基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
HEREDITAS (Beijing) 2011年8月, 33(8): 857―869 ISSN 0253-9772 https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html,
综 述
收稿日期: 2011?04?07; 修回日期: 2011?06?03
基金项目:国家自然科学基金项目(编号: 30890034, 31000552), 教育部新世纪优秀人才支持计划项目(编号: NCET-09-0322)和上海市浦江人才
计划项目(编号: 10PJ1400300)资助
作者简介:杜仁骞, 在读博士研究生, 研究方向: 基因组拷贝数变异。E-mail: renqian.du@https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html,
通讯作者:张锋, 博士, 副教授, 博士生导师, 研究方向: 人类遗传学和医学遗传学。E-mail: feng.fudan@https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html,
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00857
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
杜仁骞1,2, 金力1,2,3, 张锋1,2
1. 复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室, 上海200433;
2. 复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室, 上海200433;
3. 复旦大学生物医学研究院, 上海200032
摘要: 拷贝数变异(Copy number variation, CNV)是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为1 kb 以上的基因
组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。CNV 是基因组结构变异(Structural variation, SV)的重要组成部分。CNV 位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism), 是人类疾病的重要致病因素之一。目前, 用来进行全基因组范围的CNV 研究的方法有: 基于芯片的比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)、SNP 分型芯片技术和新一代测序技术。CNV 的形成机制有多种, 并可分为DNA 重组和DNA 错误复制两大类。CNV 可以导致呈孟德尔遗传的单基因病与罕见疾病, 同时与复杂疾病也相关。其致病的可能机制有基因剂量效应、基因断裂、基因融合和位置效应等。对CNV 的深入研究, 可以使我们对人类基因组的构成、个体间的遗传差异、以及遗传致病因素有新的认识。
关键词: 拷贝数变异; 突变机理; 疾病; 人类基因组
Copy number variations in the human genome: their mutational mechanisms and roles in diseases
DU Ren-Qian 1,2, JIN Li 1,2,3, ZHANG Feng 1,2
1. MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ;
2. State Key Laboratory of Genetic Engineering , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ;
3. Institutes of Biomedical Sciences , Fudan University , Shanghai 200032, China
Abstract: Copy number variation (CNV) is the main type of structure variation (SV) caused by genomic rearrangement, which mainly includes deletion and duplication of sub-microscopic but large (>1 kb) genomic segments. CNV has been recognized as one of the main genetic factors underlying human diseases. The mutation rate (per locus) of CNV is much higher than that of single nucleotide polymorphism (SNP). The genome-wide assays for CNV study include array-based comparative genomic hybridization (aCGH), SNP genotyping microarrays, and next-generation sequencing techniques. Various molecular mechanisms are involved in CNV formation, which can be divided into two main categories, DNA re-combination-based and DNA replication-based mechanisms. CNVs can be associated with Mendelian diseases, sporadic diseases, and susceptibility to complex diseases. CNVs can convey clinical phenotypes by gene dosage, gene disruption, gene fusion, and position effects. Further studies on CNVs will shed new light on human genome structure, genetic varia-tions between individuals, and missing heritability of human diseases.
