血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂（VRAs）

传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。

1 AVP及其受体

AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周

组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白

（AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。

正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。

2 非肽类VRAs

20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。

目前的研究集中于4种非肽类药物，它们均是benzazepine或羟基吲哚（oxindole）的衍生物，其中考尼伐坦（conivaptan）（）是联合的V1aR/V2R拮抗剂，利希普坦(lixivaptan)（）、托伐普坦(tolvaptan)及是选择性V2R拮抗剂。这些药物均是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）系统的抑制剂，其中conivaptan作用最强。2005年12月，conivaptan被FDA批准用于治疗等容性低钠血症，虽然它口服有效，但为了避免产生严重的药物相互作用，FDA规定将其制成注射剂型，并仅限于院内短期使用。其他三种VRAs对CYP3A4活性抑制有限，目前正在研究将其作为长期口服用药。而有关的报道极少，而国内尚无此类药物相关的应用经验，故本文未对其进行相关阐述。

2.1 Lixivaptan （利昔伐坦）

目前Lixivaptan的研究报道较多，Ⅱ期临床实验发现在SIADH患者，用药48 h后血清钠浓度和尿流率明显增加，伴有体重、尿渗透压、尿钠下降，而血浆肾素、醛固酮、AVP 和肌酐清除率无变化。而在肝硬化的患者，用药72 h后血清钠明显上升，但尿钠、尿钾及血浆AVP均升高，同时肾素和血管紧张素水平无变化〔6〕。提示SIADH患者纠正容量负荷过度时伴随有体内钠潴留，而治疗肝硬化时则是作用于远端肾小管使钠转运增加。在大规模、长时间的临床研究中发现，Lixivaptan升高血钠有剂量依赖效应，使用高剂量提升血钠更快。在这些实验中，不良反应报道较少，唯一的明显副作用便是出现了烦渴的症状，且在高剂量组中更为明显〔7〕。

2.2 Tolvaptan （托伐普坦）

Tolvaptan在正常人、肝硬化及SIADH患者中使用均达到了预期的尿钠增加和水排泄效应〔8，9〕。该药物还在CHF患者中进行了一些研究，一项在纽约心脏病协会（NYHA）分级为心功能Ⅱ～Ⅲ级的患者中进行的研究证实治疗组患者产生了明显的体重下降、尿渗透压下降及血钠上升的效应，且不会轻易发生明显的高钠血症〔10〕。而在另一项以射血分数<40%的CHF患者为对象进行的研究发现使用Tolvaptan可降低患者死亡率，而在合并有肾功能异常或严重循环充血的患者更为明显〔11〕。关于Tolvaptan是否可降低心血管疾病死亡率还需要更多的临床研究进一步证实。最近的一项临床实验发现Tolvaptan可产生明显的血钠增加效应，但该实验中有37%的肝硬化患者、17%的CHF患者和11%的SIADH患者出现药物抵抗（定义为用药后血钠水平升高不超过5 mmol/L）〔12〕。

2.3 Conivaptan （考尼伐坦）

Conivaptan是联合的V1aR/V2R拮抗剂，理论上可减轻单独使用选择性V2R拮抗剂产生的V1aR激动效应，尤其是在CHF患者中。在NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的患者中，治疗组肺毛细血管锲压及右心房压均明显降低，同时尿渗透压下降，尿量增加，但心脏指数，平均动脉压，系统血管阻力，肺血管阻力及心率没有显著变化。同时发现血钠升高，伴有AVP水平轻微上升〔13〕。但肺毛细血管锲压的下降是由于V2R介导的水排泄效应还是部分由于V1aR拮抗剂的作用目前尚不明确。在SIADH、CHF及低钠血症患者中的研究证实静脉应

用Conivaptan可使血钠明显升高，这一效应有剂量依赖性，且高剂量组发生作用更快，唯一副作用是注射部位局部的刺激症状〔14〕。Conivaptan口服也同样有效，20 mg 2次/d，同时限水1.5 L/d，已在2例SIADH导致的慢性低钠血症患者中成功地维持血钠水平正常〔15〕。但由于其可能与其他通过CYP3A4通路代谢的药物产生相互作用，因此口服给药并不推荐作为长期临床使用方案。

