有机小分子催化的不对称Michael加成反应及石杉碱甲的全合成研究

有机小分子催化的不对称Michael加成反应及石杉碱甲的全合

成研究

阿尔茨海默症是威胁老年人健康,给社会带来沉重负担的重大疾病之一。阿尔茨海默症俗称老年痴呆症(医学界建议不再使用此名称),是一种渐进性发展的神经退行性疾病。

该疾病多发于65岁以上的老年人,其病程漫长且不可逆,临床表现为认知、记忆能力恶化,行为能力退化,语言障碍,情绪起伏不定等。随着病情加重,患者逐渐丧失各项身体功能,进而失去社交、生活能力,最终完全依赖于他人的持续照顾。

该疾病的病理表现为：大脑内部分神经细胞和突触出现丢失,神经递质乙酰胆碱发生流失,脑内特定区域出现老年斑和神经细胞纤维缠结等等。随着我国平均人口寿命的延长以及人口老龄化的加重,阿尔茨海默症患者人群日益庞大,情

况渐趋严峻。

乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物是目前已上市的阿尔茨海默症治疗药物中的主

力品种。目前经美国食品与药品监督管理局批准的五种药物中有四种属于该类,分别为Tacrine, Donepezil,Galantamine, Rivastigmine;在我国,分离自中草

药的额石杉碱甲则作为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物,被用于治疗阿尔茨海默症。

石杉碱甲是我国科学家从中草药千层塔中分离得到一种天然生物碱。生物实验表明它是一种高效、可逆、低毒的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

经过临床研究,至今已有22种石杉碱甲的相关药剂被批准上市,用于治疗阿尔茨海默症。目前,石杉碱甲仍然主要来自于植物提取。

为了保护有限的生物资源、拓展原料药来源,化学合成是代替植物提取的更

优选择。虽然目前相关的合成路线已经报道很多,但是都存在效率低、成本高等缺点,不适用大规模生产。

鉴于此,我们试图发展高效、实用的合成石杉碱甲的新策略和新方法来应对这一局面。(1)天然提取的石杉碱甲为左旋的单一对映体。

唐希灿等将其对映异构体、外消旋体对于乙酰胆碱酯酶的抑制活性与之作了比较。结果显示,相比于天然构型的石杉碱甲,右旋异构体的活性和选择性都大为降低,并且其抑制常数也较大,说明右旋石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合度比较差。

从石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的晶体结构图分析,造成这种差异的原因可能是：非天然石杉碱甲因为构型不匹配,环外亚乙基甲基的氢无法与酶的His440氨基

酸形成有效的氢键。因此,为了保证高效的抑制活性和选择性,理想的石杉碱甲的全合成应该是得到与天然构型相符的单一构型的产物。

嵇汝运和Kozikowski等人发展了一条以串联Michael-Aldol反应为关键步骤的消旋合成路线。在他们的工作基础上,我们通过有机小分子催化实现了核心反应的高对映选择性,在克级规模的实验中获得的石杉碱甲关键中间体达到了95%ee的光学纯度。

我们设计合成了一系列新型的“布朗斯特碱-布朗斯特酸-路易斯碱”型多功能催化剂,并基于该催化机理首次实现了高光学纯度天然石杉碱甲的催化不对称形式合成。与前人相比,我们大幅提高了关键反应的对映选择性,并且制备了一系列手性的石杉碱甲类似物前体可用于生物活性研究。

(2)含有氮、氧、硫等杂原子的螺环结构普遍存在于天然产物中。其中,1-

氮杂螺环是指氮原子直接连接在两个环共用的碳原子上的螺环结构。

比如,Lepadiformine, Cylindricine A, TAN1251A, FR901483等天然生物碱都具有一个共有的1-氮杂螺[4.5]癸烷结构。这些分子自从被分离、鉴定结构以来,大量的合成小组对它们的全合成进行了各种方法的研究。

核心之一就是如何实现1-氮杂螺环结构的不对称构建。总结前人的工作,无一例外地,都是基于五元环、六元环上已有的手性侧链,来控制成环反应的立体选择性,实现该螺环中心的不对称构建。

然而,相比于底物控制的方法,有机小分子不对称催化是建立手性中心的高效方法,仅需要催化量的催化剂就可以得到化学计量的不对称产物。因此,我们将有机小分子催化的方法延伸应用于α-硝基酮对丙烯醛的不对称Michael加成,实现了1-氮杂螺[4.5]癸烷的手性构建。

(3)[3.3.1]壬烷桥环系统的C-5位桥头胺基的引入是石杉碱甲的合成关键之一。在已报道的合成路线中,石杉碱甲的氮杂季碳中心通常是通过Curtius、Hofmann重排等方法构建。

这些从连有羧酸酯基或者酰胺的季碳中心出发,通过重排构建氮原子取代的季碳中心的合成方法是相当不经济的。转化过程中涉及到胺基潜官能团的引入,酯基或者氰基的水解,异氰酸酯中间体的形成,重排后胺基上连有的保护基的脱除,前后需要多步转化才能实现胺基的引入。

最近,林国强、孙炳锋小组和White小组等注意到了这个问题,采用了更为直接的方法来引入胺基。林国强和孙炳锋小组采用Buchwald-Hartwig偶联直接形成C-N键；后者则是通过酮羰基与连有吸电子基团的胺基现场缩合形成亚胺,再发生分子内的氮杂Prins重排构建了胺基取代的C-5位的手性中心。