Keywords: copy number variation; mutational mechanism; diseases; human genome
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人类基因组上广泛存在着多种遗传变异形式与DNA 多态性。单个核苷酸的变异早已被熟知, 其中那些频率大于1%的被称为单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism, SNP)。国际单倍体图谱计划(International HapMap Project)已经在人类群体中发现了数百万计的SNP(表1)[1]。随着新的千人基因组计划(1000 Genomes Project)[2]对更多个体进行全基因组的序列测定, 还将有更多的SNP 被发现。尽管一部分的SNP 被发现与人类疾病相关, 但只能解释疾病遗传因素中的一小部分, 仍有较多的未知遗传因素(Missing heritability)[3]没有被揭示。除了DNA 的点突变, 基因组上还可以发生涉及大片段DNA 序列的变异, 包括亚显微结构(Sub-microscopic)的微重复(Microduplication)和微缺失(Microdeletion)[4]。此类基因组片段的拷贝数变异(Copy number varia-tion, CNV)和SNP 类似, 除了一部分会致病以外, 也可以作为一种遗传多态性存在于人类及其他物种的基因组上[4~6]。“拷贝数变异”, 顾名思义就是会产生拷贝数的量变; 除此以外, 基因组上也会发生涉及大片段DNA 、但不会改变DNA 片段拷贝数的变异, 例如倒位(Inversion)和平衡易位(Balanced trans-location)等。此类不改变DNA 片段拷贝数的变异和CNV 一起被统称为基因组结构变异(Structural variation, SV)[7]。
表1 CNV 与SNP 的对比
CNV SNP
数量 a
(NOV 02, 2010) b (Build 132) 大小 1 kb~3 Mb 绝大部分为1 bp 类型
缺失、重复、 复杂变异 转换、颠换、 短缺失、短插入 作用方式 基因剂量、 基因失活等
错义突变、无义突变、移码突变、 剪接位点突变
基因组上的覆盖率 5%~10% <1%
注:
a
参考了Database of Genomic Variants (http://projects.tcag.ca/
variation/); b 参考了dbSNP (https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html,/SNP/)。
2004年是CNV 研究中具有里程碑意义的一年。借助于能够覆盖整个人类基因组的新的研究技术, 有两个研究小组几乎同时发现了大片段的CNV 不仅可以导致出生缺陷等重大疾病, 还可以作为一种遗传多态性在人类基因组中广泛分布[8,9]。随着基因
组分析技术的继续进步, 已经有超过66 000个SV 被报道(表1), 其中主要是CNV 。
人类基因组上大量的CNV 是如何产生的？其中一类已知的机制是DNA 重组, 包括非等位同源重组(Nonallelic homologous recombination, NAHR)和非同源末端连接(Nonhomologous end-joining, NHEJ)等[10]。最近, 一种新的基于DNA 错误复制的机制被发现, 即“复制叉停滞与模板交换”(Fork stalling and template switching, FoSTeS)模型。此种机制可以解释那些不符合NAHR 、NHEJ 等突变机制的具有复杂结构的CNV [11,12]。
除了和人类罕见疾病以及单基因疾病相关, CNV 也与复杂疾病也相关, 比如对艾滋病病毒(HIV)、孤独症和精神分裂症的易感性[4~6]。对CNV 这类遗传变异的研究, 或将可以促进对相关人类疾病的发病机制的认识, 指导疾病的分子诊断和新的治疗手段的开发。
1 CNV 和SV 的发现
