synthetic direct thrombin inhibitor, is a prodrug of dabigatran, is a thrombin inhibitor non-peptide. Oral absorbed by the gastrointestinal, converted in the body to have direct anticoagulant activity of dabigatran. Fibrin specific dabigatran binding to thrombin binding sites, preventing fibrinogen lysis fibrin, thereby blocking the last step and thrombus coagulation cascade network formation. Dabigatran can be from a combination of fibrinogen thrombin dissociation, play the anticoagulant effect of reversible.
达比加群酯合成路线综述
达比加群酯合成路线综述 一、 合成路线 1.1、 合成路线一： N COOC 2H 5 H 3CHN H 2N N O NC NHCH 2COOH ,HOBT,EDCl N COOC 2H 5 N O N N HN NC N COOC 2H 5 N O N N HN HN H 2N O O 1 3 N COOC 2H 5 N O N N HN N H 2N O O Mol. Wt.: 627.73 Mol. Wt.: 164.63 Mol. Wt.: 499.56 Mol. Wt.: 482.53 Mol. Wt.: 176.17 Mol. Wt.: 342.39 1) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH 步骤1操作程序： 将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。 步骤2操作程序： 将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧
达比加群Pradaxa：向抗凝治疗三大误区说不
达比加群Pradaxa：向抗凝治疗三大误区说“不” 心房颤动（简称“房颤”）是最常见的心率失常。随着人口老龄化和慢性心脏病的影响，房颤的全球发病率与日俱增，总发病率达0.4%，且随年龄增长而不断增加，75岁以上人群达10%1。在中国，房颤的患病现状更令人堪忧，据“全球预防中风行动”专家组发布的《如何避免亚太地区卒中危机》报告，目前中国约有800万房颤患者，数量超过欧美国家的总和，成为房颤“第一大国”2。 房颤患者在发病时，心房跳动的频率极快且不规整，每分钟“颤动”高达350-600次1，轻者会感觉心慌、气短，重者则会诱发脑卒中等血栓性疾病和心力衰竭。那么，只是“心律失常”的房颤，怎么会引发脑卒中呢？专家们指出，患者在房颤时，会使流过心房的血液流速变慢，容易淤积形成血栓；形成的血栓粘在心房壁上，心房在颤动中，血栓就会脱落并随血流到心室，然后再达到全身。大多数情况下，心脏把血栓往上泵，堵塞脑血管后就会发生脑卒中，俗称“中风”。 由于脑卒中会引发高致残率和致死率，目前在全球范围内，各指南、共识，包括《2012年心房颤动管理指南更新》和《新房颤动抗凝治疗中国专家共识》都已将预防脑卒中列为房颤治疗的重要目标之一。而被证实能实现这一目标最有效的方法就是抗凝治疗。抗凝治疗的原理是通过影响血液凝固以维持血液的正常流动，使血管畅通无阻，通俗点说，就是使血液在血管里“不堵车”。但根据2010年全球性房颤注册的调查数据，我国房颤抗凝治疗率仅为10%3，“预防脑中风”显然已经成为了房颤治疗中的一句“空口号”。究其原因，主要是医生和患者对抗凝治疗存有误区。 误区一：对抗凝药存在的出血风险“诚惶诚恐”，面对房颤背后的中风风险直接举白旗投降。事实上，任何预防中风的抗凝治疗都存在出血风险。影响出血并发症的因素有很多，包括年龄、抗凝强度、抗凝时间和药物之间的相互作用等。当出现出轻微出血症状时，医生和患者不必过分恐慌，而是应该及时了解出血原因，有针对性地采取措施。但绝不能因此而拒绝接受科学、积极的抗凝治疗，因为由房颤引发的中风可能导致比轻微出血更严重百倍的临床后果。目前，传统抗凝药华法林是最常用的抗凝剂，但一项针对华法林使用者的大型观察研究结果表明，华法林的主要出血事件率在1%-3%之间4。与
达比加群酯合成工艺杂质分析