相比之下,我们发展了一种基于“氧化去芳构化-胺基化”的更为简单快捷的

构建策略。基于该核心反应,我们希望建立一条新的石杉碱甲的全合成路线。

《中药现代研究进展》教学大纲

《中药现代研究进展》教学大纲 （2009 年修订36 学时用）中药是在中医药理论指导下认识和使用的药物，大多数来自于天然产物，有自身的理论体系和应用特点。在近代，由于现代科学技术在中医药领域的引入，使得人们对于传统中药有了更多更新的认识。中药的应用源自中医理论，客观的认识中医、认识其临床用药的合理性、实用性、甚至科学性是我们今天从事中医药行业的人员必须面对的重要课题。 传统中药在世界范围内既属于传统医学（TCM ），有整体性、系统性的优势；又能够作为OTC （非处方用药）、或DRUGS （药品）直接治疗疾病。传统医学的优势应该与现代西方医学沟通，现代中药的进展就是追求更多、更新的药品服务于临床、造福于人类健康。 本门课程的开设基于目前中药研究的方向分类介绍其进展情况，引导学生了解中药目前的发展状态，有助于确立研究目标，在学习中药现代研究成果的同时了解该学科的科学性和实用性。 中医中药的发展必须坚持科学发展观，认识医学、药学与现代各相关学科相结合、并借助用其他学科的思路和技术优势以促进自身的进步。传统医学的发展必须首先立足于继承，保存自身优势的前提下寻求有效的发展。 第一章药性理论研究进展 1 教学目的： 1.1 掌握中药、中药学，天然药物的概念； 1.2 熟悉临床中药学的优势和不足，中药安全使用的要求； 1.3 了解中药特点和分类方法。 2 教学内容： 2.1 重点讲解对中药、中药学的古今认识，天然药物的概念以及与中药的关系。 2.2 系统认识传统中药的临床应用特点，简介中药的现代分类方法。 2.3 介绍目前临床中药学的概念、存在的优势和不足。 2.4 重点认识中药的安全性以及常用防范措施。 3. 教学方法：理论讲授。

生物碱类化合物药理作用研究进展

收稿日期:2003-03-17;　修订日期:2003-09-18 作者简介:蒙其淼(1979-),男(汉族),广西横县人,在读研究生,主要从事药物分析工作. 生物碱类化合物药理作用研究进展 蒙其淼,梁　洁,吴桂凡,陆　晖 (广西中医学院,广西南宁　530001) 摘要:对生物碱类化合物的药理作用研究进展进行了概述和分析。生物碱类化合物具有心血管系统、中枢神经系统、抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、抗癌等多方面的药理活性。 关键词:生物碱类化合物;　药理作用 中图分类号:R 285.5 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2003)11-0700-03 生物碱类化合物广泛存在于自然界植物中,有多种生物学活性。本文就其药理作用研究情况作一概述。1　心血管系统作用 苦参碱类生物碱是以苦参碱为代表的化学结构相似的一类生物碱,存在于豆科植物苦参、苦豆子、及广豆根中,主要包括苦参碱(matr ine ,M at )、氧化苦参碱(oxymatrine )、槐果碱(sopho-car pine )等。大量实验研究表明苦参碱类生物碱在强心和抗心率失常功能方面具有显著而肯定的作用,它们均能对抗乌头碱、哇巴因、氯仿-肾上腺素、氯化钡及冠脉结扎等诱发的动物实验性心率失常,且多为室性心率失常[1]。临床应用苦参治疗各种原因引起的心率失常,发现苦参对房性、室性心率失常均有作用[2]。苦参碱提高DET ,延长ERP 是其抗心率失常作用机制。槐果碱(sophocarpine )能对抗室性心率失常,可能是通过对心脏的直接作用及通过神经系统对心脏的间接作用。苦参碱、氧化苦参碱对心肌表现为正性肌力作用,能使离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本、离体蛙心和蟾蜍心脏收缩力加强,振幅增加,并呈剂量依赖关系。用电激动左心房实验证明,苦参碱的正性肌力作用可被Ca 6通道阻滞剂维拉帕米显著抑制,推测其可能与激活钙通道有关。苦参总碱还能扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,扩张离体兔的肾及耳血管,能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间。用苦参碱50mg/kg 能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯,升高HDL 水平,降低血黏度,使血液流变学各项指标有所改善,从而达到抑制动脉粥样硬化的形成[3]。 以具有心血管活性的异喹啉类生物碱为先导物,结合某些钾通道阻滞剂的结构特征,设计合成了28个3,4—二氢和1,2,3,4—四氢苄基/萘甲基异喹啉化合物及其有关季铵衍生物。药理实验表明,大多数化合物具有不同程度的降压和减慢心率活性。异喹啉母核氮原子电荷可能为影响作用于血管或心脏组织的重要因素之一[4]。从茜草科钩藤植物滇钩藤中分得的四氢鸭木碱具有舒张血管平滑肌的作用,其对兔胸主动脉平滑肌收缩的抑制百分率达53%以上[5]。枳实生物碱成分能迅速显著升高大鼠血压,给药前后比较,差异非常显著(P <0.01)[6]。 小檗碱主要来源于毛茛科植物黄连,其静脉注射或口服对麻醉(犬、猫、兔)或不麻醉大鼠均可引起血压下降。在一般剂量或小剂量时,它能兴奋心脏,增加冠状动脉血流量;大剂量则抑制心脏,即使再增加剂量,在离体蟾蜍或猫的心脏上亦无起搏现象。降 压机制可能是直接兴奋毒蕈碱样受体[7] 。从吴茱萸中分离得到的2-烃基取代的4(1H )-喹诺酮生物碱有一定的阻断钙离子通道并抑制高钾离子引起的钙离子富集作用,从而能扩张血管[8]。从中药川芎中得到的川芎嗪与阿魏酸反应合成阿魏酸川芎嗪盐,药理实验发现两者都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用,能使APTT 、TT 和PT 延长,而阿魏酸川芎嗪盐作用强于川芎嗪[9]。 普洛托品(P rotopine,P ro)又名原阿片碱,是从夏天无、紫金龙等我国广泛分布的植物中提取的一种异喹啉类生物碱,具有对抗血小板聚集,影响血小板生物活性物质的释放,保护血小板内部超微结构的作用。P ro 对乌头碱、毒K 、中枢性心肌缺血再灌注、氯仿、苯-肾上腺等引起的心率失常有保护作用,负性频率作用和延长有效不应期是其抗心率失常作用的基础[10]。甲基连心碱(neferine ,Nef )是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,对心血管具有多种作用。Nef 能对抗乌头碱、氯仿-肾上腺素、电刺激丘脑下区诱发的心率失常作用。Nef 在较大剂量(6mg /kg )iv 后,对正常血压、醋酸去氧皮质酮盐型高压和肾性高压大鼠都有降压效应,其机制可能是通过直接扩张血管平滑肌而起作用。Nef 对离体大鼠心脏缺血—再灌注损伤有保护作用,能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF 发生率,缩VF 持续时间。Nef 对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏、冠脉流量减少、血管内皮细胞损伤也都具有保护作用。Nef 还具有抗血小板聚集和抗血栓的作用。对心肌收缩力,Nef 具有抑制作用,在一定剂量范围内可增加冠脉流量,为该药治疗心血管疾病提供了实验依据[11]。 附子中的双酯型二萜生物碱既是毒性成分,又是有效成分,如乌头碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用,在小剂量(未致心室纤颤)时,就已产生抗急性心肌缺血的作用,并有明显的常压耐缺氧作用[12]。贝母素丙4.2mg /kg 的剂量可导致猫的血压缓慢降低,并最终维持在较低水平。湖北贝母总碱对猫血压也有短时中等程度的降压作用,与阿托品作用相似。贝母生物碱FH 1与F H 2具有正性肌力、负性频率和舒张血管作用。在离体血管上,F H 1—F H 4均可明显对抗甲氧胺引起的血管收缩作用[13]。 汉防己甲素(tetr andine ,T ET )又称粉防已碱,是从防己科植物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱。TET 有明显的降压作用,并能极显著降低高血压患者血内脂质过氧化物、血栓素水平,极显著升高SOD 、前列环素水平,降低T XB 2/6-Keto-PGF 1A 比值。在缺氧性肺动脉高压犬,TET 能明显降低升高的肺动脉压和肺血管阻力,并提高CO 和氧搬运能力而对系统循环和血气水平无明显影响。TET 有抗心绞痛作用,能显著降低心肌耗氧指数,是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血—再 灌注损伤的有效药物[14] 。来自石蒜科植物的生物碱同样具有心血管系统作用。石蒜伦碱能抑制蟾蜍心脏。石蒜碱则先兴奋后抑制,对麻醉大鼠、猫、犬及兔均有降压作用,机制为直接扩张外周血管及抑制心脏。二氢石蒜碱可减弱肾上腺素的升压作用,因其能阻止儿茶酚胺的释放[15]。2　中枢神经系统作用 石蒜科植物生物碱加兰他敏及力克拉敏为可逆性胆碱酯酶抑制剂,小剂量对大脑皮层及延脑内胆碱酯酶活性有较强抑制作用,大剂量则抑制脑内胆碱酯酶活性。应用加兰他敏、二氢加兰他敏治疗小儿麻痹后遗、重症肌无力和外伤性截瘫等病症有效,且毒性较小。石蒜碱对小鼠及家兔有明显镇静作用,能延长巴比妥类药物的睡眠时间,还能加强延胡索乙素及吗啡的镇静作用。石蒜碱静脉注射或皮下注射,对人工致热家兔均有明显解热作用, · 700·时珍国医国药2003年第14卷第11期LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2003VOL.14NO.11