2004年, Sebat 等[9]使用ROMA(Representational oligonucleotide microarray analysis)技术, 应用85 000个平均间隔为35 kb 的探针分析了20个正常个体的基因组DNA 片段的拷贝数情况, 结果在76个位点上发现了221个大于100 kb 的CNV 。同时, Iafrate 等[8]通过使用分辨率为1 Mb 的基于细菌人工染色体(Bacterial artificial chromosome, BAC)探针的比较基因组杂交芯片(array-based comparative ge-nomic hybridization, aCGH), 分析了55例个体的大片段CNV 情况, 鉴定了255个重复和缺失。有趣的是, 有102个(41%)CNV 出现在不止一例个体中[8], 提示这些变异可能并不罕见, 而是一种多态性。进一步研究发现, 这些CNV 相关的基因组区域包含了许多参与细胞生长调节和代谢的功能基因[8], 提示CNV 可能与人类的一些性状和疾病相关。这两项CNV 领域的开创性研究拓展了人们对人类遗传变异的认识。在接下来的若干年里, 许多新的研究开始采用更高分辨率的基因组分析技术, 逐步建立起了一个完整的CNV 图谱。
2006年, McCarroll 等[13]研究了HapMap 计划一期的部分数据, 鉴定了541个缺失型CNV, 大小从1 kb 到745 kb 不等, 其中有278个CNV 在多例个体
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中出现。2006年, Redon等[14]构建了人类基因组第一代CNV图谱。他们使用SNP分型芯片(Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K)对270个HapMap 计划所检测个体进行杂交信号的比较分析, 以及使用WGTP(Whole Genome Tile Path)BAC芯片来进行比较基因组杂交分析。他们一共鉴定得到1 447个CNV 区域, 其中大约有一半在多例个体中被检测到[14]。可见, CNV可以在不同个体中重复出现, 是一种重要的遗传变异形式。
“基因组变异数据库”(Database of genomic variants, DGV; http://projects.tcag.ca/variation/)对已经被报道的CNV进行了收录和数据整理。DGV中的所有CNV所覆盖的基因组片段占人类基因组的29.7%, 但这个比例是高于实际值的。其原因是, 在一些早期的研究中, 由于一些低分辨率的检测技术(例如BAC探针)被用来分析CNV, 因此CNV的大小经常被高估。在高分辨率的aCGH技术的帮助下, Perry等[15]研究了4个HapMap人群中30例个体的2 191个已知的CNV区域, 检测得到1 153个位点的CNV, 并较为精细地确定了其中1 020(88%)个CNV 区域的边界[15]。此外, McCarroll等[16]也对HapMap 人群进行SNP分型芯片分析, 发现CNV的实际大小要低于原先的估计。根据上述已有的研究数据, 我们估计人类基因组上5%~10%的区域存在CNV, 远高于其他遗传变异形式。
此外, 借助于新一代测序技术和相应的实验策略, 例如paired-end mapping(PEM)[17]与基于测序深度(Read depth)检测的分析方法[18], 也可以对CNV 进行发现和精确定位。虽然基于新一代测序技术的CNV分析方法的成本和可靠性等问题还没有解决, 但是这一分析策略是今后高通量CNV分析方法的重要发展方向。
上述各种CNV研究的技术都有其优势和局限, 仅使用一种方法还不能检测出某一个体基因组所包含的全部CNV [4]。我们也远没有发现所有的人类基因组CNV; 其原因除了技术上有待进一步革新之外, 还因为已有的人类基因组参考序列还不够完善。目前人类基因组序列其实只包括了绝大部分常染色质区域, 而且有很多空隙(Gap)。常染色质区域的空隙中大约有54%在其附近有片段重复序列(Segmental duplication, SD; 长度大于1 kb)[19], 它们更倾向于产生CNV[20]。而反过来, CNV也可能是造成难以填补序列空隙的因素之一[21,22]。即使是在有参考序列的基因组区域, 我们将来也可能发现更多的新CNV。基因组结构比较复杂的区域含有较多的SD序列, 这为CNV的产生提供了结构基础[20,21]。
