新型免疫抑制剂在皮肤科的应用
新型免疫抑制剂在皮肤科的应用
山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩
免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulative agents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。
一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂
环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE 抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。
现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。
罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13, 降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。
扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine 可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。.
哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水
平，并可抑制花生四烯酸代谢为白三烯（LT），前列腺素(PG)；抑制肥大细胞释放组胺。用于慢性荨麻疹、AD的治疗，成人每次10mg，2次/日，口服。偶有胃肠道反应。
罗氟司特(roflumilast)是PDE4抑制剂，可减少炎症介质如组胺，LT和5-羟色胺(5-HT)的释放而发挥作用。300－500ug/d，口服，可用于哮喘、慢性荨麻疹、血管性水肿等。
正在进行临床实验的PDE4抑制剂有多种，例如RP-7430(piclamilast)、SB207499、LAS31025、登布茶硷(denbufylline)等，目前统归入非甾体抗炎药物，主要试用于哮喘，类风湿性关节炎等，皮肤科应用尚少。
二、子囊霉素(ascomycosis)或大环内酰胺类
此类药物是从子囊菌(ascomyceticus)培养基中获得的，由于菌种不同，故分别分离出环孢素A（CsA）、他克莫司(FK-506)、匹美克莫司、西罗莫司(RAPA)、胍立莫司、SDZ281-240、ABT-281和L-732531等产品。此类药物的共同点是通过与其细胞浆中的受体——亲免素家族（immunophilines family）中的某一种结合，选择性抑制T细胞的活化而发挥效应。由于它们作用的最终靶位点是“活化T细胞核因子”（NF-AT），故又称为NF-AT抑制剂。
1.环孢素(山地明，cyclosporin,CsA)
(1)作用机制：CsA是从真菌tolypocladium inflatum培养液中分离出来的环多肽混合物，主要作用于Th1细胞，当CsA进入Th1细胞后，先与其受体即亲环素(cyclophilin)结合形成复合物，该复合物抑制细胞浆中神经钙调磷酸酶（CaN）的活化，进而使得原来在细胞核内的去磷酸化NF-AT重新磷酸化，并由核内转移到细胞浆中，如此NF-AT便不能与核内某些蛋白形成转录复合物，也就不能与其靶基因调控元件结合以调控靶基因的表达，故而细胞因子如IL-2、IFN-γ等的转录过程受到抑制，T细胞的增殖、分化也受到抑制。
(2)适应症：①银屑病：用于传统疗法无效的顽固性斑块状银屑病，也包括红皮症型、脓疱型和关节型银屑病。一般剂量为3－5mg/（kg·d）,6-12周为一个疗程，约2－3个疗程。②AD: 3－5mg/（kg·d），儿童酌减。疗程为6-8周。
③天疱疮和类天疱疮：有人报告，小剂量泼尼松（30－40mg/d）加CsA 3－5mg/（kg·d）而控制了天疱疮病情，但也有报告此疗法无效者。类天疱疮的用法同天
疱疮。对大疱病的疗效似乎还难以作出明确结论，尤其单用CsA，多认为无效.。
④SLE肾病：由于CsA本身有肾毒性，故多不主张应用，但瑞典等西欧国家的一些学者，主张对CTX和激素冲击治疗无效者，可用小剂量CsA加小剂量激素和小剂量CTX三联疗法可以奏效，但应密切观察血液尿肌苷和BUN。⑤其它：可试用于白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、毛发红糠疹和顽固性痒疹等。
由于CsA分子量较大(1202kd)，不易透入皮肤，故多不主张外用。有人用其制成微乳剂外用，取得一定疗效。
(3)不良反应：肾脏毒性和诱发高血压是主要的不良反应，而且与剂量相关。诱发肿瘤的报告极少，有人报告，应用CsA内服治疗一例儿童AD诱发了CD30+T 细胞淋巴瘤，停药后肿瘤消退。
2.他克莫司(tacrolimus, FK-506, 他克罗姆，prograf)