HPLC法测定千层塔提取物中石杉碱甲的含量

HPLC法测定千层塔提取物中石杉碱甲的含量1 潘见，金日生*，徐涛，周蓓蓓，胡学桥 农产品生物化工教育部重点实验室（合肥工业大学），合肥230009 * E-mail：rikn@https://www.wendangku.net/doc/1d14199722.html, 摘要：建立了一种高效液相色谱测定千层塔提取物中石杉碱甲含量的新方法，首次将L－氨基酸引入生物碱高效液相色谱检测流动相。色谱柱：Agilent Zorbax SB－C18（4.6mm×150mm）；流动相：甲醇－含1mmol/L L－赖氨酸的水溶液（50:50,v/v）；检测波长：310nm；流速：0.6ml/min。结果表明在2～20μg /ml范围内石杉碱甲的量与其峰面积呈良好的线性关系；平均加样回收率为99.8％。该方法灵敏、准确、选择性好。 关键词：石杉碱甲，HPLC 1．引言 石杉碱甲(Huperzin e A,Fig.1)是我国科学家首次从石杉科石杉属植物千层塔[Huperzia serrata (Thunb.) Trev.]中分离得到的一种生物碱[1]，是一种强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂[2]，临床试验证实石杉碱甲对治疗重肌无力[3]和早老性痴呆有显著疗效[4]。石杉碱甲的含量测定主要采用反相高效液相色谱法检测，对石杉碱甲片[5-7]及石杉碱甲胶囊[8]中石杉碱甲的测定均有良好的效果，当用于测定千层塔及提取物中的石杉碱甲含量[9]，石杉碱甲主峰易受邻峰的干扰难以达到满意分离度。作者通过在流动相中添加L－赖氨酸，可使主峰与邻峰之间达到高分离度，且该方法简便、灵敏、准确、重现性好。 图1 石杉碱甲结构式 Fig.1. The structure of Huperzine A 2．实验部分 2.1 仪器与试药 高效液相色谱仪：Agilent 1100系列及其配套工作站；包括双元泵，在线脱气机，自动进1本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（项目编号：20020359011）资助