由于CNV研究的重大科学意义和临床价值, 全球多个研究中心正在合作开展CNV研究项目, 包括: 人类基因组结构变异研究组(Human Genome Struc-tural Variation Group)[23,24]和千人基因组计划。后者已经获得了初步数据, 包括1 500万个SNP, 100万个短的插入或缺失以及2万个CNV的位点, 其中绝大部分都是新的发现[2]。
2 CNV: 突变机理及突变率
2.1 非等位同源重组(NAHR)主要发生在减数分裂
中, 可导致重复、缺失和倒位
在减数分裂过程中, 基因组上同一位点的DNA 序列能够与其同源序列发生重组, 即等位同源重组(Allelic homologous recombination, AHR), 这是生物遗传多样性的来源。但是对于基因组上的重复序列来说, 它们的同源序列不再是一一对应的; 除了同一位点上的同源序列以外, 不同位点上的重复序列也可能具有高度的同源性, 从而发生非等位的同源重组(Nonallelic homologous recombination, NAHR)。
NAHR是由两条同源的、但在基因组不同位置重复出现的、高度相似性的DNA序列配对并发生序列交换造成的[20]。相同染色体上的同向重复序列间的NAHR会导致重复或缺失, 反向重复序列间的NAHR会导致倒位[20,25]。不同染色体上的重复序列间的NAHR可能会造成染色体易位[20,25]。
NAHR的底物一般为长度大于10 kb, 序列相似度大于95%的SD序列[20,26]。除了SD, 可以反转录转座的L1元件[27]、Alu[28,29]等较短的重复序列都可以作为NAHR的底物; 此类机理导致的CNV常常由于检测手段的局限性而被低估[17,24]。
同源重组(包括NAHR和AHR)发生的位点不是随机分布于基因组之上, 而是存在着一定的序列倾向性, 即存在重组热点(hotspot)。在AHR和NAHR 的重组热点中都发现了一个顺式作用基序(motif) “CCNCCNTNNCCNC”的富集现象[30]; 这不仅提示
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该段特征序列可能是某一或者某些重组相关蛋白的识别位点, 同时也说明AHR和NAHR具有类似分子机理, 并共享重组的热点[31,32]。
NAHR主要发生在减数分裂中, 造成不平衡交换, 形成携带有CNV的配子, 并进一步传递给后代[10,33,34]。较少的NAHR事件可以在有丝分裂中发生, 在体细胞中形成携带CNV或者其它结构变异的嵌合型[35~37]。
由NAHR机理产生的CNV突变率较高。Turner 等[34]使用精子分型技术对5名正常男性的精液样本的4个由NAHR机理介导的CNV进行了分析。这些CNV包括: Williams-Beuren综合征(WBS; MIM 194050)缺失突变和7q11.23重复突变, 无精子症因子a(AZFa; MIM 415000)缺失突变及其相对的重复突变, 遗传性压力敏感性神经病(HNPP; MIM 162500)缺失突变与腓骨肌萎缩症(CMT1A; MIM 118220)重复突变, Smith-Magenis综合征(SMS; MIM 182290)缺失突变与Potocki-Lupski综合征(PTLS; MIM 610883)重复突变。有趣的是, 所有5例个体的3个常染色体位点上缺失型和重复型CNV都呈现大约2: 1的比例, Y染色体上AZFa位点上缺失型和重复型CNV的比例则为4: 1[34]。导致常染色体和性染色体之间缺失型和重复型CNV间比值差异的原因在于NAHR过程本身。NAHR可以分为3种重组方式: 染色体间(Inter-chromosome)、染色单体间(Inter- chromatid)和染色单体内(Intra-chromatid)的重组。前两种方式不仅可以导致重复, 也可以导致缺失, 并且缺失和重复在发生频率间相近或相等。而最后一种, 即染色单体内的NAHR只能产生缺失, 不产生重复。对于常染色体位点, 上述3种方式都可以发生, 而对于Y染色体只出现在男性基因组中, 且只有1条, 不能发生同源染色体间的NAHR, 从而导致了与常染色体CNV不同的缺失和重复比例[34]。
2.2一些结构简单的CNV可以源自非同源末端连
接(NHEJ)
