硫氧还蛋白与心血管疾病的研究进展

中国循证心血管医学杂志2017年5月第9卷第5期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,May,2017,Vol.9,No.5

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综述 ?

硫氧还蛋白与心血管疾病的研究进展

吴应涛1，谭华清2，唐湘宇2

作者单位：1 417000 娄底,南华大学附属娄底医院;2 417000 娄底,娄底市中心医院

通讯作者：谭华清,E-mail:1063543926@https://www.wendangku.net/doc/1812380573.html, doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.36

1 硫氧还蛋白概述

硫氧还蛋白（Trx）广泛存在于原核及真核生物中，其相对分子量约12kDa。Trx的催化位点包含一段保守的氨基酸序列Cys-Gly-Pro-Cys，氧化条件下，Cys32和Cys35之间形成二硫键，该二硫键能被硫氧还蛋白还原酶（TrxR）通过还原性辅酶Ⅱ（NADPH）供氢来还原。Trx、TrxR以及NADPH共同组成了Trx系统。人Trx分为胞浆型（Trx1）和线粒体型（Trx2）两种亚型，与之相对应的TrxR也分别存在于胞浆（TrxR1）和线粒体（TrxR2）中。多种应激均能上调Trx的表达。到目前为止，Trx基因启动子中已经确定的调控序列包括SP1位点、cAMP反应元件（CRE）、异物反应元件（XRE）、氧化反应元件（ORE）及抗氧化反应元件（ARE）[1]等。尽管有关硫氧还蛋白的研究已有多年历史，但是其生物学作用机制及心血管疾病方面的临床研究及应用仍有待进一步明确。

2 硫氧还蛋白的心血管保护作用机制

Trx系统对心肌细胞有重要影响。心脏缺血-再灌注损伤会产生大量的氧自由基（ROS）扰乱细胞内环境并促使细胞凋亡，此时上调表达的Trx及相关亚型通过氧化还原反应清除ROS可减少心肌损伤，对维持心血管健康有重要作用[2]。Trx作为一种内源性抗氧化因子能够调节细胞氧化还原状态从而影响血管内皮细胞功能[3]。细胞质中Trx1与血管生成信号通路有关，通过抑制细胞凋亡信号激酶1（ASK1）和核输出组蛋白脱乙酰酶4（HDAC4），可抑制心室壁变薄[4]。Trx1具有改善缺血-再灌注心肌损伤的作用，通过清除自由基介导的心肌和线粒体功能损伤[5]，其与它的调节蛋白TXNIP，AKAP12相互作用，影响Akt/GSK-3B/B-catenin/HIF-1a的活性，而Akt/GSK-3B/B-catenin/HIF-1a介导VEGF和eNOS在新生血管中的表达以及心室重构[6]。D Aununizo [7]研究中龄转基因鼠发现尽管其Trx1表达水平正常，但是因为缺少相关的保护，也会使Trx1活性下降，并增加其硝基化，抑制Akt、GSK-3B磷酸化。TRX2通过缺氧诱导因子介导缺血相关血管生成，线粒体中TRX2通过抑制ROS生成和ASK1依赖性的细胞凋亡而发挥心脏保护功能[8]

。心室肌钾离子通道的表达受氧化应激反应地调控，陈旧性心肌梗死后导致的Trx慢性损伤使得Ito（瞬间外向钾电流通道）重构从而激活ASK1、JNK、p38等信号分子，诱导细胞凋亡[9]

。心脏Trx系统可与Trx受体相结合，促进窦性心律地恢复从而阻止心律失常在终末期心衰中的作用。3 硫氧还蛋白与高血压病

NADPH氧化酶被视为心血管疾病发病过程中活性氧的主要来源。研究表明，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可激活NADPH氧化酶，导致线粒体功能障碍，产生大量的ROS，而ROS通过减少一氧化氮（NO）生物利用度并活化凋亡信号引起内皮细胞功能障碍，从而促进心血管疾病的发生、发展。Trx2在AngⅡ诱导的高血压及心肌肥大反应中，通过调节ROS发挥作用。利用高表达Trx2的转基因大鼠，发现在 AngⅡ诱导的高血压中，Trx2表达上调，且NADPH氧化酶表达和线粒体源性ROS产生减少，从而有效地保留了NO的生物学功能，并维持内皮细胞功能，从而为Trx2在恢复血管内皮功能、减少高血压病理生理学的改变奠定了基础。4 硫氧还蛋白与动脉粥样硬化

Trx在血管病变的组织中有较高的表达。用原位杂交和免疫组化的方法发现人动脉粥样硬化斑块中Trx的mRNA和蛋白水平均显著增高[10]。疾病状态下Trx的高表达可能是机体对氧化应激所作出的代偿性防御反应。Trx的上调清除了部分ROS，降低了器官或组织受氧化应激的损伤程度，延缓了疾病的进展。氧化应激和细胞凋亡是内皮细胞损伤的重要原因，Trx通过抗氧化、抗凋亡和抗炎等多种机制的发挥，有效地保护了内皮细胞，在一定程度上抑制了动脉粥样硬化的发生。此外，上调表达的Trx还能促进血管内皮生长因子（VEGF）的生成，而VEGF在修复受损血管、促进血管再生方面发挥重要的作用。患者血管成型术后4 h血浆中Trx1的浓度显著升高，提示动脉粥样硬化及血管新生内皮增生受到Trx1介导的氧化还原反应地调节。5 硫氧还蛋白与心肌疾病

肥厚型心肌病及爆发性心肌炎急性期患者血清中Trx水平显著高于正常人[11,12]。心肌炎的发生发展与活性氧密切相关，因为活性氧清除剂能明显改善心肌炎的症状[13]。此外，NF-κB在损伤的心肌细胞中往往处于高活性状态，提示Trx 可能通过激活NF-κB实现对心肌炎的保护作用。替莫普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂，用它处理大鼠能增加心肌中Trx的表达。替莫普利可能通过抑制RAS系统减轻大鼠自身免疫性心肌炎的损伤程度，与Trx的抗氧化有关[14]。研究表明，过氧亚硝酸阴离子供体-1（SIN-1）可通过产生过氧亚硝酸阴离子使Trx失活，减少对心肌细胞的保护作用，提示SIN-1可能通过使Trx硝基化失活而发挥促凋亡作用[15]。6 硫氧还蛋白与缺血再灌注

已有学者证明，在转基因小鼠模型中，高表达的Trxl可以减少心脏的缺血再灌注（IR）损伤，促进缺血后心室功能的恢复，并减少心肌梗死面积，还可以参与缺血预处理（IPC）。IPC时可上调Trxl的表达，且通过干扰细胞RNA的表达诱导出的Trxl抑制的大鼠模型减弱了IPC对心脏的保护

【中图分类号】R541 【文献标志码】 A 【文章编号】1674-4055(2017)05-0634-02