神经保护与帕金森病——临床循证医学研究新进展
神经病学与神经康复学杂志２００７年１２月第４卷第４期ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００７，Ｖ０１．４，Ｎｏ．４
神经保护与帕金森病——临床循证医学研究新进展
吕磊综述蔡定芳审校
（复旦大学附属中山医院，复旦大学中西医结合研究所神经病学研究室，上海２０００３２）
帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种神经变
性疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反
射障碍为主要临床特征。多巴胺制剂在疾病早期可
有效控制症状，但随着病程延长，将出现剂末现象、
开关现象和运动障碍等左旋多巴迟发并发症。ＰＤ
患者一旦出现临床症状，其黑质纹状体系统多巴胺
能神经元已经减少了６０％一８０％，这种神经变性在
发病后继续加重，是导致ＰＤ进展的根本原因，因此
神经保护治疗是ＰＤ研究的关键。神经保护的传统
内容包括阻止多巴胺能神经元的死亡以延缓病程的
进展；减少药物等外源、内源性的毒性损伤；提供神
经元存活所必需的营养因子。其他的方法包括使剩
余的多巴胺能神经元产生更多的多巴胺、形成更多
的突触，或使其他神经元代偿多巴胺能神经元的传
递功能等…。神经保护的靶向是抗氧化、保护线粒
体功能、抗凋亡、营养神经和抗炎等口Ｊ，药理作用可
能是单方面或多方面的。
ＭＡＯ?Ｂ抑制剂早期认为多巴胺经ＭＡＯ－Ｂ代
谢产生的氧自由基，是氧化应激的重要原因之一，但
ＭＡＯ－Ｂ抑制剂的神经保护作用不局限于此，还包括
抗氧化、抗凋亡和调控多巴胺能神经元相关基因等
途径旧．３Ｊ。司来吉兰（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）能够选择性的、不可
逆的抑制ＭＡＯ—Ｂ，有效控制左旋多巴相关的运动波
动症状，但有体位性低血压等不良反应Ｈ１。对１４０
例ＰＤ病人进行长达７年的随机双盲和安慰剂对照
的研究表明，司来吉兰能够延缓ＰＤ病人症状和体征
的进展。安慰剂加用左旋多巴组的ＵＰＤＲＳ的均分
较司来吉兰加用左旋多巴组高３５％（Ｐ＝０．００３）；同
时，前者左旋多巴的平均剂量高出后者１９％（Ｐ＝
０．０００２）Ｈ】。Ｚｙｄｉｓ司来吉兰是一种新型制剂，由水
溶性基质物理性包埋药物成分构成。药物迅速溶解
在唾液中，没有首过效应，所以生物利用度比普通制
【基金项目ｌ十一五国家科技支撑计划；上海市医学领军人才项目（沪
卫科教（２００６】ｌ号）；教育部博士点基金（２００６０２４６０７２）
【作者简介Ｊ吕磊（１９８２一），男．黑龙江人，研究生在读
【通讯作者】蔡定芳，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｉｎｇｆａｎｇｃａｉ＠１６３．ｃｏｍ；Ｔｅｌ：１３７０１６４５９３７?综述?
剂高ＭＪ。雷沙吉兰（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）是第二代ＭＡＯ－Ｂ抑
制剂，通过下调Ｂｃｌ－２和降低线粒体膜的通透性而抗
凋亡¨ｏ。ＰＲＥＳＴＯ研究入选每天于“关”的状态＞
２．５的４７２例ＰＤ病人，２６周后，服用雷沙吉兰１．０
ｍｓ／天或０．５ｍｇ／天的病人的“开”或“关”状态的
ＵＰＤＲＳ均有改善¨］。ＴＥＭＰＯ研究同样历时２６周，
采取随机双盲对照的方法将４０４例ＰＤ患者分为雷
沙吉兰１ｍｇ、２ｍｇ和安慰剂３组。６个月时，同安慰
剂相比，两个治疗组的ＵＰＤＲＳ均降低了４分（Ｐ＜
０．００１），其次需要服用左旋多巴来控制症状的比率，
安慰剂组和２ｍｇ组为１６．７％，１ｍｇ组为１１．２％，但
是Ｍａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存分析表明司来吉兰并不能使病
人推迟服用左旋多巴…。
ＤＡ受体激动剂非麦角碱类中的普拉克索
（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）和罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）能够上调Ｂｃｌ－２
和Ｂｃ—ｘｌ抗凋亡、上调ＳＯＤ和ＧＳＨ抗氧化、促进神经