非同源末端连接在人类细胞中被用来修复由辐射或者氧化反应引起的DNA双链断裂(DNA double- strand break, DSB)以及进行生理性的V(D)J重组[38~40]。与NAHR不同, NHEJ不需要具有同源性的DNA片段作为重组底物; 另外, NHEJ发生后可以在连接部位插入几个碱基。这两个特征可以将NHEJ 与其他机理进行区别[41]。
某些由NHEJ介导的CNV的断点倾向于落在重复序列内或者其周围[42]; 并且, 某些DNA基序, 如TTTAAA, 可以导致DSB或引起DNA弯曲, 因此在此类位点附近容易出现由NHEJ介导的CNV[42,43]。
2.3 基于DNA错误复制的FoSTeS机理可以产生含
复杂结构的CNV
高密度aCGH芯片技术的发展促进了对CNV精细结构的研究, 发现了许多含有复杂重排结构的CNV, 并且无法被前述的基于DNA重组的机理模型所解释。为此, Lee等[12]提出一种新机理来解释某些特殊的人类基因组重排及CNV突变。
根据这个模型, 当DNA复制叉停滞时, 滞后链可以从模板上脱落, 通过微同源序列(Microhomology)转到另一个复制叉上重新开始合成DNA[12]。发生模板转换的两个复制叉在空间位置上会彼此接近。根据复制叉的方向和新复制叉中是引导链还是滞后链被作为模板, 新复制叉上错误的结合片段可以正向或反向出现。而且, 根据新的复制叉是在起始复制叉的下游还是上游, 模板转换的结果可以导致缺失或者重复。
已有的研究发现在佩梅病(Pelizaeus-Merz-bacher disease, PMD)[12]、SMS综合征或PTLS综合征[11,44,45]、MECP2[46,47]、LIS1[48]等位点上都存在由于DNA复制错误所导致的CNV。
通过FoSTeS机理不仅能产生长达数Mb的CNV[12,48], 它还可以引起基因水平和单个外显子水平的重排并产生CNV[11]。FoSTeS可以导致基因的重复(Gene duplication)和外显子混编(Exon shuffling), 这些过程是驱动基因和基因组进化的主要机制[49,50]。
2.4 CNV的突变频率
人类基因组CNV的突变率比较高。先前对少数位点的初步研究显示, CNV突变率大约是DNA点突变的100～10 000倍[4]。CNV被认为与多种人类疾病相关, 因而对CNV突变率的系统分析将可以促进对CNV 的致病研究。但由于研究手段的限制, 先前对CNV突变率的研究局限于少数疾病相关位点, 缺少全基因组的系统分析。为此, 复旦大学金力教授
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的研究小组提出了一种基于人类群体的遗传数据来对整个基因组上的CNV突变率进行近似估计的统计方法, 并开发了一种新的CNV 突变率计算工具软件(CNVMut)[51], 可对目前大量的SNP芯片数据进行再挖掘。通过对人类基因组上4 330个CNV位点在3个HapMap群体数据的研究后, 得到了几个重要的发现: 首先, 人类基因组上大部分CNV的突变率约为每世代10-5个突变, 远高于DNA点突变的频率; 其次, CNV位点间的突变率存在较大差异, 人类基因组上约3%的CNV 比其余CNV的突变率高两个数量级, 证实了CNV突变热点的存在; 此外, 还发现CNV 突变热点区域存在特殊的基因组结构, 例如热点区域内SD序列含量要显著高于其它区域, 提示重复片段间的NAHR 机理是导致CNV 热点的重要机理之一。所发现的CNV突变热点涉及多个疾病和生物学功能相关位点, 包括: 系统性红斑狼疮、肿瘤、耐药性以及多种出生缺陷。这些结果提示了CNV突变热点在人类常见疾病中的重要作用。
3 CNV及相关疾病
大的染色体畸变一直被认为和人类疾病有关。最经典的例子是由人类21号染色体三体引起的唐氏综合征(Down syndrome, MIM 190685)[52]。像这样大片段的染色体异常用常规的显微镜就可以观察到。亚显微水平的(一般小于5 Mb)CNV也和人类疾病有关, 比如α球蛋白基因的重排引起地中海贫血病[53]。1986年, 红绿色盲相关基因被定位到X染色体q28区, 它们呈串联排列, 其中一个基因编码红色视蛋白, 一个或多个基因编码绿色视蛋白[54]。这些基因间序列的高度相似性使得它们极易发生NAHR并导致基因的缺失或重复, 其中一些可以影响红色或绿色视蛋白功能并导致红绿色盲[55]。除了基因缺失会产生基因功能的缺陷, 剂量敏感性基因的重复也会导致疾病。1991年, 第一例与疾病有关的亚显微水平的重复型CNV在17p12上被鉴定, 这个重复会导致腓骨肌萎缩症[56,57]。