2.4 安全性评估

至今尚没有使用该类药物出现高渗透性脱髓鞘改变的报道。虽然如此，血钠水平上升速度大于8～12 mmol/24 h应慎用此类药物〔16〕。由于它们的半衰期小于12 h，可通过停止给药或降低剂量限制血钠水平的进一步升高，还可以使用低渗性液体来纠正过快的血钠升高。临床医生还应该仔细辨别导致低钠血症的原因，避免在低容量性低钠血症情况下使用VRAs，因为水排泄可导致容量进一步下降，产生低血压。而使用选择性V2R拮抗剂是否会导致出凝血功能异常、内皮功能紊乱尚不清楚，需要更多的研究进一步证实。而在肝硬化患者阻断了AVP的血管加压效应是否会导致潜在的血管扩张、脏器出血及低血压效应也无类似的研究报道。此外在长期治疗过程中还需考虑这些药物对CYP3A4活性的抑制可能会与其他药物产生相互作用。

3 潜在的临床价值

FDA已批准将Conivaptan用于治疗住院期间发生的等容性低钠血症，但根据AVP的作用推测此类药物还可能有以下潜在的临床治疗价值：

3.1 CHF

目前发现CHF患者体内AVP、肾素、血管紧张素、醛固酮及儿茶酚胺水平均升高〔17〕。多项临床实验也已证实使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂可降低心血管疾病死亡率。亚组分析提示在更高危患者如伴有肾功能异常或严重循环充血表现人群使用选择性V2R拮抗剂tolvaptan可降低心血管疾病死亡率〔11〕。由于V1aR介导AVP的加压和促有丝分裂效应，已有部分报道在V2R被阻断的情况下血浆AVP水平可能升高〔18〕，因此，CHF患者长期应用选择性V2R阻断剂也可能导致病情的进一步恶化。有关CHF患者使用V2R的长期疗效以及使用选择性V2R 拮抗剂或联合性V1aR/V2R的选择有待更多临床研究证实。

3.2 肝硬化

虽然肝硬化患者发生低钠血症的机制与CHF在某些方面类似，但这些患者常存在体位性低血压，因此需要考虑：阻断V1aR可能产生低血压，阻断脏器血管床的AVP加压效应是否会导致脏器出血等问题。因此，目前在这些患者中仅能使用选择性V2R拮抗剂。但目前在肝硬化患者中使用Lixivaptan和Tolvaptan的临床实验取得了相反的结果，因此尚不明确在这类患者中使用该类药物是否有效。

3.3 多囊肾

环3′，5′单磷酸腺苷依赖基因促进了液体分泌形成肾囊肿，同时使细胞增生〔19〕。多囊素可能直接抑制腺苷环化酶，而多囊素可增加细胞内钙，从而抑制腺苷环化酶、增加集合管磷酸二脂酶的活性。因此，多囊素缺失可能通过增加细胞内环3′，5′单磷酸腺苷而促进肾囊肿发展。AVP作用于V2R的第二信号即是环3′，5′单磷酸腺苷。在多囊肾动物模型中进行的研究证实了使用V2R拮抗剂可降低肾脏大小和囊肿体积〔20〕。在常染色体显性遗传的多囊肾患者中使用Tolvaptan的临床实验正在进行中。

3.4 NDI

先天性NDI可能是由于V2R或AQP2变异。V2R变异包括1型变异（阻止AVP结合）；2型变异（导致异常折叠和干扰受体从内质网向细胞膜的转移）及3型变异（导致mRNA 的不稳定转录）。外源性给予V2R拮抗剂可与细胞内异常折叠的V2R结合，促进V2R向细胞膜转运〔21〕。在性联NDI患者中进行的临床研究证实使用选择性V1aR拮抗剂瑞考伐普坦(relcovaptan)可显著增加尿渗透压，降低24 h尿流量〔22〕，从而改善NDI患者的多尿症状。

5 小结

FDA已批准Conivaptan用于治疗等容性低钠血症，也有多项临床实验证实CHF和肝硬化患者使用VRAs安全、有效，因此它们可能也适用于治疗高容量性低钠血症，但使用方法、长期疗效、如何限制液体摄入等问题需要更多临床研究来进一步解答。而使用VRAs是否能够改善低钠血症患者的认知功能、生活质量等更是需要探讨的重要问题。同样，VRAs在急性低钠血症中的疗效也尚不确定。因此，需要更多、更大规模的临床实验来进一步证实VRAs 的临床应用价值。

