肝豆状核变性

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病。根据临床表现，可分为肝型、神经型和混合型。7-12岁发病最多见，男女发病比例相近。我国南方沿海地区的发病率相对较高。

[入院评估]
(一)病史询问要点
1．应询问母亲的妊娠史、分娩史、家族史等有无异常。

2．临床表现
病儿多数在7-12岁发病，也有在3岁以前或到成年期后发病。从出生开始到发病前，除轻度尿铜增高，余表现正常。出现症状一般以肝病或神经系统异常开始，也有以二者兼有的混合型表现起病。发病年龄较小者，早期多以肝病表现为主，病情较急，表现为急性或慢性肝炎的病程，有食欲不振，嗜睡乏力，黄疸等，严重者出现脾功能亢进、肝硬化腹水。神经系统异常多见于年长儿，可以是疾病的首发症状，也可在肝病症状数月或数年以后才开始，常见有步态异常，动作笨拙，躯干扭转痉挛，手足徐动等。严重者出现吞咽困难，言语不清，表情呆板。常见的精神行为异常有学习困难、注意力不集中、情绪改变。年长儿有抑郁、性格改变或精神分裂症样表现，一般无严重智力障碍。有少部分病儿以溶血性贫血为首发表现，或以骨关节症状、血尿、精神障碍等起病。

(二)体格检查要点
疾病的不同阶段和不同类型，有不同的临床体征：
1．肝病型 早期可有肝脾大、肝区压痛，继而加重，出现肝脾质地坚硬，腹水、食道静脉曲张、出血倾向等。偶有亚急性肝萎缩，可导致严重的肝功能衰竭。

2．神经型 主要表现为锥体外系症状(如腱反射亢进，出现病理反射等)、肌张力改变、精细动作困难、肢体震颤、面无表情等。晚期病儿在眼角膜周边有铜颗粒沉积，成环状，称K-F环。

(三)分析门诊资料
1．血清铜蓝蛋白测定 正常小儿含量为200-400mg／L，肝豆状核变性病儿通常低于200mg／L。

2．血清铜氧化酶活性检测 铜氧化酶吸光度正常值为0.17-0.57，病儿明显降低。

3．24小时尿铜测定 正常小于40ug，病儿可高达100-1000ug。

(四)继续检查项目
根据初步临床印象，进一步有针对性作以下检查：
1.K-F环检查 K-F环位于角膜边缘，呈棕灰、棕绿或棕黄色，宽约1-3mm。开始出现于角膜上缘，然后成为环状。早期需在眼科裂隙灯F观察，以后肉眼亦可见到，是肝豆状核变性的重要体征。

2．脑电图 无特异性改变，脑干诱发电位早期正常，当神经系统症状明显时有异常。

3．脑CT 初期可无异常，以后可见豆状核(壳核及苍白球)及尾状核部位有低密度区，丘脑、大脑

半球白质、小脑齿状核也可有低密度区。病情严重者可见脑室扩大，或者弥漫性脑萎缩。MRI检查较CT敏感。

4．过量铜在肾脏沉积，可出现糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、血尿等，应作相应检查。

5．过量铜在肝脏沉积，导致肝功能受损，出现慢性肝功能损害的生化表现，应做相应检查。

6．X线检查 因铜沉着在骨骼系统或因肾功能损害影响维生素D活性物质的生成，病儿常有骨骼改变。x线检查有骨质疏松、佝偻病、退行性骨关节病等表现。最易受累的是膝关节和踝关节。

[病情分析]
(一)基本诊断
1．对任何原因不明的肝病、锥体外系症状、肾功能不全、溶血性贫血、代谢性骨病等应想到肝豆状核变性的可能，从而进行角膜K-F环检查(裂隙灯下)和血清铜蓝蛋白、铜氧化酶活性测定。K-F环检查阳性以及铜氧化酶活性下降、铜蓝蛋白降低者可作出诊断。头颅CT检查对出现症状前的病儿诊断有一定价值。

2．家族中出现过该病病人对早期诊断有帮助。

3．病儿家族的其他成员均应进行血清铜蓝蛋白测定，以便早期发现尚未出现症状的病例。近来已在肝豆状核变性致病基因上找到突变位点，可以通过分析基因作出直接诊断，或者根据DNA微卫星多态性分析进行诊断。基因分析已用于产前诊断。