DECIPHER(DatabasE of Chromosomal Imbal-ance and Phenotype in Humans using Ensembl Re-sources; https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html,/)数据库对致病性的亚显微水平的CNV及转座、倒位等其他SV形式进行了收录[58]。截至2011年3月, DECIPHER数据库收录了59种综合征共计8 857个病例。
本综述对下述几种具有代表性的CNV相关疾病进行了介绍。
3.1 复杂的神经与精神疾病
3.1.1 帕金森病
帕金森病(Parkinson disease, PD; MIM 168600)是一种常见的神经退行性疾病, 表现为静止性震颤, 肌肉僵直, 运动迟缓以及平衡失调。50岁以上的人群大约1%会患此病[59]。基因组上至少有13个位点或基因被报道与PD有关, 包括SNCA与4q21上的α共核蛋白基因[59]。Singleton等[60]在一个呈常染色体显性遗传的PD家系中鉴定了一个SNCA的CNV, 该CNV导致SNCA基因拷贝数目的增加。这提示了基因的剂量效应是导致PD的原因之一。Singleton等[60]对携带SNCA 4拷贝的病人(普通人大都为2拷贝)的基因表达水平进行了研究, 发现血液中SNCA蛋白浓度大约增长了1倍, 脑组织中SNCA基因的mRNA 的水平也增长了1倍, 同时脑组织中大量聚集的SNCA蛋白导致了蛋白沉淀的增加[61]。之后的研究也证明了SNCA基因拷贝数在PD病例中有增加。Chartier-Harlin等[62]发现在9个常染色体显性遗传PD家系中有1个家系携带SNCA 4拷贝。除了SNCA 4拷贝, Fuchs等[63]还在一个瑞典人家系中检测到了SNCA 3拷贝。Ibanez等[64]在119个来自PD家系的个体中检测到2人携带SNCA 3拷贝。这些观察结果提示了上述特定PD病例中SNCA基因的CNV导致疾病的剂量效应。
3.1.2阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD; MIM 104300)是一种老年人患有的认知能力受损的神经退行性疾病[65]。已经在至少15个基因或位点上检测到与AD相关的点突变, 包括编码淀粉样早期蛋白的APP基因[66]。Theuns等[67]在迟发性AD病例中鉴定出8个新的APP启动子突变, 其中3个在体外实验中可以引起神经元特异性的APP转录活性的升高。这个实验结果提示APP蛋白表达量的升高可以引起AD。有趣的是, 由21号染色体三体引起的唐氏综合征和早发性阿尔茨海默病有关联, 而APP基因就定位在21号染色体上, 所以唐氏综合征患者都
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含有3个拷贝的APP基因。因此, 有假说认为APP 拷贝数的增加是AD的一种致病原因。而且, 在常染色体显性的早发型阿尔茨海默病以及脑淀粉样血管病家系中发现了APP基因的重复型CNV[68]。
3.1.3 智障
智障(Mental retardation, MR)是一种非进行性认知障碍。病人中有许多新发生的CNV被认为与MR 有关[69,70]。2008年, Froyen等[71]研究了300个被确诊的X连锁智障(X-linked mental retardation, XLMR)患者的家系, 在6个无亲缘关系的非综合征型XLMR男性个体的Xp11.22上鉴定出6个重复型CNV。它们共有的区域大约为320 kb, 涉及到4个已知基因(SMC1A, RIBC1, HSD17B10和HUWE1), 其中3个基因的生物学功能提示与MR有关。SMC1A 编码粘连复合体(Cohesion complex)的亚单位, 这个基因的点突变会导致CdLS综合征(Cornelia de Lange syndrome; MIM 300590)、MR以及儿童时期的发育缺陷[72]。有报道发现HSD17B10的一个沉默突变可以导致MR并发舞蹈手足徐动症[73]。Froyen等[71]还在3个XLMR家系中检测到HUWE1基因的3个点突变, 这个发现揭示了HUWE1对XLMR的重要性。Xq28上的X连锁甲基化CpG结合蛋白2基因(Methyl-CpG-binding protein 2 gene, MECP2)的突变与男性个体的发育延迟(Developmental delay, DD)、MR以及致死性婴儿脑病有关[4]。有研究结果提示MECP2基因拷贝数增加也能产生临床症状, 导致男性个体产生DD/MR并发中风表型[46,74,75]。