关于石杉碱甲的化学合成研究探讨

关于石杉碱甲的化学合成研究探讨 一、通过连续Michael加成和aldol反应构建三碳桥环骨架 1989年，嵇汝运等人[5]以Michael-Aldol串联反应为关键步骤首次完成石杉碱甲的全合成(Scheme1)。他们以乙酰乙酸乙酯为起始原料，用已知的方法合成了化合物3，进而在此基础上合成了中间体2-甲氧基-6-羰基-7,8-二氢-5-喹啉羧酸酯7，然后在碱性条件下与异戊烯醛发生串联反应得到三碳桥环化合物8。随后甲磺酸酯化，再消除形成环内双键化合物10，然而这一步消除反应的收率比较低，仅为30%。随后再经Wittig反应构筑环外双键，但所形成双键的构型大部分为非理想的顺式。最后经Curtius重排和去保护完成外消旋化石杉碱甲的全合成。此路线中有多步反应涉及立体性问题因而总产率不到1%。同年，Kozikowski等[6]亦报道了外消旋石杉碱甲的全合成(Scheme2)。他们用不同的方法合成了化合物7，随后经类似的转化完成了合成。但在他们的合成路线中，通过PhSH/AIBN自由基双键顺反转化解决了嵇汝运合成路线中双键构型问题，使化合物14(E/Z=10:90)转化为15(E/Z=95:5)。 关于中间体7，除了Scheme1和2合成的途径外，还有几种不同的合成方法，详述参见以往的综述。天然石杉碱甲的活性是其对映体活性的38倍[3a]，且消旋石杉碱甲难以拆分或拆分效率低，因而合成具有光学活性的石杉碱甲具有重要意义。1991年，Kozikowski等人[7]提出立体选择性合成石杉碱甲的关键是在手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇衍生物存在的条件下进行的不对称Michael和Aldol成环反应，其

新药石杉碱甲的发现(俞超美)

新药石杉碱甲的发现 俞超美 （原浙江省医学科学院，杭州 310013） 中草药有效成分石杉碱甲是中国药学工作者于20世纪80年代发现的一种具有全新化学结构的新一代高效、高选择性和可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。它的首次发现源自于一种乡间俗名为＂蛇足草＂（又名千层塔）的石杉科蕨类植物，其学名鉴定为Lycopodium serratum Thunb.，后更名为Huperzia serrate(Thunb.)Trevis.[1]。石杉碱甲显著的药理作用和临床疗效[2-4]，现已在中国研发成用于治疗老年良性记忆障碍、改善由脑内胆碱能功能缺陷引起的阿 尔茨海默氏症患者的记忆功能，以及缓解重症肌无力等疾病的新药，并于2005年收载予中国药典[5]。石杉碱甲的发现不仅是中国中草药乃至世界植物药研究的重大成果和成功典范，而且也是中国在自主知识产权的新药发明史上的骄傲。本文记述了石杉碱甲的发现和研究的一些史实，同时也首次报告了有关的科学研究数据以及对石杉碱甲结构特征、互变异构体等的阐述。 作为第一发明人[6]，作者亲历了石杉碱甲的发现以及其生产工艺 的创建和完善的整个过程。1971年，当时的浙江省卫生实验院（现浙 江省医学科学院，以下简称浙江省医科院)药物研究所在开展浙江省民 间中草药调查和整理过程中，发现药用植物蛇足草在浙南地区用于治 疗跌打损伤，並具有退热、除湿、消瘀、止血等功能[7]。1972年，浙 江省医科院药物所沈文照同志负责的浙江省蛇足草研究协作组开展了 对蛇足草化学成分的研究，首次报道该植物的生物碱在动物实验上有 横纹肌松弛作用。后又经临床试验证明，其有效的化学部位属非酚性 强碱性生物碱[8-9]。1975年，上海精神病防治院报道用该草药煎剂治 疗精神分裂症有效。1979年4月至1980年2月，浙江省蛇足草研究协作组用蛇足草中提取的强碱性总生物碱制成的“蛇足草Ⅲ号片”对精神分裂症进行了试治，但此课题因临床疗效不甚显著（治疗精神分裂症114例中，显著进步10例，有进步29例，无效者75例)[10]，最后伴随着当时的中草药运动的消声匿迹而终止。 1981年，作者在中科院上海药物所作短期的访问和工作。该年3月，在沈文照同志的同 意下並经当时浙江省医科院药物所领导的批准，作者被授权对植物蛇足草的生物碱成分开展进一步的研究。经初步研究，从 72克蛇足草非酚性总碱中，首次分得5个结晶性生物碱，其中3个被鉴定［11］。1982年初，作者从上海药物所回来，重新审视了其对蛇足草活性化学成分的

石杉碱甲提取工艺研究(1)

浙江大学学报(农业与生命科学版)　28(6): 591～595,2002 Journal of Zhej i ang Un iversity (A gric 1&L ife Sci 1) 收稿日期:2001205230 作者简介:沈生荣(1963—),男,浙江湖州人,博士,教授,主要从事植物有效成分的提取及其生物学活性研究和天然产物的安全性评价Λ 文章编号:100829209(2002)0620591205 石杉碱甲提取工艺研究 沈生荣,于海宁,金超芳,徐月荣 (浙江大学茶学系,浙江杭州310029) 摘　要:系统研究了石杉碱甲的提取工艺Λ系用有机酸浸提、萃取、反萃取、脱色和重结晶等化学分离技术从千层塔中提取、纯化石杉碱甲Λ结果表明:①pH 对石杉碱甲的存在形态有很大影响;②一定酸度下的液液萃取除杂效果理想;③活性炭的用量及吸附条件对除杂效果影响显著;④低温下氯仿的重结晶可得到纯度大于99%的高纯度石杉碱甲Λ关　键　词:石杉碱甲;提取;纯化;pH ;影响中图分类号:R 282.71 文献标识码:A SH EN Sheng 2rong ,Yu H ai 2ning ,J I N Chao 2fang ,XU Yue 2rong (D ep t .of T ea S ciences ,Z hej iang U niv .,H ang z hou 310029,Ch ina ) and pur if ication of Huperz i ne A .Journal of Zhejiang U niversity (A gric 1&L ife Sci 1),2002,28(6):5912595 Abstract :T echnique of iso lati on and purificati on of H uperzine A from H uperzia serrata (T hunb )T rev .w as studied in th is paper .To get rid of som e p igm ents and o ther i m purities ,som e of chem ical tech 2niques fo r separati on such as extracti on w ith o rganic acid ,abso rp ti on w ith charco l and re 2crystallizati on w ith ch lo rofo r m w ere emp loyed .T he results suggested that :①pH value seri ously influenced H u 2perzine A in so luti on ;②T here are ideal p rocedures w ith extracti on under the certain environm ent of pH value ;③Charco l p lays an i m po rtant ro le in the p rocess ;④T he m easurem ent of re 2crystallizati on had crucial ro le in p romo ting the purity of H uperzine A .Key words :H uperzine A ;extracti on ;purificati on ;pH ;effect 石杉碱甲(H uperzine A ,简称H up A ),又 名福定碱,是从石杉科石杉属蛇足杉(千层塔)中分离得到的一种天然生物碱,属强效的可逆性乙酰胆碱酯酶(A ChE )抑制剂,对早老性痴 呆症,单纯记忆障碍以及重症肌无力症治疗有显著疗效,且药效持续时间较长,无严重不良反应[1～6],是目前国内外上述病症最有效的药物,深受关注Λ由于它的治疗指数高,且作用时间长,在国际上已被列为第二代胆碱酯酶的抑制剂之一[7～9]Λ但H up A 在自然界中存在量极低,且含有大量杂质,至今国内外有大量研究人员正在探索寻找理想的分离方法Λ曾有人利用溶剂萃取、硅胶柱层析等方法进行分离,虽然能