(1)作用机制：该药是从放线菌streptomyces tsukubaensis培养液中提取的，动物实验表明，其抑制T细胞活性的能力比CsA大10－100倍。其作用机制与CsA相似，但在细胞浆中的受体是FK结合蛋白(FKBP)，所形成的复合物通过抑制细胞浆中的CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，从而抑制细胞因子IL-2、3、4、8及IFN-γ的转录，并抑制IL-2受体和IL-7受体的表达。.可抑制B细胞产生抗体，抑制B细胞活化及T细胞和KC细胞的增殖。.FK-506还可抑制肥大细胞释放组胺、前列腺素D2(PGD2)等炎症介质。由于分子量较小（822KD），可供局部应用。
(2)适应症：①AD：0.3%软膏或霜剂治疗AD，1－2次/d，外用，8天后94％成人和100％儿童均获显著疗效，但无外用激素的不良反应。.②银屑病：0.3％软膏外用，其疗效与0.05%丙酸氯倍他索霜剂相同。多不主张系统应用。有人报告对顽固性银屑病，3－5mg/(kg·d)，口服，8－12周为一疗程，经2个疗程治疗PASI值明显下降，对四肢和头皮疗效欠佳。.③糖皮质激素皮炎：治疗棘手，Goidman外用0.075%FK-506软膏，2次/d，一周后明显好转，4周后痊愈。④其它：接触性皮炎、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、盘状红斑狼疮，湿疹等，多为局部应用。有人报告局部或系统应用对白塞病有较好疗效。
(3)不良反应：较CsA少而轻。系统应用可有轻度肾毒性及高血压发生，局部
应用很少发生不良反应，偶有暂时性轻度局部刺激。
3.匹美克莫司(pimecrolimus,PMCM,ASM981,SDZ ASM981,elide,爱立得)
(1)作用机制：主要作用于T细胞，作用机制与CsA相似，但它在细胞浆内的受体是亲免素（immunophilin）及FK结合蛋白-12(FKBP-12)，与之结合后形成两种复合物，即亲免素－匹美克莫司复合物和FKBP-12－匹美克莫司复合物，该两种复合物通过抑制CaN, 最终抑制NF-AT去磷酸化，使多种细胞因子的转录过程受阻。它.对抗原的初次致敏阶段无作用，但可抑制相同抗原再次暴露引起的变态反应。对KC细胞的直接作用很小，也不抑制成纤维细胞，可抑制中性粒细胞释放IL-8，并抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质。其分子量为810kd，对皮损组织有较好的渗透性，故皮肤科主要以外用为多。
(2)适应症：①银屑病：1％软膏与0.05%氯倍他索霜对斑块状银屑病的疗效相等。双盲安慰剂对照试验结果显示，匹美克莫司30mg，2次/d，4周后治疗组PASI值下降75％，显著高于安慰剂组，未见系统性不良反应和试验室异常。它可通过抑制Th1释放细胞因子而间接抑制KC增生。②AD：1％匹美克莫司软膏外用，2次/d，有显著疗效，且无副作用。其1％霜剂与基质作对照，3周后，前者AD严重指数下降71％，而基质组仅下降10.3％，差异非常显著，止痒效果尤佳。外用1％软膏治疗AD，经6－12月随访观察，愈后无复发者占61.3％，认为可以替代或减少糖皮质激素制剂。.③接触性皮炎：0.4％匹美克莫司软膏与0.05％丙酸氯倍他索的疗效相当，且无副作用。④其它：湿疹，皮肤变应性血管炎，天疱疮，类天疱疮，红斑狼疮等。
(3)不良反应：局部应用可有轻度皮损处灼痛，多发生于治疗的第6周，但能耐受，无皮损萎缩及毛细血管扩张的副作用，也无证据表明鼻咽炎，头痛，上呼吸感染与应用本药有关。
4.西罗莫司(sirolimus, 雷帕霉素，rapamycin,RAPA)
(1)作用机制：RAPA是从链霉菌streptomyces hygroscopicus培养液中提取的大环内酯类抗生素，与FK-506的结构相似，其作用机制也相似，但它进入T细胞后，与其受体FKBP-12结合形成RAPA-FKBP-12复合物，该复合物再与一种多功能激酶mTOR结合形成复合物，使mTOR活性受到抑制，再通过抑制不同的细胞因子受体，阻断信号传导，阻断T细胞周期由G1期向S期转变，同时还
使B细胞停止在G0期，从而发挥免疫抑制作用。它对T细胞的免疫抑制作用优于CsA和FK-506，对LAK细胞，NK细胞，内皮细胞及成纤维细胞也有抑制作用。
(2)适应症：有人外用0.2－0.5％溶液治疗过敏性结膜炎有良效，其0.2－0.5％霜剂封包可治疗AD，银屑病等。其分子量为991 kd，在适宜的基质中可供外用。RAPA与CsA及FK-506有协同作用，内服RAPA 3mg/(m2·d)加CsA1.25mg/(kg·d) 治疗斑块状银屑病，其疗效与5mg/(kg·d) CsA相同，但副作用明显小于后者。很少引起肾毒性和高血压。6－10mg/d内服可试用于红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮等自身免疫病，维持量为2mg/d 。
(3)不良反应：局部应用尚未见明显副作用报道，内服可有消化道反应，久用有可能出现间质性肺炎，高血脂，高血压，但报道不多。
5.胍立莫司（gusperimus, 吉斯利姆，deoxyspergualin，DSG）
(1)作用机制：通过与T细胞浆内受体结合，抑制T细胞增殖，并抑制其分化为细胞毒性T细胞；减少CD4和CD8 T细胞表达IL-2受体，还可通过干扰核转录因子NFκB抑制B细胞成熟。
(2)适应症：皮肤科静脉用药主要治疗SLE、天疱疮、白塞病等自身免疫性皮肤病，成人静脉滴注3－5mg/(kg·d)，一般连续用药不超过7－10天。
(3)不良反应：可有骨髓抑制作用，故应定期查血常规，也可有胃肠道反应，头痛等。
6. SDZ281-240 其作用机制与他克莫司相似，0.1％霜剂治疗斑块性银屑病，其疗效可与0.05％氯倍他索媲美，但无后者的不良反应。