醛固酮

醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

Atosiban_催产素和加压素受体拮抗剂_90779-69-4_Apexbio

产品名: Atosiban 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Atosiban Cas No.: 90779-69-4 分子量: 994.19 分子式: C43H67N11O12S2 化学名: SMILES: N/A 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : GPCR/G protein 信号通路: Vasopressin Receptor 产品描述: Atosibana 是催产素和加压素受体的混合拮抗剂[1]. Atosibana 作为一种多肽,是催产素受体(OTR)和加压素受体(V1aR\V1bR\V2R)的双重拮抗剂.作为OTR 拮抗剂时,Atosibana 对人OTR 和大鼠OTR 的pKi 值分别为7.9和7.2.Atosibana 处理能显著抑制稳定转染人OTR 的MDCK 和HEK293细胞生长,IC50值分别为15.4 nM 和 20.8 nM.

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。

血管紧张素转换酶抑制剂专家共识

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。

《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》(2020)要点

《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》 （2020）要点 有充分的循证医学证据表明，β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）可显著降低急性心肌梗死（AMI）患者全因死亡和心血管死亡风险，降低再梗死、猝死和心律失常发生率，也可有效减少稳定性冠心病（SCAD）患者心绞痛发作与不良心血管事件。国内外权威指南一致推荐，β受体阻滞剂可作为无禁忌证的急性冠状动脉综合征（ACS）、SCAD以及合并心力衰竭、高血压、心律失常和糖尿病等冠心病患者的一线或首选药物。自2009年发表《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》以来，β受体阻滞剂在冠心病治疗方面又积累了新的临床证据。但来自中国的多项调查显示，在AMI、ACS及SCAD患者中，β受体阻滞剂仍存在使用率低、剂量不足和长期依从性低的问题。 1 β受体阻滞剂在冠心病治疗中的循证证据、应用路径及临床推荐 1.1 急性冠状动脉综合征 1.1.1 ST 段抬高型心肌梗死 ·若无禁忌证，血流动力学稳定，应尽早（入院24h内）应用β受体阻滞剂

·每日评估血压、心率等，并结合缺血症状发作情况和心功能，在不低于靶心率的前提下，尽快滴定至靶剂量或最大耐受剂量 ·剂量调整应以靶剂量为标准，靶心率为55～60次/min ·若住院期间未能达到滴定目标，出院后应在门诊继续滴定，建议患者在家规律监测血压和心率 ·应长期用药，是冠心病二级预防的基础药物之一 1.1.2 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 ·心绞痛发作频繁、静息性胸痛、心动过速、血压较高的患者可考虑静脉应用 ·其他同STEMI部分 1.1.3 急性冠状动脉综合征患者β受体阻滞剂临床应用路径（图1） 1.2 稳定性冠心病 ·所有SCAD患者，尤其是劳力型心绞痛患者，均应使用β受体阻滞剂作为