生物还原反应在手性药物不对称合成中的应用

２００１年第２ｌ卷第６期，４０３—４１２ 有机化学 ＣＭｎ＆＃Ｊ—ｄ０ｆ Ｏ瑁日ｔｌｉｃ ０ｌ咖ｌ奶－ Ｖｄ．２１．２００ｌ Ｎｏ６．４０３—４１２ 综述与进展 生物还原反应在手性药物不对称合成中的应用 魏志亮李祖义＋林国强 （中国科学院上海有机化学研究所上海２０００３２） 摘要药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素。利用“环境友好”的微生物或酶催化方法进行手性药物的不对称合成已成为一个极其吸引力的方向。而微生物催化还原前手性羰基则可以不对称的得到手性的羟基．用于光学活性手性药物的台成。综述了近年来利用生物还原方法进行制备量和商业规模的不对称合成手性药物的进展。 关键词生物还原，手性药物，不对称合成，氧化还原酶 ＡｐｐＵ∞ｔｉｏｎｏｆＢｉｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｏｍｅＡｓｙｒｎ眦ｔｄｃＳｙｎｔｈ醯ｏｆＣｔｌｉｒａＪＤｎｌｇｓ ｗＥＩＺ１１ｉ出ａｎｇ，ｕｚｕ—Ｙｉ’，Ｌ州ｃｕｏ＿Ｑｉ鹕 （龋邮ｇ如ｉ胁曲如矿０ｒｇ衄站ｃ＾棚曲ｙ，ｃ＾ｉ懈ＰＡ，撕矿ｓ血，∞，２００雌２‰ｇｈｉ） Ａ概ｔＡｓ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｌｌｌｉｓ时ｉｎｄ１１唱ｌＴｌｏｌｅｃｕｌｅ鲫’ｅｍｓｉ协ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｌｙ，ｃｈｉｄ竹ｉｓｅｍｅｒｇｉｎｇａｓａｋｅｙｉｓｓｕｅｉｎｐｈ舢ｅｕｔｉｃａＩ瞅嘲ｒｃｈ．Ｉｔｈ越ｋⅪｏｍｅａＩＬｒ砒ｔｉｖｅｔ０越ｙＩｌｕｎｅｔｄｃａｌｌｙ８ｙＴｌⅡ描ｉｚｅｏｆｃｈｉｍｌｄｎｌ挚血ｒｏｕ曲“ｅｎｖｉｍｎ盯ｌｅｎ诅ｕｙｆｈｅｎｄｌｖ”ｂｉｏｔ哪ｓｆｏｍｌａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｌ州ｕｃｔｉｏｎｏｆＤｍｃｈｉｒ甜ｋｅｔｏｎｅｓｃｏｕｌｄｅｎａＩｌｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｖ１ｅａｄｌｏｃｈｉＩａｌｄｃｏｈｏＩｓａｓｔｈｅｉｎｌｅ卜ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｆｕｒｔｈｅｒ８ｙｎ山ｅｓｉｓｏｆｄｌｉｍｌｄＩｌｌ夸．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｖｅｒｓ山ｅ印ｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｏｔｈｅａｓｙｍｍ“。ｓｙｎｔｌｌｅ—ｓｉｓｏｆｐｈａＨｎａｃｏｌｏｇｉｃａｌＩｙａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ０ｎａｌａｂｏｒａ【ｏｒｙａｎｄａｃｏｒｆⅢｌｅｌ℃ｉａｌｓｃａｌｅ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｈｉｌ甜ｄｎｌ挚，ａｓｙｒｒ删ｅⅡｙｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，０ｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ １引言 手性是自然界的本质属性之一。构成生命俸的 重要基础物质核苷酸、氨基酸和单糖，以及由它们构 成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类等，都具有其独 特的手性特征。而生物体内的生理环境即是由这些 手性的大分于构成，这样在分子水平上具有很强的 手性特征。这使得对手性的小分子具有识别作用…。 在生物体的手性环境中，分子之间的严格手性匹配 是分子识别的基础。如酶的高度化学、区域、对映和 非对映催化选择性作用等；同样，药物的手性对其生 物应答关系．如药物在体内的吸收、转运、组织分配、 与活性位点的作用、代谢和分解等等，都可能有重要 影响。手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、 毒副作用、发挥药效和药效作用时问等等。 正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性 作用，使得药物（包括农药）的一对对映体不论是在 作用性质还是作用强度上都可能会有差别”Ｊ。这’胁ｅｌｖ列捌∞以｝ｊ５；Ｒｅ诎耐００∞一０８一ｊ４；Ａ。唧ｆｅｄ２００。一０９＿２５样，它们必须被当成两种不同的化台物对待。在６０年代曾以消旋体的形式用于抗妊娠反应的镇静药沙立度胺（１１１止ｉｄｏｍｉｄｅ，商标名反应停），在欧洲造成不幸的海豚儿，成为震惊国际医药界的悲惨的医药事故。后来，研表明，只有（尺）．对映体具有镇静作用，而（ｓ）．对映体却会导致胎儿畸形口Ｊ。可月，手性药物的制备和生产在临床应用上是多么重要。因此，近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册，开始作出相应的规定。美国ＦＤＡ在１９９２年政策规定中宣称：埘于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。后来叉表示鼓励把销售的外消旋药物转化为手性药物；对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待ＨＪ。１９９９年，Ｃ＆ＥＮ报道ｌ“，全球单一对映体药物年销售额已达到９６４亿美元。预计到２０００年，年销售额将 　万方数据

酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展

酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展1 张国艳 吉林大学化学学院，长春（130026） E-mail：gabrilla@https://www.wendangku.net/doc/1d14199722.html, 摘要：光学活性扁桃酸是市场潜力巨大的药物和精细化工中间体。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势，因而开发酶催化反应已成为国际上研究的新热点。本文结合国内外的研究，对用生物催化剂酶进行拆分及合成手性中间体扁桃酸的研究现状和发展趋势进行了论述。 关键词：生物催化剂；手性中间体；扁桃酸；酶；合成；拆分 中图分类号：O643.3，Q814.9 文献标识码：A 随着世界生物化工的快速发展，手性技术已成为当今有机化学的研究热点。应用手性技术的最多的是制药领域，包括手性药物制剂，手性原料和手性中间体。对手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的药理特性，而药物的立体化学特性会影响其药效或产生毒性，因此直接合成光学纯的单一对映体或者对化学合成的消旋手性药物进行拆分，就显得十分重要。 扁桃酸，又称作苦杏仁酸或苯羟乙酸，主要用于医药工业，可以合成医药环扁桃酯、扁桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是一种疗效显著的血管扩张剂；扁桃酸乌洛托品用于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。光学拆分所得到的右旋和左旋扁桃酸大部分用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多中大量使用。随着应用研究不断深入，扁桃酸及其衍生物许多新的用途被开发出来，目前国际市场上扁桃酸需求约以年均10 ％左右速度增长，尤其是单一性化合物需求增长速度更快，成为热点的精细化工中间体。 生物催化的发展可以满足制药领域对于光学活性化合物的日益增长的需求，它可以降低化学原料的消耗、减少污染，是真正的绿色化学。酶催化是生物催化中重要的工具之一，酶法转化、拆分、合成手性药物及精细化工品是现代酶工程的热点。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势[1-3]。作为一种特殊的催化剂，酶正越来越受到人们的重视。下面以扁桃酸为例，重点介绍酶催化在手性中间体的拆分及合成方面的应用。 1. 外消旋扁桃酸的酶法拆分 化学方法合成得到的扁桃酸往往都是外消旋体，需要进一步进行拆分，才能得到光学纯的单一对映体。化学拆分法主要是通过形成非对映体盐来进行，并且大多需要手性试剂，成本较高，不适合大规模的工业化生产。外消旋扁桃酸的酶法拆分主要集中在用脂肪酶或腈酶来进行拆分，拆分的最高收率一般不超过50%。为了将另一对映体转化为目的产物，需要进行消旋化和循环拆分，该方法相对复杂。 1.1 脂肪酶 脂肪酶来源丰富，价格较低，且稳定性好，因此在酶催化反应中用途很广，这一点也体 1本课题得到国家自然科学基金 (批准号: 20672045, 30570405) 和第三十八批国家博士后资助基金 (批准号: 801050321413)的资助。

石杉碱甲胶囊说明书

石杉碱甲胶囊说明书 【药品名称】 通用名称：石杉碱甲胶囊 英文名称：Huperzine A Capsules 汉语拼音：Shishanjianjia Jiaonang 【成份】 主要成份：石杉碱甲 化学名称：(5R,9R,11E)-5氨基-11亚乙基-5,8,9,10-四氨-7-甲基-5,9亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2(1H)-酮 化学结构式： 分子式：C15H18N2O 分子量：242.32 【性状】 本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。 【适应症】 本品适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。 【规格】 50μg 【用法用量】 口服。每次0.1～0.2mg（2～4粒），每日两次，疗程1～2月，或遵医嘱。根据病情和用药后反应，用量和疗程可酌情增减。日剂量

不得超过0.45mg（9粒）。 【不良反应】 一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、出汗、胃肠道不适、视力模糊、乏力、失眠、心动过慢等不良反应，一般不需要处理或减少服用剂量即可消失。 【禁忌】 本品对癫痫、肾功能不全、机械性肠梗阻、心绞痛、心动过慢及支气管哮喘等患者禁用。 【注意事项】 本品为可逆性胆碱酯酶抑制剂，其用量有个体差异，一般应从小剂量开始，按上述用法服用或遵医嘱，不良反应明显时可自行减量。【孕妇及哺乳期妇女用药】 目前尚无充分的孕妇和哺乳期妇女用药的安全性资料，因此，不推荐使用。 【儿童用药】 尚不明确。 【老年用药】 尚不明确。 【药物相互作用】 尚不明确。 【药物过量】 一旦服用本品过量，应立即停用本品，并按照药物过量的一般处

理原则进行治疗 【药理毒理】 本品为胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。 【药代动力学】 由于本品用量极小，目前尚无人体要带动力学研究的药物检测方法。动物实验结果表明：大鼠口服后吸收迅速，10～30分钟可达血药峰浓度，本品分布以肝、肾内最高，脑内以皮层、海马等区域分布较高。本品主要通过尿液以原形及代谢产物排出体外，24小时内排一次剂量73%，粪便排出仅占2.3%。本品的血浆蛋白结合率为17%。口服的生物利用度为96.9%。 【贮藏】 遮光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。 【包装】 铝塑泡罩：10粒/板，12粒/板 【有效期】 18个月 【执行标准】 《中国药典》2010年版二部 【批准文号】 国药准字H20030373 【生产企业】重庆药友制药有限责任公司