三、嘧啶和嘌呤拮抗剂
1.来氟米特(leflunomide, LM, ARA V A,SUIOI,HWA486, 爱若华)
(1)作用机制：是人工合成的异噁唑衍生物，为新型嘧啶合成拮抗剂。来氟米特（LM）在体内迅速代谢为具有活性的A77 1726而发挥作用，后者通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）而阻断嘧啶的从头合成过程，从而抑制T细胞嘧啶核苷酸的合成，终至DNA和RNA合成受阻，抑制了T细胞的增殖。它对B 细胞增殖也有抑制作用，故可减少抗体的产生。它通过抑制NF-κB的活化和基因表达而抑制若干细胞因子、黏附分子和趋化因子基因的表达，从而阻断了这些
炎症因子的转录过程。通过抑制环氧化酶－2（COX-2）而抑制前列腺素（PG）的合成；抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等炎症介质；.还有抑制NO生成的作用。
(2)适应症：①银屑病：20-60mg/d，维持量为10mg/d, 内服。关节型银屑病100mg/d，3天后20mg/d 维持。②天疱疮和类天疱疮：20mg/d加泼尼松30－40mg/d。③Wegener肉芽肿：开始20mg/d，渐增至30－40mg/d，6个月后，临床症状显著减轻，抗中性粒细胞疱浆抗体也明显下降。对其他血管炎也有效。④SLE和干燥综合征：有人报告先服LM 100mg/d, 3天后减为20mg/d，同时并用小剂量激素，2－3月。干燥综合症，其剂量和用法与SLE相同。
(3)不良反应：可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、暂时性肝酶升高、贫血，但均较轻，口服活性碳或消胆胺可减少不良反应。
2.霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,麦考酚吗乙酯，骁悉, MMF)
(1)作用机制：MMF系麦考酚酸的半合成酯类衍生物，为嘌呤合成拮抗剂。在体内水解转化为活性产物霉酚酸（MPA），通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性而阻断T细胞和B细胞鸟嘌呤核苷酸（GMP）的合成，使DNA和RNA的合成受阻，T细胞和B细胞的增殖反应受抑制。
(2)适应症：①银屑病：成人0.5－2g/d，分2次口服，可根据病情和治疗反应适当增减剂量。.②SLE: 对狼疮肾炎应用较多，对CTX治疗无效的患者改用MMF，1－1.5g/d，分两次口服，疗程3－24月，尿蛋白、血清C3和抗dsDNA 抗体滴度均下降，临床症状也明显好转。也可并用小剂量泼尼松15－60mg/d，6个月后临床和实验室均明显改善。MMF对于激素加CTX治疗无效的病例尤为适用。③AD: 儿童20－30mg/(kg·d)，成人1－2g/d, 分两次口服，可连用4－6周。
④其它：可用于治疗皮肤血管炎、天疱疮，类天疱疮、脂膜炎、坏疽性脓皮病等。
(3)不良反应：MMF的不良反应明显低于硫唑嘌呤、CTX、MTX等，多数患者有较好的耐受性，治疗初期可有暂时性恶心、呕吐等消化道反应，其后可逐渐减轻或消失。肝、肾毒性及骨髓抑制作用较少发生。有报告3g/d以上时，仅1例诱发单纯疱疹病毒感染，可能系巧合。Kirby通过对MMF治疗者与正常人群癌发病率的对比研究，结果两者无差异，故迄今尚不能证实其致癌作用。
MMF是目前较为理想的选择性抑制活化T细胞和B细胞的免疫抑制剂。
四、白三烯受体拮抗剂和5－脂氧化酶活性抑制剂
1.孟鲁司特（montelukast，孟泰路特钠）是半胱氨酰白三烯D4受体（CysLTD4R）拮抗剂，从而使炎症介质白三烯D4（LTD4）失去生物活性，内科用于预防哮喘，皮肤科用于AD，慢性荨麻疹、银屑病等，成人10mg，每日2次内服，此药可有轻度胃肠道反应、头晕等。不能与影响肝脏P450同功酶的药物（如红霉素，伊曲康唑等）合用。
2.扎鲁司特（zafirlukast,安可来，扎非鲁卡）选择性与半胱氨酰LTC4、LTD4和LTE4受体结合而发挥其拮抗作用。皮肤科适应症同孟鲁司特，但作用较强，成人口服每次20mg，2次/日。不良反应为暂时性，为轻度消化道反应，头晕，咽炎等。
3.普仑司特(pranlukast,普鲁司特，哌鲁司特) 系白三烯LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，其适应症和不良反应同孟鲁司特，成人450mg/d，分两次口服。
4.齐留通(zileuton,苯噻羟脲，AA861,ZYFLO) 为选择性5-LOX抑制剂，通过抑制该酶活性阻断花生四烯酸代谢为LTB4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。用于治疗AD、慢性荨麻疹等，成人400－600mg/次，每日4次，小儿酌减，疗程4－6周，不良反应少见，偶尔有暂时性肝酶升高，停药后可恢复。
5.咪唑斯丁（mizolastine,皿治林）是高选择性H1受体拮抗剂。并通过抑制5－LOX活性而阻断花生四烯酸代谢为LT，另外，它还可以抑制变态反应时黏附分子ICAM-1的释放，故有抗过敏，抗炎作用。.用于荨麻疹、AD、药疹、痒疹、皮肤血管炎等，成人10mg/d，口服，不良反应少见，偶有轻度嗜睡、头晕、乏力者，尚未见对心血管不良反应的报告。