3.1.4 孤独症
孤独症(Autism, MIM 209850)是一种儿童精神性疾病, 表现为语言沟通能力有限或缺失, 缺少社交互动或反应能力, 以及限制的、刻板的和仪式化的兴趣和行为模式的三位一体的特征[76]。为了研究CNV是否会导致孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD), Sebat等[77]使用ROMA技术研究了165个孤独症家系和99个对照组家系。他们发现ASD患者中新突变产生的CNV显著增加(14/195), 而对照组中很少(2/196)(P = 0.0005)。而且, 对照组2例个体中的CNV是重复, 但ASD患者中绝大部分CNV是缺失[77]。这些研究结果提示ASD患者中有高频率的新发生的CNV, 尤其是缺失型CNV, 它们是孤独症的风险因素。Sebat等[77]鉴定的一些CNV 曾被报道与孤独症相关, 比如15q11-13的重复(AUTS4; MIM 608636)和16p11.2的缺失(AUTS14; MIM 611913)。
3.2 其他复杂疾病的易感性
3.2.1 对艾滋病病毒的易感性
趋化因子是一类参与免疫调节和炎症过程的分泌蛋白[78]。17q12区的CCL3L1基因编码CC趋化因子受体5(HIV的主要共受体)的潜在配体[79]。因此, CCL3L1蛋白可以成为抑制HIV的趋化因子[79]。高加索人群中CCL3L1基因被发现有0至10拷贝不等的CNV[80]。Gonzalez等[81]研究了CCL3L1基因CNV 对HIV易感性的影响, 发现低于正常人群水平的CCL3L1拷贝数的携带者更易感染HIV。
3.2.2 克罗恩氏病和银屑病
克罗恩氏病(Crohn disease, CD; MIM 266600)是一种慢性疾病, 会引起消化道炎症反应。防御素是一种内源性抗微生物多肽, 功能是保护肠黏膜防止被细菌侵害, 它表达不足可以导致慢性CD[82]。因此有假说提出, 低拷贝数的β防御素基因簇可能也与慢性CD相关[83]。Fellermann等[83]的研究表明, 慢性CD病人基因组中HBD-2(人β防御素-2, human beta-defensin 2)拷贝数的中位数为3, 显著低于健康人群的4拷贝(P=0.002)。HBD-2基因呈3拷贝或者更低的个体与带有4拷贝甚至更多的个体相比, 前者患慢性CD的风险显著提高(OR值为3.06)。
与慢性CD的情况不同, β防御素基因拷贝数的增加容易导致一种慢性炎症性皮肤病——银屑病(Psoriasis; MIM 177900)[84]。
3.2.3 胰腺炎
在20世纪90年代, 研究发现了一些和胰腺炎(MIM 167800)相关的基因, 包括胰蛋白酶原基因PRSS1[85]。与胰腺炎相关的PRSS1错义突变, 如R122H突变, 在体外实验中显示会增加胰蛋白酶的活性[86], 因此有假说认为PRSS1是一个剂量敏感性基因。Marechal等[87]在对34个患有遗传性胰腺炎的家系研究中没有观察到任何已知的与胰腺炎相关的点突变, 却在5个家系发现了涉及PRSS1基因的重复型CNV。
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3.2.4 系统性红斑狼疮和肾小球肾炎
系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE; MIM 152700)是一种由于免疫系统调节紊乱引发的慢性炎症, 常常伴有发热并导致多器官病变, 且会累及皮肤、关节、肾脏和浆膜[4]。