达比加群酯合成工艺杂质分析 一．达比加群酯结构式 二．合成路线： 1.成脒反应 2.酰化反应 3.达比加群酯甲磺酸盐合成 三．达比加群酯杂质来源分析： 通过达比加群酯合成文献及结构式推测了以下杂质的可能的产生来源：1.达比加群酯杂质ZA 该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯发生酯基水
解反应。也可能是该步中间体（2）首先发生水解反应生成达比加群酯杂质ZB，后发生酰化反应生成。 2.达比加群酯杂质ZB 该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下中间体（2）生酯基水解反应。 3.达比加群酯杂质ZC 该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质（达比加群酯杂质ZM）在酰化反应发生反应而产生。 4.达比加群酯杂质ZD 该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。 5.达比加群酯杂质ZE
该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。 6.达比加群酯杂质ZF 该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与溶剂醋酸反应生成，如下图所示。 7.达比加群酯杂质ZG 该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与缩合剂CDI（羰基二咪唑）反应生成，如下图所示。 8.达比加群酯杂质ZH 该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质在酰化反应发生反应而产生。
9.达比加群酯杂质ZI 该杂质为合成路线中间体（1），残留引入终产品。 10.达比加群酯杂质ZJ 该杂质为在成脒反应中产生亚胺酯中间体，残留引入终产品。 11.达比加群酯杂质ZK 该杂质可能为合成路线中与某一步与甲醇发生酯交换反应生成，残留引入终产品；或者由合成原料中的甲酯杂质引入。 12.达比加群酯杂质ZL
达比加群Pradaxa：房颤患者需要了解的两件事
达比加群Pradaxa：心房颤动患者最需要了解的“两件事” 近年来，受人口老龄化、慢性心脏病及其它因素影响，心房颤动全球发病率剧增。而我国更是重灾区，目前约有800万人罹患房颤1。 心房颤动（简称：房颤）是一种最常见的心律失常，其最主要的危害之一就是会导致——脑中风，即“人类死亡的第一杀手”2,3。专家指出，预防脑中风是房颤患者综合管理策略中的主要内容，最新的房颤治疗理念已把降低死亡率作为核心，而抗凝治疗已被证实是降低中风及死亡率的关键。 然而，根据2010年全球性房颤注册的调查数据，我国房颤抗凝治疗率仅为10%4，这就意味着，有9成房颤患者没有把科学的预防中风治疗落到实处。其实，对于房颤患者来说，为了更好地进行疾病管理，最需要了解两件事：1、房颤可致中风，危及生命； 2、抗凝治疗是房颤患者预防中风的“最佳武器”。 心房颤动可致中风 心房颤动，是指人体的心房失去了正常的节律，造成心房没有规律地颤动。目前，临床上尚未找到其根本的致病原因，但它与高血压、冠心病等疾病都息息相关。同时，酗酒、长期精神紧张、电解质或代谢失衡、严重感染等也有可能成为房颤的“推手”之一。专家介绍，房颤从初发时的轻微症状到严重发病可能会持续十年的时间5。虽然偶尔的发生并不会致命，但其最主要的危害之一脑中风却会引发高致死致残率6。数据显示，有近1/3的中风发生与房颤有关，房颤已成为缺血性中风最主要的病因7。此外，房颤患者中风发生率比正常人高5倍8,9，对于年龄超过65岁、有脑中风史或高血压的患者，发生率更高10。 预防脑中风，抗凝治疗是关键 对于房颤患者来说，坚持抗凝治疗是预防脑中风的关键。然而，在目前接受抗凝治疗的患者中，仅有36%达到安全有效的治疗范围4。究其原因，主要源于医患双方缺乏足够的重视。
“十三五”重点项目-达比加群酯甲磺酸盐项目可行性研究报告
“十三五”重点项目-达比加群酯甲磺酸盐项目可行性研究报告
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“十三五”重点项目-达比加群酯甲磺酸盐项目可行性研究报告 编制单位：北京智博睿投资咨询有限公司