6.替帕他林(tepoxalin) 本品可同时抑制5－LOX和COX-2活性，故分别阻止了LT和PGF1的生成，从而有抗过敏和抗炎作用，目前多归入非甾体抗炎药，治疗类风湿性关节。.皮肤科可试用于治疗干燥综合症、SLE、慢性荨麻疹等，但有关报道尚少。
7.双氯芬酸(diclofenae,扶他林) 通过抑制COX-2而阻止PG的产生，有抗炎、止痛、止痒作用。0.2％乳酸外用治疗AD、湿疹、过敏性皮炎等，无激素外用的副作用，偶有局部刺激。
8.氟芬那酸丁酯（butyl flufenamate,氟灭酸丁酯，布特）通过抑制5－LOX
和COX-2,分别抑制了LT和PGF1、PGF2、血栓素，发挥抗炎、抗过敏作用。5％乳膏用于治疗湿疹、AD、接触性皮炎、带状疱疹等。无激素外用的副作用。偶有轻度局部刺激。
五、生物性免疫抑制剂
随着分子生物学技术的发展，此类药物日益增多，具有广阔的应用前景，但疗效和不良反应有待进一步观察，且价格昂贵，目前推广尚有困难.。
1.抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG) 主要有与马ALG和兔ALG两种，ALG在补体参与下能溶解周围血中的T细胞，对B细胞只有间接抑制作用，皮肤科用于治疗SLE、皮肤血管炎等。
由于兔ALG不良反应少，故较多应用，兔ALG用量为每次0.5－1mg/kg，每日或隔日肌注1次。可有过敏反应发生。
2.阿法赛特(alefacept, amevive) 是一种抗T细胞的重组蛋白，与T细胞上的CD2分子结合，并刺激NK细胞释放颗粒酶B，与穿孔素结合后作用于活化T 细胞并使之溶解。皮肤科可用于治疗银屑病，每次静注或静滴0.15mg/kg，每周一次。可有发热、皮疹等不良反应。
3.昂他克(ontak, denileukin diftifox) 是重组的一种融合蛋白，由IL-2受体（IL-2R）的结合区和白喉毒素分子组成，当它与T细胞IL-2R结合后，其中的白喉毒素则进入活化的T细胞内，使T细胞死亡。有报告试用于治疗银屑病，0.5－5ug/(kg.d),每2周内连用3日，共6－8周。可有发热、皮疹等不良反应。
4.依法利珠(efaligumab, xanelin) 是人源化单抗，与T细胞表面上的CD11a 结合，使T细胞上的LFA-1不能与抗原呈递细胞上的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及ICAM－2相结合，从而降低T细胞的活化能力，T细胞与KC间的作用降低，降低了KC的分化和增殖活性。用于银屑病治疗，每周0.3-0.6mg/kg静滴或静注。不良反应较少。对其疗效尚待进一步观察。
5. CTLA-4 Ig 是CTLA-4和Ig组成的一种融合蛋白。它抑制T细胞活化所必需的协同刺激因子,使T细胞不能活化。尚可与B细胞上的B7分子结合，使抗体生成减少。可用于SLE和银屑病的治疗。
6.依木龙(imuclone, OKTedr4a) 它与Th细胞上的CD4分子结合而抑制Th 细胞的活化。治疗银屑病，150-250mg/次，隔日一次，静注。
7.抗IL-8单抗（恩博克）IL-8为趋化因子之一，它对T细胞和嗜中性粒细胞的趋化作用，可引起局部炎症和角质形成细胞增殖反应。恩博克可降低银屑病皮损内IL-8水平，故有治疗作用。有报告外用其乳膏，2次/日，近期治愈率13.4％，总有效率48.3％。可有轻度局部刺激。.
8.英利昔(infliximab, remicade) 是抗TNF-α的单抗，与TNF-α有较高的亲和力，与之结合后，TNF-α便不能与T细胞上的TNF-α受体结合，从而阻抑T 细胞尤其Th1细胞的活化。对寻常型和关节型银屑病均有效，有报告在治疗的第0、第2和第6周各静脉滴注英利昔5mg/kg，在治疗第2次后，所有患者（8例关节型，2例斑块型）的PASI值均降低75％以上。有人认为英利昔与MTX 并用其效果更好。在应用英利昔之前先静滴MTX 5mg，可防止抗TNF-α抗体产生。有人报告可用于治疗坏疽性脓皮病。目前报告的不良反应较少，但可出现发热、头晕、头痛、皮疹和结核病复发等。
9.依那昔普(etanercept, enbrel) 是人源性TNF-α受体和IgG1Fc片段的重组体。它与TNF－α结合后，使后者不能与Th细胞上的TNF-α受体结合，从而阻断Th细胞活化。皮肤科用于治疗银屑病、AD等，25mg/次，每周2次，皮下注射，10－12周。不良反应较少，可有发热、头痛、皮疹、上呼吸道感染、肺结核加重或复发等。
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测试题：
1.研制新型免疫抑制剂的目的在于：
A.使得具有高度靶位点选择性
B.提高疗效
C.降低不良反应
D.淘汰传统的免疫抑制剂（答案ABC）
2.PDE抑制剂的作用机制是：
A.提高细胞浆中的ATP
B.提高细胞浆中的cGMP
C.提高细胞浆中的cAMP (C)
3. 环孢素的作用机制中包括以下环节：
A.与其受体－亲环素结合
B.抑制CaN活化
C.抑制NF-AT去磷酸化
D.直接抗细胞因子（ABC）
4.皮肤病主要供局部应用的子囊霉素类免疫抑制剂有：
A.环孢素
B.FK-506
C.匹美克莫司（BC）
5.来氟米特是新型免疫抑制剂，属于：
A.叶酸拮抗剂
B.嘧啶拮抗剂
C.嘌呤拮抗剂(B)
6.关于霉酚酸酯，指出以下正确的条目：
A.是嘌呤拮抗剂
B.不抑制T细胞和B细胞的增殖反应
C.主要适用于银屑病，SLE,AD,血管炎，免疫性大疱病.