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌

选择性血管加压素V2受体拮抗剂治_省略_激素分泌异常综合征的疗效和安全性_杨叶虹

·论著· 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂治疗抗利尿激素 分泌异常综合征的疗效和安全性 杨叶虹　孙　皎　叶红英　鹿　斌　刘　红　李益明 【摘要】　目的　观察选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的疗效和安全性。方法　回顾性分析２０１２年１２月－２０１３年９月在２个临床中心收治的３例应用托伐普坦治疗的ＳＩＡＤＨ患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果　３例患者口服托伐普坦３．７５～２２．５ｍｇ／ｄ，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论　选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂可有效治疗ＳＩＡＤＨ， 其有效剂量个体差异较大。【关键词】　抗利尿激素异常分泌综合征；低钠血症；血管加压素Ｖ ２受体Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐ ｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　＊ＹＡＮＧ　Ｙｅｈｏｎｇ，ＳＵＮ　Ｊｉａｏ，ＹＥ　Ｈｏｎｇｙｉｎｇ，ＬＵ　Ｂｉｎ，ＬＩＵＨｏｎｇ，ＬＩ　Ｙｉｍｉｎｇ．　＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００４０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　 ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ　Ｙｉｍｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｏｂｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ，ａ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ（ＳＩＡＤＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｒｅｅ　ＳＩＡＤＨ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ　ｉｎ　２ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｅｎｔｅｒｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１２ａｎｄＳｔｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｂｅｆｏｒｅ　ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｌｌ　ｔｈｅ　３ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｏｆ　ＳＩＡＤＨ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ　ｌｅｖｅｌ　ｂｙ３．７５ｍｇ／ｄ　ｔｏ　２２．５ｍｇ／ｄ　ｔｏｌｖａｐｔａｎ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏ　ｓｅｖｅｒｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＳＩＡＤＨ　ｃａｎ　ｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｂｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｇｒｅａｔ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ．（Ｓｈａｎｇ ｈａｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，２０１４，３７：５７－５９）【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ　ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ；Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ；Ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐ ｒｅｓｓｉｎ　Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ 作者单位： ２０００４０　上海，复旦大学附属华山医院内分泌科（杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明）；复旦大学附属华东医院内分泌科（孙皎） 通信作者：李益明，电子邮箱为ｙｉｍｉｎｇ ｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 抗利尿激素异常分泌综合征（ ＳＩＡＤＨ）是低钠血症的原因之一， 是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素（ＡＤＨ）［又称精氨酸血管加压素或血管加压素（ＡＶＰ）］分泌异常增多，ＡＤＨ浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高，从而导致水潴留、 稀释性低钠血症的一组综合征。肿瘤异源性分泌ＡＶＰ或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多 ＡＶＰ均可导致ＳＩＡＤＨ［１］ 。ＳＩＡＤＨ发病率较低， 医务人员对该病的认识尚有待提高，传统治疗以限制水分摄入为主，长期治疗往往疗效欠佳。本研究旨在观察选择性ＡＶＰ　Ｖ２型受体拮抗剂托伐普坦（商品名为苏麦卡，浙江大冢制药有限公司）治疗ＳＩＡＤＨ的疗效和安全性。１　临床资料 收集２０１２年１２月－２０１３年９月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的ＳＩＡＤＨ患者３例。 实验室检查：血、尿电解质，血、尿常规，血、尿渗透压，肝、肾功能，血脂，血糖，促甲状腺激素（ＴＳＨ），生长激素（ＧＨ），催乳素，血清促黄体生成素（ＬＨ），促卵泡刺激素（ＦＳＨ） ，促肾上腺皮质激· ７５·上海医学２０１４年第３７卷第１期

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与

氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位

氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位 北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲 2011-6-26 9:56:53 关键字：2011科素亚 ARB 高血压 1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。 一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好 临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。 目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。RB类药物的耐受性最好，依从性高。 2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。 近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率 高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通

β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典学者Lindholm 等2005年发表的荟萃分析[1]，对β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版（以下简称英国指南），提出了"β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物"[2]，并将β阻滞剂作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，国内众多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成以下共识。 一、从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素－血管紧张素系统（RAS）；②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；③使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；④产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。 β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。 二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑 1．2006年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首

醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

药理学—肾上腺素受体拮抗剂

药理学—肾上腺素受体拮抗剂 交感神经兴奋时，效应器的表现？——应急反应 β-受体拮抗剂

注：A类药物均无内在拟交感活性（ISA） B类药物均有内在拟交感活性（ISA） β受体阻断药---洛尔 β-受体阻断药，普萘洛尔是代表， 临床治疗高血压，心律失常心绞痛。 三条禁忌记心间，哮喘心衰心动缓。 β1-长在心脏上，阻断效果是四降； 降率降传降耗氧，降低输出降血压； β2-长在气管上，还有冠脉和腿上； 阻断无益反不良，哮喘急冠和肢凉。 【普萘洛尔（心得安）的药理作用、临床应用和不良反应】

【例题】 β肾上腺素受体阻断药能引起 A.脂肪分解增加 B.肾素释放增加 C.心排出量增加 D.支气管平滑肌收缩 E.房室传导加快 『正确答案』D 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌。 β肾上腺素受体阻断药禁用于 A.糖尿病 B.支气管哮喘 C.窦性心动过速 D.心绞痛 E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌，因此禁用于支气管哮喘。 以下不可用β受体阻断药治疗的是 A.过速型心律失常 B.感染性休克 C.心绞痛 D.高血压