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资管理中，可行性研究是指对拟建项目有关的自然、社会、经济、技术等进行调研、分析比较以及预测建成后的社会经济效益。在此基础上，综合论证项目建设的必要性，财务的盈利性，经济上的合理性，技术上的先进性和适应性以及建设条件的可能性和可行性，从而为投资决策提供科学依据。 投资可行性报告咨询服务分为政府审批核准用可行性研究报告和融资用可行性研究报告。审批核准用的可行性研究报告侧重关注项目的社会经济效益和影响；融资用报告侧重关注项目在经济上是否可行。具体概括为：政府立项审批，产业扶持，银行贷款，融资投资、投资建设、境外投资、上市融资、中外合作，股份合作、组建公司、征用土地、申请高新技术企业等各类可行性报告。 报告通过对项目的市场需求、资源供应、建设规模、工艺路线、设备选型、环境影响、资金筹措、盈利能力等方面的研究调查，在行业专家研究经验的基础上对项目经济效益及社会效益进行科学预测，从而为客户提供全面的、客观的、可靠的项目投资价值评估及项目建设进程等咨询意见。 报告用途：发改委立项、政府申请资金、申请土地、银行贷款、境内外融资等 关联报告： 达比加群酯甲磺酸盐项目建议书 达比加群酯甲磺酸盐项目申请报告 达比加群酯甲磺酸盐资金申请报告
达比加群酯杂质整理列表
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达比加群临床问题问答
达比加群临床问题问答 缩写词表 QD：一天一次 BID：一天两次 TID：一天三次 ACS：acute coronary syndrome急性冠脉综合征 RR：relative risk相对风险 PROBE：prospective，randomized，open label，blinded endpoint evaluation前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估 ITT：intention-to-treat意向性治疗 CONSORT：consolidated standards of reporting trials试验报告的质量标准 ALT：alanine aminotransferase丙氨酸氨基转移酶 AST：aspartate aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶 ULN：upper limit of normal正常值上限 VKA：vitamine K antagonist维生素K拮抗剂 FDA：Food and Drug Administration食品和药品监督管理局 EMA：European Medicines Agency欧洲药品管理局 CrCl：creatinine clearance肌苷清除率 OAC：oral anticoagulant口服抗凝药 NOAC：novel oral anticoagulant新型口服抗凝药 TT：thrombin time凝血酶时间 APTT：activated partial thromboplastin time活化部分凝血活酶时间 INR：international normalized ratio国际标准化比值 ECT：ecarin clotting time蝰蛇毒凝血时间 PCC：prothrombin complex concentrates凝血酶原复合物浓缩剂 CT：clotting time凝血时间 BT：bleeding time出血时间
达比加群酯临床应用建议
达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防 的临床应用建议 2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。 抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。 2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。 一、达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血
酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。 达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。 口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物同时服用可使C max延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄（85％），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6％。达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。 二、达比加群酯的临床研究 达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证[9-11]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至