D.其肝、肾毒性作用较大. （AC）
7.关于孟鲁司特，指出其以下正确的条目：
A.是新型大环内酯类
B.不应该与影响肝细胞P450酶的药物并用
C.主要通过抑制cysLTD4受体而发挥效用
D.皮肤科以外用为主（BC）
8.氟灭酸丁酯主要用于治疗
A.神经性皮炎
B.异位皮炎
C.扁平苔藓（B）
9.关于恩博克，指出其正确的条目
A.是抗IL-8的单抗
B.主要抑制B细胞和肥大细胞活化
C.主要局部应用于银屑病的治疗（AC）
10.关于英利昔
A.是TNF-α受体拮抗剂
B.是抗TNF-α单抗
C.与甲氨蝶呤并用治疗银屑病可提高疗效
D.可出现发热、皮疹.、结核病复发等. （BCD）
新型免疫抑制剂在皮肤科的应用
新型免疫抑制剂在皮肤科的应用 山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩 免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulative agents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressive agents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。 一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE 抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。 现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。 罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13, 降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。 扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine 可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。. 哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水
免疫抑制剂知识
普乐可复 【适应症】 普乐可复适用于治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 普乐可复适用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。 【规格】 普乐可复胶囊:5mg/粒;1mg/粒; 0.5mg/粒； 普乐可复针剂：1ml:5mg 【用法用量】 每日服普乐可复两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。 【不良反应】 由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。有证据表明普乐可复下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。 常见不良反应有： 1）增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感染性。 2）肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少）。 3）神经系统症状：震颤，头痛，感觉异常和失眠，上述症状可单独出现或同时出现。 4）高血压，胃肠道症状，脱发，多毛等。 【注意事项】 他克莫司免疫抑制作用比环孢素强100倍，具有活性强、抗排异效果好、患者细菌和病毒感染率低、亲肝性强、不良反应低、高移植存活率等优点，是目前临床疗效最好的免疫抑制剂。使用他克莫司时需注意以下事项： 1. 使用他克莫司前注意：是否已怀孕或准备怀孕；是否母乳喂养；是否对他克莫司和辅助剂成分过敏。 2. 饮食注意：进食可影响药物吸收，有一定的脂肪食物可降低该药的吸收。建议在空腹下口服，在饭前一小时或饭后2-3小时口服，服用他克莫司时饮酒会增加视觉和神经系统不良反应。 3. 患者不可自行改变他克莫司的剂量或停药，任何剂量的调整都应该由您的移植医生进行。 4. 常见副反应及处理：副反应常常为震颤、头痛、失眠、眼部疾患者视线模糊、白内障、恶心、高血糖等。出现副反应立即与医生联系。一般与浓度过高有关，大多数发生在服药一个月以内。一般减药 或降低浓度，副作用即缓解或消失。 【禁忌】 妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者。 【药物相互作用】 当普乐可复与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。 应用普乐可复可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。 与血浆蛋白结合的相互作用：本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。 影响特殊器官或身体机能的相互作用： 在使用普乐可复时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。 与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素B，旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。 普乐可复与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
免疫抑制剂
免疫抑制剂的用药护理 免疫抑制剂定义 是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。 免疫抑制剂的分类 1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506） 2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF） 3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松 4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG） 免疫抑制剂用药原则 1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。 2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。 3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。 4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉） 三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明） 激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司） 常用免疫抑制剂 1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产） 作用机理
属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 药物的吸收和代谢 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 副作用 （1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 （2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 （3）神经毒性：表现为肢体震颤、失眠、烦躁等。 （4）胃肠道反应：恶心、呕吐。 （5）其他并发证：高血压、高胆固醇血症、高钾血症、牙龈增生、糖尿病、多毛症。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/d，Q12h，以后根据血药浓度调整。 注意事项 （1）严格按医嘱服药,定时服药,禁忌自行调整用药剂量。
常用免疫抑制剂
常用免疫抑制剂 一、激素类药物 主要为甲基强的松龙（methylprednisolone）和强的松（prednisolone），前者在术后近期及急性排斥时静脉注射，以预防和治疗急性排斥；后者为术后口服维持。 作用机制：对免疫反应的许多环节均有影响，主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞数明显减少，并损伤浆细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应，缓解变态反应对人体的损害。 副作用：骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。 二、细胞毒类药物 1.硫唑嘌呤，Azathioprine （依木兰，Imuran） 作用机制：主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显，并可抑制两类母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。 副作用：抑制骨髓使白细胞、血小板减少；肝功能损害；感染等。 2.霉酚酯酸（mycophenolate mofetil, MMF,商品名：骁悉CellCept） 作用机制：特异性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。 副作用：1）消化道不适：食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2）血液：中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。 三、钙调素抑制剂 1.环孢素（ciclosporin，cyclosporinA） 作用机制：可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2（interleukin2，IL-2），环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。 副作用：多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性；亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 2.普乐可复（Prograf），又称FK506或他克莫司（tacrolimus） 作用机制：作用机制与环孢素相同，主要是抑制白细胞介素-2的合成，作用于T细胞，抑制T细胞活化基因的产生（对 -干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比，有如下特点：1）免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2）可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3）细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是本品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3~1/2，同时不良反应也明显降低。 副作用：最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等，偶见中枢神经系统和感觉异常，消化系统、呼吸系统、心血管系统失调，皮肤瘙痒等。 四、生物制剂类
常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项.