(二)临床类型
根据临床表现，肝豆状核变性主要分为三型：
1．肝型 以肝病症状为主，因大量铜贮积于肝细胞中所致。

2．神经型或称脑型 以神经、精神症状为主，因大量铜沉积于脑组织所致。

3．混合型 既有肝病表现，又有神经、精神症状。

另外，铜还可沉积于肾、眼、骨骼等其他组织中，表现相应的症状。

(三)病因分析
肝豆状核变性是因肝脏不能正常合成铜蓝蛋白和胆汁排铜减少，致大量铜贮积于肝、脑、眼、肾、骨骼等组织，引起相应的组织器官受损病变。而铜代谢缺陷的根本原因为基因病变。致病基因已于1993年被克隆，称为P型ATP7B基因。该基因位于染色体13q14.3，基因组DNA全长80kb，cDNA序列分析有1411个氨基酸。该基因主要在肝、肾、胎盘等组织表达，与临床受累脏器一致。P型ATPTB蛋白有ATP结合区，N端有6个金属结合点。目前已发现数10种基因突变位点，包括插入、缺失、RNA剪切异常、以及点突变等。欧洲人较常见的突变位点在外显子14，亚洲人多数在外显子8。

[治疗计划]
(一)治疗原则
1．早期诊断，早期治疗。早期治疗可使症状消失，使病儿维持在正常健康状态。

2．治疗目的是防止或减少铜在组织内蓄积，通过排铜药物促进体

内积蓄的铜排出，恢复组织正常生理功能，通过减少铜的吸收，限制铜的摄入，降低外源性铜进入体内。

3．终身治疗，停药后病情将复发加重。
(二)治疗方法
1．促进铜的排泄 青霉胺，可螯合体内的铜，使之成为可溶性物质而由尿中排出。用法：20mg/kg.d，分2-3次口服。青霉胺可引起维生素B6缺乏，同时应补充维生素B6，10-20mg/d，口服，每日3次。青霉胺如因药物反应大必须停用，可改用三乙烯四胺。

2．减少铜吸收 锌制剂，可使胆汁排铜增加。常用制剂为硫酸锌，用法：儿童0.1-0.2g／次，口服，每日3次。年长儿可增至0.3g／次。该药副作用较小，可能在服后有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，但通常不影响用药。

近年国内外有报道，认为青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量，青霉胺每日用7-10mg／kg，4-6个月后仅用锌作维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。二药合用时最好间隔2-3小时，以免影响疗效。

3．低铜饮食 避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米、巧克力等。

4．对症治疗 包括应用保肝药物、神经系统的药物。对于造血系统、肾脏、骨关节等病症按不同病情给予对症处理。

[病程观察]
治疗期间应监测尿铜，服药后尿铜排量可增加数倍。早期病儿服药数周后神经系统症状可见改善，甚至渐渐消失，CT检查所见基底神经节的低密度区也逐渐减少。3-4个月后肝功能逐渐恢复正常，氨基酸尿、磷酸尿减轻，角膜K-F环在数周或数年后消失。青霉胺需长期服用，副作用有药疹、关节痛、血小板减少、肾病等，但发生率不高，发生后可停药1-2周，或短期用糖皮质激素治疗。如必须停药，可改用三乙烯四胺，该药的作用与青霉胺相似，副作用较轻，但疗效不如青霉胺。服用青霉胺期间应定期随访，并检查血、尿常规和血沉等。

[住院小结]
(一)确定诊断
根据临床症状、体征和实验室检查结果，特别是角膜，K-F环阳性，血清铜蓝蛋白低于200mg／L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断。基因分析可对无症状病儿作出早期诊断。

(二)预后评估
早期治疗，临床表现可缓解，甚至消失，但血清铜蓝蛋白和铜氧化酶活性改善不明显，而且需终身维持治疗。延误治疗，可导致肝硬化、腹水以及智力障碍，预后不佳。

(三)出院医嘱
1．详细向病儿交待用药方法以及可能的副作用。

2．服用青霉胺者应定期检查血、尿、血沉。

3．每3-6月门诊随访1次。

4．家庭中如有未发病的同胞兄妹，应作正规检查，以免延误诊治，如有可能

可进行DNA检查。如需生第二胎，应进行遗传咨询，有条件可作产前DNA诊断。