营养因子的表达和保护线粒体膜…。ＣＡＬＭ—ＰＤ试
验研究发现，左旋多巴组的ＵＰＤＲＳ优于普拉克索
组，但是前者的剂末现象、运动障碍和开关现象的发
生率为５１％，后者为２８％（Ｐ＜０．００１）…。该研究中
的８２人继续随访４—５年，分别在２２、３４和４６月时
进行“３Ｉ－Ｂ—ＣＩＴＳＰＥＣＴ成像，普拉克索组病人的ＤＡＴ
转运体（ｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｒ，ＤＡＴ）下降少于左旋多
巴组（Ｐ＜０．０１）…。ＲＥＡＬ—ＰＥＴ研究共入组８６例轻
度ＰＤ病人，随机分为罗匹尼罗和左旋多巴组，利用
１８Ｆ．ＤＯＰＡＰＥＴ测评黑质剩余多巴胺能神经元的数
量。与ＣＡＬＭ—ＰＤ…研究不同，没有典型ＰＥＴ表现的
ＰＤ病人在随后的分析中被剔除。２年后，同左旋多
巴相比，罗匹尼罗能显著延缓疾病进展，在壳核两组
的进展分别为一２０％和一１４％（Ｐ＝０．０３４），在黑质
分别为一８％和＋３％（Ｐ＝０．０３５）¨。。
神经营养药物神经营养因子，是神经生长、分
化和维护所必需的¨］。胶质源性神经营养因子（ｇｌｉａｌ
ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＧＤＮＦ），是一种神经胶质
来源的糖基化蛋白，能够促进中脑多巴胺能神经元 万方数据
神经病学与神经康复学杂志２００７年１２月第４卷第４期ＪＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｒｅｈａｂｉｌ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００７，Ｖ０１．４，Ｎｏ．４
的生长。ＧＤＮＦ可能通过Ｎｕｒｒｌ的表达来促进神经生长¨。。研究发现，向ＰＤ病人脑室内注入ＧＤＮＦ２５—４０００扯ｇ／月，８个月（部分延至２０月）后，临床评分没有改善旧１。原因可能是ＧＤＮＦ不能到达脑脊膜。而直接向壳核内注入ＧＤＮＦ，１２个月后，患者停药后的运动障碍减少３９％；ＵＰＤＲＳ中的生活质量评分改善６４％；１８月时”Ｆ—ＤＯＰＡＰＥＴ提示壳核多巴胺储藏量增加２８％¨０。。ＣＥＰ一１３４７是从天然物质ｉｎｄｏ—ｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅ中提取的一种应激激活蛋白激酶抑制剂，通过抑制ＪＮＫ而抗凋亡…１，但口服１０ｍｇ、２５ｍｇ或５０ｍｇＢｉｄ并未延缓ＰＤ的进展¨２Ｊ引。
线粒体保护剂线粒体异常和氧化应激参与了神经变性疾病的发生。线粒体内电子传递链功能损伤，引起ＡＴＰ生成减少，产生自由基和钙超载。这些毒性结果又可引起线粒体的进一步损伤，以致造成细胞死亡【ｌ４｜。肌酸（Ｃｒ）是磷酸肌酸的前体，后者为ＡＴＰ的合成提供高能磷酸键，服用肌酸可以增加磷酸肌酸，进而通过稳定线粒体的肌酸激酶而减少氧化应激¨“。ＮＩＮＤＳＮＥＴ—ＰＤ研究人员对ｃｒ进行Ⅱ期实验，疗效标准是服药能否减少ＤＡＴＡＴＯＰ【ｌ’”１研究中的安慰剂或维生素Ｅ组的ＵＰＤＲＳ进展的３０％。肌酸１０９／天服用１年是安全有效的，可行Ⅲ期实验¨６。。而当病人在２年中按下列方法服用肌酸：前６天２０９／天、然后２ｓ／天连续服６月、以后时问４ｓ／天，肌酸改善了病人的情绪和减少了临床用药的增加量，但ＵＰＤＲＳ和ＤＡＴ均无改善ｍｏ。辅酶ＱｌＯ（ＣｏＱｌ０）是ｃｏｍｐｌｅｘＩ的电子接受体，激活线粒体电子传递链，进而抗氧化Ｈ引。每天服用该药１２００ｍｇ１６个月，ＵＰＤＲＳ平均减少了６．６９，而３００和６００ｍｓ／天无效¨引。ＮＩＮＤＳＮＥＴ?ＰＤ研究人员也对ＣｏＱｌ０进行了Ⅱ期实验，标准同上ｕ６１，服用２４００ｍｓ／天１年有效，但需要Ⅲ期试验进一步评估价格等因素¨引。
谷氨酸拮抗剂黑质多巴胺能神经元富含谷氨酸受体，其被激活后可导致ｃａ“超载，进而导致细胞死亡，而被阻断则结果相反ｎ９’２０１。金刚烷胺（ａｍａｎ．ｔａｄｉｎｅ）可拮抗谷氨酸诱导的兴奋毒性，能够减少运动障碍、改善运动功能，还能延缓ＰＤ病人发生痴呆和减轻病情¨引。对５９３例无痴呆的ＰＤ病人随访，发现痴呆的出现早晚和服用金刚烷胺的时间有关，金刚烷胺组发生痴呆的平均时间和是（９．１±６．８）年，而安慰剂组是（５．９４－５．５）年（Ｐ＝０．００６），（Ｓｐｅａｒｍａｎ分析，ｒ＝０．３５１；Ｐ＝０．０００１）¨引。利鲁唑（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）抑制突触前膜的谷氨酸释放，对ＰＤ动物模型的组织病理和行为方面都有反应，并有神经保护作用Ⅲ’。临床应用剂量１００ｍｓ／天，不能改善ＰＤ患者的运动波动症状口“。