常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平 作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。 药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能 障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植 肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。 血药浓度 1、CsA谷值浓度（C0）
免疫抑制剂整理
类风湿性关节炎药物选择 （网上搜集，感谢同行） 类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。 类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。 ⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。 ⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。 ①甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。 ②柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、
免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物
免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物，包括化学免疫抑制剂及生物免疫抑制剂，主要用于防治移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。可作用于免疫反应过程的不同环节这些免疫抑制剂多为化学制剂或抗生素，是临床上器官移植后免疫抑制方案最常见和最基本的免疫抑制用药，其中很多药物是各种免疫抑制方案的基础用药。最基础免疫抑制剂我们已经非常熟悉了。上一次介绍过的，就是激素。超生理剂量的肾上腺糖皮质激素具有免疫抑制作用，是最常用的免疫抑制剂之一。其作用机制如下：⑴抑制巨噬细胞吞噬、处理抗原。⑵溶解破坏淋巴细胞，使淋巴器官萎缩；⑶抑制淋巴细胞的分裂、增殖及抗体的形成；⑷干扰补体参与免疫反应；⑸通过其抗炎作用，抑制免疫反应所引起的炎性反应。当激素控制重症肌无力不能达到一定的缓解程度，还有激素减量复发，病情到了中等以上的患者，医生会处方另外的免疫抑制剂，免疫抑制剂有很多种，一直以来国外和台湾香港都用的硫唑嘌呤，就是依木兰。它用于增加类固醇的疗效：服用硫唑嘌呤的患者可用低剂量强的松龙明显的摆脱症状，故此，可减少其发生不良反应的风险。这是最重要的作用，也是国内外医生的共识。任何患者长期服用，都可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症）,但是这样的副作用在治疗重症肌无力患者的调查中，台湾和香港医生都认为没有，因为我们的用量非常小，如果是器官移植病人大剂量的使用才会有很少的可能性存在。虽然有这样的可能性存在。同样的，我们应该在这些潜在的风险和已证实的疗效之间进行权衡（例如：能保持肌无力控制在好的状态和减少强的松龙的剂量）。其它的免疫抑制剂还有些其它的免疫抑制剂，例如环孢素A、吗乙基麦考酚酯（骁悉）、氨甲喋呤和环磷酰胺，通常仅用于无法服用上述一线药物的患者。这些药物并没有在重症肌无力患者中进行较完善的测试研究，同时它们也有自己的副作用，部分原因是他们是更强大的免疫抑制剂。我们真正需要的是只减少肌无力致病性抗体产生的智能化武器，而不是抑制所有的免疫应答。研究证实，他克莫司的副作用较之前常应用的强的松、硫唑嘌呤、环孢素副作用要少。关于有效率，对于病情较重的患者（多数依赖强的松或者环孢素），研究中绝大多数（80-90%以上）有效，症状可以得到改善，其中一小部分可以逐渐减量、停用。多数患者需要依靠药物维持症状的缓解。关于起效时间，一般认为1-2个月内就可以起效，部分患者在7-10天就可以有明显效果，较硫唑嘌呤、环孢素快。 【别名】他克莫司,大环哌南,普乐可复 【外文名】Tacrolimus, Prograf, FK506 【药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移值排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。
免疫抑制剂分类
免疫抑制剂的分类 常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。 根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为： （1）微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；（4）生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。 根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为： 第一代 以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论； 第二代 以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性； 第三代 以雷帕霉素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用； 第四代 以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。 根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG 或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。
常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项修订稿