达比加群VS华法林作为心房颤动患者的长期抗凝疗法——RE-LY研究结果
ＰｈａｒｍａｃｙＴｏｄａｙ?２００９８Ｖ。１．１９Ｎｏ．８?欧洲速递 根据ＲＥ—ＬＹ研究达的（ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎ 比长ｏｆＬｏｎｇ－ｔｅｔｒｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ 力口期ｔｈｅｒａｐｙ，长期抗凝治疗 群抗的随机评价）的结果， 衰凝抗凝药物达比加群 化，了（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ，勃林格殷格 矗法翰公司）在预防患有心 霖Ｉ房颤动患者中中风方面 砧Ｉ的作用优于华法林。该篓子篥耆篇溅 ．一．Ｉ 术目删，旱灭刖夏兄与是『ｒ苣＿＜Ｉ特大学心脏病学科主任 孽娶鬻≯。茎蒺妻鬓 动究告中谠逼：“虽然研冤 茧结人员寻找替代华法林药 看果物的研究已经持续了几 十年，但是并没有成功发现任何口服抗凝血剂。” 在ＲＥ—ＬＹ研究中，在１８１１３例患有心房颤动且发生中风风险增加的患者中将两种剂量的达比加群与目前的标准疗法（华法林）进行了比较。该项研究共涉及了来自４４个国家的９５１个医学中心。受试患者都经过２年的收纳期以及１年的随访。该研究旨在评估这两种剂量的达比加群是否优于华法林（至少能与其疗效相当）。研究结果显示，较高剂量的达比加群，１５０ｒａｇ，每天２次，可以显著降低中风的发生风险（３４％）。而较低剂量的达比加群，１１０ｍｇ，每天２次，在预防中风方面的作用与华法林相似，但是其引发的主要出血事件却显著减少。 Ｃｏｎｎｏｌｌｙ教授认为，虽然华法林在２０余年的时间内都一直是减少患有心房颤动患者中中风的金标准，这一疗法还是存在很多问题。其中包括需要通过验血进行监测，并且出血风险显著增高，这会导致很多患者不适用该疗法。Ｃｏｎｎｏｎｙ教授提到：“最近有几种新的药物被研究，以确定它们是否可以取代华法林。但是，没有一个新药出现了令人满意的效果。不是疗效不够，就是存在太多的副作用，或者造成太多的出血事件。这是在５０余年的时间内，第一次出现的新的口服抗凝血药物比现有的疗法不仅更安全而且更有效。”替卡格雷首次显示可以比氯吡格雷更能降低急性冠脉综合征患者的心血管死亡 关于ＰＬＡＴＯ研究的报告显示新口黜 小板药物替卡格雷（ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ，Ｂｒｉｌｉｎｔａ）可以降 低心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、中风） 发生率（１１．７％），而且比氯吡格雷更有效 （ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，Ｐｌａｖｉｘ）（９．８％），此外替卡格雷并不 会增加主要出血事件。有效终点为心血管死亡 和心肌梗死都显著减少，而中风并无差异。替 卡格雷是首种被证实可以降低所有主要急性 冠脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＡＣＳ）患 者类型中心血管死亡的抗血小板药物。在每 １０００位由于ＡＣＳ事件而入院的患者中，使用 替卡格雷代替氯吡恪雷治疗１年的时间后，就 可以减少１４例死亡，或者减少１１例心肌梗 死，或者８例支架内血栓的形成，而且同时不 会增加主要出血事件。在ＰＬＡＴＯ研究中。心血 管事件风险的降低出现的很早而且使用氯吡 格雷的益处会随着时间增加而逐渐显现。替卡 格雷显示出了对多种次级效果终点都存在持 续的益处，包括心血管死亡和完全死亡率；心 肌梗死；心肌梗死、中风和完全死亡率的复合 终点；心血管死亡、心肌梗死、中风、短暂性脑 缺血发作、反复性心肌缺血、严重反复性心肌 缺血以及其他动脉血栓事件。 可以说ＰＬＡＴＯ研究重新定义了ＡＣＳ患 者中反复事件的预防手段。而目．该研究还显示 了替卡格雷在有效的同时并不会增加主要出 血事件，更进—步确定了之前研究中显示出的 该药的临床安全性。在ＰＬＡＴＯ研究的所有主 要患者亚群中（性病、体重、中风史），在主要出 血事件方面，替卡格雷和氯吡格雷之间都没有 区别。而在该研究中替卡格雷造成的次要出血 事件比氯吡格雷稍多。通过住院时对患者的持 续ＥＣＧ监测（而在随后的门诊随访期间并没 有进行监测）发现，替卡格雷造成的心脏节律 间歇较频繁。不过，此类间歇与患者的任何症 状或者临床结果都没有关联。 ＰＬＡＴＯ研究由开发并生产替卡格雷的阿 斯利康有限公司赞助。 （资料来源：２００９年欧洲心脏病协会年会 会议赧道；编译：菅鑫妍） 万方数据