迈克尔加成反应初步

中国地质大学 姓名：孙旭 班级：031111 学号：20111004203

迈克尔加成反应的初步认识 摘要本文从Michael 反应的发展、反应范围、反应条件、反应历程、反应区的选择性简要叙述Michael addition reactions。 关键词Michael addition reactions 反映的发展 Michael反应是美国化学家Arthur Michael于1887年发现的。早在1883年，Komnenos等人已经报道了第一例碳负离子与α，β-不饱和酯的共轭加成反应 。但是，直到1887年Michael发现使用乙醇钠可以催化丙二酸二乙酯与肉桂酸乙酯的1，4-共轭加成，对该类反应的研究才得以真正发展。此后Michael又系统地研究了各稳定的碳负离子与α，β-不饱和体系进行的共轭加成反应，并在1849年报道了缺电子炔烃也可以

与碳负离子发生类似的反应。几十年来，化学工作者对本反应在有机合成的研究不断深入，反应范围也在不断扩大。本反应在有机合成中用途广泛，有些合成路线复杂、难以合成的化合物，通过本反应可一直被许多具有药理性的物质和天然产物，所以，近年来，对这个仍具有一定生命力的反应的研究十分活跃。 Michael反应是指在强碱作用下稳定的碳负离子与α，β-不饱和羰基化合物共轭加成反应。因此该反应也可以被称为Michael加成反应或者Michael缩合反应，在该反应中可以生成碳负离子的底物被称为Michael 给体，带有与拉电子基团共轭的烯烃或炔烃底物被称为Michael受体，反应产物也被称为Michael加成产物。现在人们把任何带有活泼氢的亲核试剂与活性π-体系发生共轭加成的过程统称为Michael反应。 反应历程及机理 碳－碳双键上有吸引电子的取代基时，其亲电性减弱而亲核性加强，能够接受亲核试剂的进攻。

酶催化技术与手性药物的研发

生物工程导论论文 题目酶催化技术与手性药物的研发Enzyme catalytic technology for the development of chiral pharmaceutical chemicals 任课教师吴坚平 上课时间周一第11—13节 姓名XXX 学号XXXXXXXXXX 班级 作业完成时间2013年11月

酶催化技术与手性药物研发 XXXXXXXXXX XXX 摘要：酶催化手性药物的制备是利用酶对手性分子构型的识别能力进行选择性催化的新兴制备型药物的方式，有反应效率高，选择性高，反应温和，符合“绿色化学”要求等优势。近年来，酶催化技术迅速崛起；同时，市场对手性药物需求极大。本文就将简单论述手性药物的研发现状，并对运用于手性药物研发的酶催化技术做一些简单介绍及评述。 关键词：酶催化；手性药物；绿色制药； Enzyme catalytic technology for the development of chiral pharmaceutical chemicals Gao Shen 3120100301 Abstract：Enzyme catalytic chiral drugs produced by the use of enzymes opponents of heterogeneous elements of the identified capacity for selective catalytic emerging prepared drug the way in which response efficiency, high selectivity, mild response. This is in line with the "Green Chemistry" requirements. In recent years, enzyme catalytic technologies rapidly rising; at the same time, market your opponent of drug needs are enormous. This document will outline the nature of drug research and development, and the application of the drug research and development of enzyme catalytic technologies and do some simple introduction and commentary. Keywords：Enzyme catalytic converters；chiral drugs；green pharmaceutical process; 1 手性药品研发的意义 手性（Chirality）是自然界的本质属性之一，用于表达化合物分子由于原子三维排列引起的一种结构不对称现象。手性化合物（Chiral compounds）是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。 早在一百多年前，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）就发现了分子的不对称现象[1]，提出了对映体(Enantiomer)存在两个旋光异构体的构想。这些对映异构体的理化性质基本相似，旋光能力也相同，但方向相反，分别被命名为 R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。手性异构体之间理化性质可以有极大的差异，与手性物质相互作用可以产生不同的产物。如天然的（-）- 尼古丁毒性比（+）- 尼古丁大得多[2]；舞毒蛾的性引诱素disparlure是舞毒蛾的性信息素，其中一种对映体在极低浓度下就能对舞毒蛾起到性吸引的作用，而另一对映体即使在极高浓度下也没有性吸引的活性作用；（S）- 天冬酰胺，味甜而（R）- 天冬酰胺，味苦等。许多与生物体密切相关的生化反应中，均和物质的手性相关联，作为生命活动重要基础在体内有重要生理功能的生物大分子，如蛋白质（Protein）、多糖（polysaccharide）、核酸（nucleic acid）等几乎全是手性的[3]，正是因为生命活动的生化反应与有机物的手性相关性，目前对物质的手性、物质的手性反应以及物质的手性合成和分离等，对人类来讲具有不可轻视的重大意义。 手性化学品已逐渐在材料、食品、化工、制药等领域大战雄风，且在医药领域的应用尤为重要。由于药物的手性对生物的应答关系，如在体内的吸收、转运、组织分配、与靶点的作用以及代谢和消除等，都可能有重要的影响，因此它们在