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常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项 2015-03-09 环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平 作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。 目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国内已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。 药物的吸收和代谢 环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。 新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用
1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。 用量 联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。 2、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。 4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。 5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。 6、接受本药治疗的母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液。 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。
常用免疫抑制剂方案
常用免疫抑制治疗方案 第一节常用免疫抑制药的临床应用 一环孢素A(Cyclosporine A, CsA) 临床用法 1口服用药临床口服环孢素A一般分为胶囊和口服液两种剂型，同等量服用后，两者的生物效应及药代动力学方面完全相同，两者的临床用量一样，服用胶囊更为方便。口服环孢素A口服液为50ml/瓶（100mg/ml），常用牛奶、果汁等稀释后或将药液滴在面包内服用，但不要用葡萄汁、柚汁稀释，不可用热的或冰冷的流质稀释药液。一般服药的时间及方法要固定，以免影响药物吸收的稳定性。 过去用的环孢素A是常用型环孢素，服用后吸收的稳定性较差，生物利用度相对较差，国内常用的有山地明（Sandimmun,瑞士）、赛斯平(Cyspin,杭州华东制药)，近年来，根据微乳剂能降低药代动力学变异性的原理而设计的微乳化环孢素A逐渐在临床广泛应用，主要有新山地明(Sandimmun Neoral,德国诺华公司)、新赛斯平(Neocyspin,杭州华东制药)，与常用型环孢素A相比，微乳化环孢素A的平均生物利用度提高20～30％，具有更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系，吸收相对稳定，受同时进餐及昼夜节律的影响减小。两0种剂型的用法、用量是一致的，从常用型环孢素A转换为微乳化环孢素A时，起始剂量不变，转换后4~7天内应开始监测环孢素的谷浓度，2个月内还需对临床安全性指标如血清肌苷和血压进行监测(每周一次)，如果环孢素的谷浓度超出安全浓度范围之外，并且/或者临床指标发生变化如血清肌苷超过基础值的20～30％，则必须及时调整剂量。同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。 CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别，国外用量较大，开始剂量多为10～12mg/kg/d，1个月后为8～10 mg/kg/d，1年后5～6 mg/kg/d，3年后维持剂量为3～5 mg/kg/d；国内用量较小，开始剂量多为8～10 mg/kg/d，1个月后6～8 mg/kg/d，1年后3～4 mg/kg/d，3年后维持剂量为2～3 mg/kg/d。首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用，术后胃肠道功能恢复后，继续开始剂量服用1～2周，以后根据血药浓度的检测结果，每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。 对于口服吸收极差或不能口服者，可采用静脉给药，静脉用药剂量一般为静脉给药2． 术后继续给5mg/kg/d一次给药，天或当天，4～口服剂量的1/3~1/2，首次给药开始于术前1的比例溶于生理盐水或，按1:20~1:100CsA5ml/瓶(50mg/ml)药至能口服用药为止，静脉用小时内滴完。偶有静脉用药者发生过敏反应，用药期～65%葡萄糖水中，静脉缓慢滴注，2肾上腺素等急救。视病情给予吸氧、间应密切观察患者的反应，如发生过敏反应，立即停用，长期静脉给药，与口服给药一样，需监测环孢素的血药浓度。同一患患者个体间、治疗窗)范围较窄，3血药浓度的监测环孢素治疗的安全血药浓度(故为了安全、一天内血药浓度的峰值变异也很大。者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大，血药浓度的测定，及时调整剂量。过A有效地应用环孢素，用药者应常规定时进行环孢素来指导临床用药，在患者服药前抽血测)(trough level, C去常采用测定全血环孢素的谷浓度0定，采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。测定的实验室方法有多种，结果最为可靠，(HPLC)这些方法各有利弊，测定的有效谷值范围也有差异。高压液相色谱法，300ng/ml100～但操作复杂、费用昂贵，临床一般不用，全血标本安全谷值(C)
免疫抑制剂治疗知情同意书