E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β受体阻断药不治疗感染性休克。 下列哪项不属于β受体阻断药的不良反应 A.诱发或者加剧哮喘 B.掩盖低血糖的症状 C.引起末梢循环不良 D.心动过缓 E.诱发或加剧溃疡穿孔 『正确答案』E 『答案解析』ABCD是β受体阻断药的不良反应。 【多选题】 用β受体阻断药时要注意 A.用药剂量要个体化，长期用药不能突然停药 B.重度房室传导阻滞病人禁用 C.严重左室心功能不全的患者禁用 D.支气管哮喘及窦性心动过缓者禁用 E.肝功能不良及心肌梗死者应慎用 『正确答案』ABCDE 『答案解析』本题五个选项都正确，注意掌握。 【其他药物】 1.有内在拟交感活性的β1.β2受体阻断药 ——吲哚洛尔（吲哚心安，心得静） □对β1、β2受体无选择性 □作用强度为普萘洛尔的6～15倍 □有膜稳定作用，较弱 □其特点是内在拟交感活性最强 2.无内在活性的β1受体阻断药 □阿替洛尔（氨酰心安）、美托洛尔（美多心安，倍他乐克）□选择性阻断β1受体，无ISA； □一般不诱发或加重支气管哮喘； □对血糖影响少（糖尿病患者宜选用）； □主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛、甲亢、偏头痛等。 3.有内在活性的β1受体阻断药 □醋丁洛尔（醋丁酰心安） □选择性阻断β1受体，有ISA，有膜稳定作用 □首过效应较明显 □用于高血压，心绞痛及心律失常，一般不良反应同普萘洛尔。 α-受体阻断药 1.非选择性α受体拮抗剂——酚妥拉明 2.选择性α1-受体拮抗剂——妥拉唑林、特拉唑嗪

α1受体阻滞剂

α1受体阻滞剂 α1受体阻滞剂 α-肾上腺素能受体有：突触前α2受体、突触后或血管的α1受体和两种突触后α2后体。目前尚无可用于α临床的α2受体拮抗剂。α1后体拮抗剂则主要用于降压治疗。 8.1 分类及用量 非选择性α1受体阻滞剂酚妥拉明和酚苄明，同时具有α1和α2的阻段作用，除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压外，一般不用于高血压患者。 各种α1后体阻滞剂的降压作用按药代动力学尚有所不同，主要有哌唑嗪、特拉唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等，后者较哌唑嗪脂溶性差，与α1受体亲和力只有1/2或更少，血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少。通常为维持24H持续降压，哌唑嗪需要每12H服用一次，特拉唑嗪或多沙唑嗪只需要每日服用一次。 （1）哌唑嗪：一般认为其降压效应与氢氯噻嗪、普萘洛尔或硝苯地平等相同。口服易吸收，生物利用度44%--70%，1-3h后血药浓度达峰值。对充血性心力衰竭、肾衰患者药物半衰期延长。可单用于轻中度高血压或肾性高血压。对妊娠、肾功能不良、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。通常服用0.5-1MG/次，2-3次/D（首剂0.5MG，睡前服）连服两周，逐渐增加剂量至2-20MG/D，分服。对重度高血压可与利尿剂、β受体阻断剂合用，但要注意调整剂量。不良反应有直立性低血压、眩晕、昏厥、心悸及少见的头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，但这些常在连续用药过程中自行减少。 （2）特拉唑嗪：化学结构与哌唑嗪相似，对血管平滑肌突触后A1受体有选择性阻滞作用，但作用强度比哌唑嗪稍弱，其特点是消除T1/2较长，约12h,因此可一日给药一次。口服吸收完全，生物利用度约为90%。因此利于控制用药剂量，给药后1—2血药浓度达峰值，经肝代谢，胆汁排泄。用于治疗轻中度高血压时可单用或与b受体阻滞剂、利尿剂合用。口服1 mg/ 次，一次/d,随血压增加剂量，可用2—20mg/d。不良反应较少，主要为眩晕、头疼、乏力、鼻黏膜充血等。 (3)多沙唑嗪：对血管平滑肌突触后A1受阻滞剂作用强度委哌唑嗪的1/2。但作用时间较长。通过扩张血管、降低外周阻力而使高血压患者的站立及卧位血压下降，不影响心率及心输出量，能增加肾血流，改善脂代谢。口服易吸收，生物利用度62%—69%。服药后3.6h血液浓