老年性痴呆的研究进展

老年性痴呆的研究进展 【概况】随着人口迅速向老龄化发展，老年性痴呆发病率与日俱增，并成为老年病的常见病、多发病之一，给家庭生活带来很大的负担。据统计，老年性痴呆中卧床不起者高达33％，为一般老人（3％）的10倍，其中大部分属重度痴呆。痴呆病人进行性减退的认知能力和身体机能，支持者及痴呆特殊服务机构的缺乏，家庭护理人员的压力已不仅是一个重大的医学问题，而且是一个社会问题。文章以老年性痴呆概况为切入点,结合中医对此疾病引起的一系列问题作一研究和综述。 【治疗进展】 1胆碱脂酶抑制剂他克林(Tacrine)是1993年FDA批准的用于治疗早老性痴呆的第一个药物。非选择性可逆性的胆碱脂酶抑制剂，口服后可通过血脑屏障进入大脑，抑制胆碱脂酶活性。但由于其对外周胆碱能刺激和肝脏毒性，限制了它的应用，至今尚未进入中国市场。多奈哌齐(安理申)，是1996年12月FDA 批准的第2个用于治疗老年性痴呆的药物。与他克林相比，它具有更好的选择性和专属性。此药外周胆碱脂酶活性较小，半衰期长，服用方便，耐受性好。石衫碱甲(双益平huperzine A),中科院上海药物研究所从石杉种千层塔申提取的一种生物碱，是我国自行研制的目前最有前途的治疗AD的药物，副作用小，有中枢选择性，口服活性高，作用时程长。 2抗氧化剂药物主要有褪黑素、维生素E、银杏制剂、单胺氧化酶抑制剂。脑老化易受氧化损害导致DNA 差错,而抗氧化剂具有清除自由基、抗氧化作用,能够稳定细胞膜,还可能通过抑制和清除脑内β淀粉样蛋白沉积,产生延缓衰老的作用。但是，抗氧化剂应用于中枢神经系统疾病时尚存在的一些问题：如在脑内的作用部位不明确，能否通过血脑屏障，是否对正常神经元及神经系统以外器官产生作用，药物使用浓度能否在体内到达作用靶点并起到保护作用，药物清除自由基发挥作用后的抗氧化物-自由基产物会不会把抗氧化剂在疾病或损害机体过程中转变成前氧化剂，这些问题仍有待明确。 3激素替代疗法研究发现接受雌激素代替治疗女性比未接受者的发病率明显降低，甚至可以推迟老年痴呆的发病年龄。雌激素之所以能够降低女性老年痴呆发病率的机制可能与其具有抗氧化能力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元的修复功能、防止神经细胞死亡有关系。含孕烯雌酮的口服片有较强的神经营养作用。

生物催化不对称合成的发展

生物催化不对称合成的发展 专业： 学号： 姓名：

生物催化不对称合成的发展 ×× （××××，××××） 摘要：生物衍生物是一类富手性中心的天然手性源，易于修饰改性，可作为手性配体参与不对称反应，现在生物催化不对称反应已成为何机化学中非常活跃的研究领域。 关键词：不对称合成，生物催化，α-氨基酸，β-羟基酸，氨基葡萄糖衍生物，DNA催化剂 不对称合成(Asymmetric Synthesis)，也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。不对称合成生成有旋光性产物的反应。在反应过程中因受分子内或分子外的手性因素的影响，试剂向反应物某对称结构的两侧进攻，进而在形成化学键时表现出不均等，结果得到不等量的立体异构体的混合物，具有旋光活性。 不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。 1 不对称合成的发展历史 自19世纪Fischer开创不对称合成反应研究领域以来，不对称反应技术得到了迅速的发展。其间可分为四个阶段：（1）手性源的不对称反应；（2）手性助剂的不对称反应；（3）手性试剂的不对称反应；（4）不对称催化反应。传统的不对称合成是在对称的起始反应物中入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。不对称催化合成一般指利用合理设计的手性金属配合物（催化剂量）或生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好，（R）异构体或（S）异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，不对称催化反应（包括化学催化和生物催化反应）已为全世界有机化学家所高度重视，特别是不少化学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。2001年诺贝尔化学奖

天然药物化学研究与新药开发-胡国强

天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁专业：药理学学号：104753141002 摘要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产 物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发 中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发 能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸 易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要 依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1]。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结

生物酶催化资料全

酶的反应机理如下： 蛋白质的空间结构去看，而不能孤立地看形成蛋白质后的氨基酸残基。因为酶一般都是具有三级，或四级空间结构的，其中有功能的是部分氨基酸残基形成的结构域，包括底物结合部位和催化部位。首先底物结合部位和底物结合，再由催化部位作用，形成过渡态中间体，进而使底物发生化学变化。 生物学中的酶是具有高活性的蛋白分子。它的作用机理 有很多种，如趋近作用，亲核作用，亲电子作用等。 它具有高效性，专一性，条件性（条件严格，因为蛋白质容易变性） 而化学里讲的催化剂只具有一般的催化作用， 其作用机理是降低化学反映的活化能。 ----------------------------------------------------------- 生化中酶的作用机理： 酶的作用机理 酶催化反应机理的研究是当代生物化学的一个重要课题。它探讨酶作用高效率的原因以及酶反应的重要中间步骤。 酶原的激活(proenzyme activation)着重研究酶在激活——由无活性的酶原转变成有活性的酶时构象发生的变化。 一、与酶的高效率有关的因素 据现在所知，重要的因素有以下几个方面： 1．底物与酶的“靠近”(proximity)及“定向”(orientation) 由于化学反应速度与反应物浓度成正比，若在反应系统的某一局部区域，底物浓度增高，则反应速度也随之增高。提高酶反应速度的最主要方法是使底物分子进入酶的活性中心区域，亦即大大提高活性中心区域的底物有效浓度。曾测到过某底物在溶液中的浓度为0.001mol/L，而在其酶活性中心的浓度竟达100mol/L，比溶液中的浓度高十万倍！因此，可以想象在酶的活性中心区域反应速度必定是极高的。 “靠近“效应对提高反应速度的作用可以用一个著名的有机化学实验来说明，如表4-12，双羧酸的单苯基酯，在分子催化的过程中，自由的羧基作为催化剂起作用，而连有R的酯键则作为底物，受—COO-的催化，破裂成环而形成酸酐，催化基团—COO-愈靠近底物酯键则反应速度愈快，在最靠近的情况下速度可增加53000倍。 但是仅仅“靠近”还不够，还需要使反应的基团在反应中彼此相互严格地“定向”，见图4-19。只有既“靠近”又“定向”，反应物分子才被作用，迅速形成过渡态。