免疫抑制剂治疗知情同意书 姓名性别年龄住院（门诊）号： 疾病介绍和治疗建议 医生已告知我患有疾病，需要使用免疫抑制剂治疗。 免疫抑制剂主要通过抑制机体免疫反应，减轻组织损伤，控制病情发展，是目前常用的控制自身免疫病病情进展的治疗药物，可用于多种自身免疫疾病的治疗。 治疗潜在风险和对策 医生告知我以下免疫抑制剂治疗可能发生的风险，有些不常见的风险可能没有在此列出。具体的治疗方案根据不同病人的情况有所不同。 1.我理解此治疗过程可能发生的风险： )1）可能出现骨髓抑制：白细胞减少、血小板减少或贫血。 )2）可能出现胃肠道刺激症状：恶心、呕吐、厌食等以及肝功能异常等。 )3）可能出现机体免疫功能抑制，增加感染的机会。 )4）可能有较小的机率出现皮疹等过敏反应。 )5）可能有较小的机率出现出血性膀胱炎、性腺抑制和周围神经炎等。 )6）长期大量使用可能增加恶性肿瘤的风险。 )7）部分患者治疗效果不佳。 特殊风险或主要高危因素 根据我个人的病情，我可能出现未包括在上述所交待并发症以外的风险： 一旦发生上述风险和意外，医生会采取积极应对措施。 患者知情选择 ●我的医生已经告知我将要进行的治疗及治疗后可能发生的并发症和风险、可能存在的其它治 疗方法并且解答了我关于此次治疗的相关问题。 ●我同意在治疗中医生可以根据我的病情对预定的治疗方式做出调整。 ●我并未得到治疗百分之百治疗成功的许诺。 ●我授权医师对治疗中切除的病变器官、组织或标本进行处置，包括病理学检查、细胞学检查 和医疗废物处理等。 患者签名签名日期年月日如果患者无法签署知情同意书，请其授权的亲属在下行签名： 患者授权亲属签名与患者关系签名日期年月日医生陈述 我已经告知患者将要进行的治疗方式、此次治疗及治疗后可能发生的并发症和风险、可能存在的其它治疗方法并且解答了患者关于此次治疗的相关问题，患者表示知情并同意。 医生签名签名日期年月日
常用的免疫抑制剂的使用以和注意事项
常用得免疫抑制剂得使用以及注意事项 ２015-0３—0９ 环孢素（CsＡ）：新山地明、田可、赛斯平 ?作用机理 属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化得细胞因子得表达，阻断参与排斥反应得体液与细胞效应机制，防止排斥反应得发生. 目前，市面出售得环孢素A有两种：一种为进口得,为瑞士诺华制药（新山地明)，其剂型主要就是胶囊；另一种为国产得，其剂型有口服液与胶囊。国內已有华东医药（赛斯平)、华北制药（田可)等多家生产厂家。 药物得吸收与代谢 环孢素A依靠胆汁排泄,肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A得吸收与代谢.只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者与需透析治疗得患者,均不需调整药物浓度。 新山地明受进食与昼夜节律得影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。 副作用 1、肾毒性:个体差异大,临床表现不典型，与其她原因引起得移植肾损害很难鉴别。且发生肾损害时,血药浓度可能正常，甚至偏低。
2、接近半数得患者会出现肝脏毒性,其发生率与用药量密切相关. 3、其她并发症得发生率高血压4１%～82％，高胆固醇血症37％，高尿酸血症３5%～5２％,高钾血症55％,震颤1２％～３9％，牙龈增生7%~43%，糖尿病2%～13%,多毛症2９%～4４%。 用量 联合用药时:初始剂量为6～8mg/ｋg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。 注意事项 1、严格按医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。 ２、遵医嘱监测血药浓度。 3、药品储存在15～3０度室温中,忌冷冻. ４、定时服药,养成良好得定时服药习惯. ５、环孢素有不同得剂型，不同得厂家，各药在同一患者体内得生物利用度不尽相同,故改换不同剂型、不同厂家得药物时一定要在医生得指导下进行，以免出现排斥反应或药物中毒。 ６、接受本药治疗得母亲不应授乳。 7、过敏体质者慎用注射液. 8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间,发生齿龈增生得患者应避免使用硝苯吡啶。 血药浓度 1、ＣsＡ谷值浓度（Ｃ0)
免疫抑制剂合理用药
免疫抑制剂的TDM与合理用药 一、治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM) （一）免疫抑制剂TDM的简介 Vine W等于1987年首先报道了环孢素A(cyclosporine, CsA)的治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)。自此，全球逐渐开展了免疫抑制剂的临床药物浓度监测。1995年KahanBD认为由于存在个体之间的差异，以及药物在体内分布差异，治疗药物在个体的代谢状态不尽相同，对于治疗窗狭窄的免疫抑制药物，日益需要进行临床药物监测以预测治疗效果，避免药物剂量使用不当引起免疫抑制不足或引起药物毒副反应。亦庄同仁医院泌尿外科杨建林 对于每个个体来说，许多药物都存在药代动力学和药效学的较大差异。事实上，TDM在不同学科上很大程度依据标准剂量或体重调整药物剂量并监测全血或血浆药物浓度，通过检测药物浓度和调整药物剂量达到预先规定的靶浓度，从而避免药物过量引起中毒或药物不足而不能达到预期的治疗效果。 （二）免疫抑制剂TDM的主要目标 通过检测免疫抑制药物浓度，最大限度地增加药物的免疫抑制作用，同时减少药物的不良反应，相应地减少医疗开资。对于器官移植学科，免疫抑制剂TDM的主要目标如下： 1.预防(急性、慢性) 排斥反应,促进移植受者及移植物长期存活; 2.治疗/逆转排斥反应; 3.减少不良反应(肿瘤、感染或其他); 4.较好的成本效益 (三)免疫抑制剂TDM的必要性及合理用药 在器官移植领域，免疫抑制剂的用药原则是根据受者年龄、体重、性别、人类白细胞抗原(HLA)匹配程度和群体反应抗体(PRA)等指标选择恰当的免疫抑制剂，依据监测的药物浓度调整免疫抑制剂的用量。根据药物的半衰期和药代动力学选择服药时间和给药途径。 在移植术后不同时间选择不同的理想靶目标浓度。针对每个个体选择药物剂量时，既要考虑药物的疗效，又要考虑药物对个体的毒副作用。一般来说，早期免疫抑制剂用量宜大,后期逐渐减量维持。采用个体化原则，对于再次移植及致敏患者、中轻年患者剂量大, 老年受体及亲属供体移植病人剂量小。如果使用药物剂量过大，由于剂量累积，病人容易发生感染和恶性肿瘤。在急性肾小管坏死阶段，CsA或者FK506应该减量, 骁悉在此阶段也容易累积中毒导致骨髓抑制。所以，免疫抑制剂的药物浓度监测(TDM)在器官移植术后非常重要。移植器官长期存活将面临免疫因素和非免疫因素的双重损害。无论慢性排斥反应，还是远期药物毒性损害，都将减少移植物存活时间，最终导致移植物失功。所以，在器官移植领域或自身免疫性疾病治疗中，应当动态监测免疫抑制剂的血药浓度，相应地调整药物剂量。达到理想的治疗目的。