抗炎药物ＡＤ、ＰＤ和ＭＳ等神经变性疾病可由慢性炎症反应引发，小胶质细胞起主要作用，其过度激活将通过释放炎性介质（包括ＩＬ—ｌ、ＴＮＦ和ＰＧＥ２等）导致毒性损伤∞］。Ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅ（米诺环素）是半合成的四环素类抗生素，可较好地透过血脑屏障，通过抑制小胶质细胞的激活，减少炎性反应保护神经¨引。ＮＩＮＤＳＮＥＴ—ＰＤ研究人员依然进行了Ⅱ期实验，标准同上¨“，米诺环素２００ｍｇ／ｄａｙ，评估有效，可行Ⅲ期实验¨…。
神经亲免素配体ＮＩＬｓ（神经亲免素配体）免疫抑制剂ＦＫ５０６（他克莫司）的衍生物，通过上调谷胱甘肽和神经营养因子等逆转神经变性抗细胞死亡Ⅲ］。ＧＰＩ一１４８５是ＮＩＬｓ的一种，第１个Ⅱ期临床实验ＰＤ病人每天服用低剂量８００ｍｇ或高剂量４０００ｍｇ，６个月后并未改善运动症状【２扪。但是，ＮＩＮＤＳＮＥＴ．ＰＤ研究人员采用研究Ｃｒ、ＣｏＱｌ０和Ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅ的方法再次进行了Ⅱ期实验，ＧＰＩ一１４８５有效，但需要Ⅱ期试验进一步评估价格等因素¨引。
总之，诸多对ＰＤ的神经保护研究提示，在药物方面，现已证实ＭＡＯ．Ｂ抑制剂和ＤＡ受体激动剂可显著改善ＰＤ症状并减少左旋多巴的用量，应早期服用；ＧＤＮＦ直接输入壳核可能是有效的神经保护途径之一；大剂量ＣｏＱＩＯ，金刚烷胺可作为辅助药物；而肌酸和米诺环素需要Ⅲ期临床实验。药物的剂量、剂型、给药途径和开始用药时间是影响疗效的重要因素。同时要注意药物的毒副反应。目前众多研究人选的患者多是轻度ＰＤ患者，少数选用重度ＰＤ病人，研究持续时间从数月到数年不等、最长达７年。ＵＰＤＲＳ等临床评分、需要服用左旋多巴等药物来控制症状的开始时间和比率、左旋多巴的剂量和ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ影像学变化，是常用观察指标。如何选用反映ＰＤ自然病程和病理本质的指标，是神经保护研究的挑战，影像学的发展也许能为该问题的解决提供条件。采用科学合理的实验设计，人组合适的样本、选择反映ＰＤ本质的观察指标和选用特异的影像学生化标记物等问题的解决将有助于临床研究。
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［２３］ＱｕｉｎｔｅｒｏＥＭ，ＷｉｌｌｉｓＬ，ＳｉｎｇｌｅｔｏｎＲ，ｅｔａ１．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｍｏｒｐｈｏ－ｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｉｎｏｃｙｅｌｉｎｅｉｎｔｈｅ６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅｒａｔｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｅｎ’８ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００６，１０９３：１９８—２０７．
［２４］ＰｏｕｈｅｒＭＯ，ＰａｙｎｅＫＢ，ＳｔｅｉｎｅｒＪＰ．Ｎｅｕｍｉｍｍｕｎ叩ｈｉｌｉｎｓ：Ａｎｏｖｅｌｄｒａｇｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｈｅｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｆｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］？
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ。２００４，１２８：１—６．
【收稿日期】２００７—０８—２８
万方数据