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究，并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下： 一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。 二、ALD在慢性心衰的病理生理机制 充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。 三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释，研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。

α受体阻滞剂

α受体阻滞剂 α受体阻滞剂可以选择性的与α肾上腺受体结合，并不激动或减弱激动肾上腺素受体，却能阻滞相应的神经递质及药物与α受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。 主要分类 α受体为传出神经系统的受体，根据其作用特性与分布不同分为两个亚型：α1、α2。α1受体主要分布在血管平滑肌（如皮肤、粘膜血管，以及部分内脏血管），激动时引起血管收缩；α1受体也分布于瞳孔开大肌，激动时瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。α 2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时可使去甲肾腺素释放减少，对其产生负反馈调节作用。α受体阻断药能选择性地与α受体结合，竞争性阻断神经递质或α受体激动药与α受体结合，从而拮抗α受体激动所产生的一系列效应。根据药物作用持续时间的不同，可将α受体阻断药分为两类。一类是能与儿茶酚胺互相竞争受体而发挥α受体阻滞作用的药物，因为与α受体结合不甚牢固，起效快而维持作用时间短，称为短效α受体阻断药。又称竞争性α受体阻断。常用的有酚妥拉明（立其丁）和妥拉唑啉（苄唑啉）。另一类则与α受体以共价键结合，结合牢固，具有受体阻断作用强作用时间长等特点称为长效类α受体阻断药。又称非竞争型α受体阻滞药，如酚苄明（苯苄胺）和哌唑嗪。 药理作用 1. 短效类α受体阻断药：本类药物与α受体结合力弱，易于解

离，作用温和，维持时间短（1~1.5小时）。由于此类与激动药之间有竞争性，又称竞争性α受体阻断药。 1.1 血管通过阻断血管平滑肌α1受体和直接舒张血管平滑肌作用，使血管扩张，外周阻力降低，血压下降。 1.2 心脏由于直接扩张血管及阻断α1受体，血压下降反射性引起心脏兴奋，使心肌收缩力加强、心率加快、心排出量增加。也可通过阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触膜α2受体，促使神经末梢释放去甲肾上腺素引起兴奋。 1.3 其他有拟胆碱和拟组胺样作用，可使胃肠平滑肌兴奋、了液分泌增加，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃酸过多等症状。 2. 长效α受体阻断药：本类药物与α受体以共价键结合，结合牢固具有受体阻断作用强、作用时间长等特点，又称非竞争性α受体阻断药。药理作用与短效类相似。该药起效缓慢、作用强而持久。其扩张血管及降压作用与血管功能状态有关。当交感神经张力高、血容量低或直立体位时，其扩张血管及降压作用明显。 临床应用 短效α受体阻断药的临床应用 1. 血管痉挛性疾病：可用于闭塞性脉管炎、雷诺症（肢体动脉痉挛）及冻伤后遗症等。 2. 休克：出于具有扩张血管降低外周血管阻力，兴奋心脏增加心排出量，改善微循环增加组织血液供应等作用，适用于治疗感染性、出血性及心源性休克，也可与去甲肾上腺素合用。给药前必须补足血容量。 3. 急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭：通过扩张小动脉，使外周阻力下降，减轻心脏后负荷；通过扩张小静脉使回心血量减少，

硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会

硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会 发表时间：2012-07-17T14:57:25.417Z 来源：《中外健康文摘》2012年第10期供稿作者：刘亚平[导读] 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。 刘亚平（河南省平顶山市郏县人民医院心内科河南平顶山 467100） 【中图分类号】R563【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2012）10-0240-01 【摘要】目的硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病效果观察。方法均为2000-2005年住院期间97例患者随机分组。结果通过对照治疗效果显著。结论肺心病合并心功能衰竭，在常规治疗基础上加用硝酸甘油+酚妥拉明+螺内酯，治疗后获得良好治疗效果。【关键词】慢性肺心病硝酸甘油酚妥拉明醛固酮拮抗剂体会 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。目前在基层医院临床应用越来越受到重视，血管扩张剂可使肺动脉扩张，降低肺动脉高压，配合醛固酮拮抗剂，消除肺水肿，减轻右心前负荷，改善右心功能引起重视，我院自2000年-2005年，在综合基础治疗配合硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病、难治性心衰，取得良好效果，现将观察报告如下。 1 资料与方法 1.1均为2000-2005年住院期间肺心病并心功能衰竭患者心功能II-IV级左室射血分数10≤EF≥40，随机分组，共97例，其中男性71例、女性24例，年龄（32岁-82岁）平均年龄6 2.3岁，随机分成A、B两组，A组43例心功能II-IV级，男性32例、女性12例，平均年龄62.3岁，心功能II级31例，III级37例，IV级6例，B组48例，男性36例、女性12例，平均年龄58.9岁，心功能II级20例，III级13例，IV级5例。两组性别年龄心功能分级经统计学处理显著差异。 表1 两组治疗前后呼吸心率变化 1.2方法：A组为常规治疗组，常用抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂治疗，B组为在抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂基础上加用5%硝酸甘油10mg+酚妥拉明针20mg静滴根据血压调整速度，并配合螺内酯40mg，一日一次，连用一周后观察临床症状，体征，心功能改善，并发症及合并症，住院病死率，心功能改善情况，心功能改善较为显著改善有效，无明显改善无效。 1.3统计学处理：计数资料用百分比表示，两组比较用X2表示，资料采用与检验，计量资料用X±S表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异，有显著性统计学意义。 2 结果 2.1心率呼吸变化见表1，A,B两组治疗后心率与治疗前相比，均明显下降，差异有高度显著统计学意义，B组下降更明显，与A组相比差异有显著性，B组呼吸量较治疗前有下降，但差异无显著统计学意义。 2.2心功能改善情况见表2 表2 两组疗效比较 注：经秩和检验Hc=2.224，p<0.05 3 结论 本文资料显示肺心病合并心功能衰竭的治疗，在常规治疗基础上加用硝酸甘油针+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂，治疗后获得良好治疗效果，治疗后心率明显下降，呼吸频率下降，水肿消失，纳差腹胀胸闷症状减轻心功能得到明显改善，其实用安全，减少电解质紊乱和酸碱失衡的副作用，无明显不了反映。（1）肺心病并心功能衰竭是由于肺、胸廓或肺动脉的慢性病变所致的肺循环阻力增加、肺动脉高压进而引起右心室肥厚、扩大、右心功能衰竭，硝酸甘油可改善心肌缺血症状，同时可控制高血压、改善肺动脉压、减轻右心负荷、增加右室壁张力，并可减轻心肌耗氧量，此外右心冠状动脉阻力减小，右室心肌供氧量增加，而酚妥拉明是一种人工合成的α受体阻滞剂，能够选择阻滞α受体，且有较强扩张前后负荷、增加心肌收缩力，也可使肾小动脉扩张、肾血流量增加、尿量增多有利于消除水肿，又能促支气管和肺动脉扩张，降低气道阻力、改善通气功能。（2）而醛固酮拮抗剂对盐皮质激素受体是有特异性阻滞作用，抑制醛固酮合成，减少醛固酮生成，并且抑制5α-还原酶的活性，导致α异构醛固酮生成减少，而醛固酮在心力衰竭中起重要作用，它不仅调节水钠的稳定、促进钠潴留、加强钾和镁的肾排泄，长期高醛固酮血症促进发生心肌肥厚、纤维增生，增加心脏和血管壁的胶原合成，导致心肌间质弥漫性纤维化及血管周围纤维化，引起心脏舒张功能障碍和收缩功能低下，使心力衰竭加重，而醛固酮拮抗剂恰恰可对抗这些不良反应。参考文献 [1]孙定卫.《硝酸甘油、多巴胺、GIKMg液、力抗栓联合治疗肺心病心功能不全的临床观察》临床荟萃杂志,2001.16（23）.1083. [2]林荣，郭继鸿主编《心血管疾病的现代观点》北京大学医学出版社,2004.6 250页.