在一项对患有SLE的北欧核心家系的Fc受体多态性的分析中, Aitman等[88]意外发现约14%的家庭中FCGR3B基因的遗传信息传递不符合孟德尔遗传规律(Mendelian errors), 他们怀疑是由CNV引起的。因此, Aitman等[88]检测了来自8个核心家系的30例个体的FCGR3B基因的CNV, 发现FCGR3B的拷贝数有明显的变化。尽管没有观察到FCGR3B基因的CNV与SLE之间有明显的关联, 但与其中的狼疮肾炎相关。这个关联在之后的大样本的研究中被进一步证实(P值从1×10?3降到1.4×10?8)[89], 而且在多个人群中都得到了一致的结果[89,90]。
3.3 CNV与罕见疾病——“毛孩”
中国医学科学院、北京协和医学院张学教授的研究小组发现, 人类17号染色体长臂上存在可以导致先天性全身多毛症(Congenital generalized hyper-trichosis terminalis, CGHT)的CNV[91]。CGHT(MIM 135400)是一种常染色体显性遗传病, 特异性病症为全身性充满色素的终末毛发过量生长, 常伴发牙龈增生和面部特征畸形[92]。该研究小组在16位多毛症患者的17q24.2-q24.3区域发现了多种CNV; 这个区域之前没有CNV的报道, 在新检测的434例中国汉族个体的对照人群中也没有发现CNV[91]。他们在3个家系中检测到不同的但有部分重叠的缺失型CNV。在散发性病例中, 他们还发现了一个新产生的重复型CNV。此区域中有一个和毛发的生长发育相关的MAP2K6基因 (MIM 601254), 该基因的拷贝数剂量改变可能与CGHT相关[93,94]。
3.4 CNV致病的分子机理
由基因组重排引起的CNV进而致病有以下几种分子机理: (1)基因剂量; (2)基因断裂; (3)基因融合;
(4)位置效应; (5)隐性等位基因显性化等[10]。举其中的几个例子如下。
对剂量敏感的基因, 如PMP22, 会因为CNV而改变表达水平并致病。PMP22基因定位于17p12上1.4 Mb大小的CMT1A区域内, 编码外周髓鞘蛋白; 其重复型CNV会引起基因过量表达进而导致腓骨肌萎缩症[56,57,95]; 缺失型CNV则会引起PMP22低表达(即单倍剂量不足, haploinsufficiency), 从而导致遗传性压力敏感性神经病[95,96]。
当CNV的断点位于功能基因内时, 就有可能会打断基因使基因失活, 导致基因功能丢失, 如红绿视蛋白基因被打断后引起色盲症[55]。基因融合是两个不同的基因由于重组而连接到一起。这种机理在与染色体易位相关的癌症中特别明显[4]。疾病相关的基因融合在高血压患者中也有发现[97]。
4结语与展望
CNV是产生个体间遗传差异和人类遗传多样性的一个重要来源。与SNP相比, CNV涉及更多的人类基因组序列, 拥有更高的突变率[4]。基于DNA重组机制(例如NAHR和NHEJ)与DNA错误复制机制(例如FoSTeS)的基因组重排可以产生多种类型的CNV。CNV可以导致罕见疾病和呈孟德尔遗传的单基因疾病, 也与人类复杂疾病相关。但是, 由于当前CNV研究方法的分辨率和基因组覆盖率的限制, 人类基因组中还有许多的CNV没有被发现。今后的对人类基因组的深入研究以及对CNV相关疾病的系统研究, 可以拓展我们对CNV的分布、形成、生物学效应、自然选择以及进化等问题的全面认识。
【作者按】: 本综述参考了作者先前的英文综述(Zhang et al. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 2009)中的部分内容, 并补充和更新了作者以及国内外其他研究小组近几年在CNV领域的重要进展。
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仪器信息网“试剂标物” 栏目全新上线
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基因突变及其他变异测试题 - 答案
基因突变、染色体变异、基因重组专项训练 一、选择题 1．生物在紫外线、电离辐射等影响下将可能发生突变。这种突变易发生在() A．细胞减数分裂的第一次分裂时 B．细胞减数分裂的第二次分裂时 C．细胞有丝分裂的间期 D．细胞有丝分裂的分裂期 [答案]C [解析]DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构的改变叫基因突变，发生于DNA 复制过程中，在细胞周期的间期完成DNA复制。 2．将普通小麦的子房壁细胞进行离体培养，得到的植株是() A．单倍体B．二倍体C．三倍体D．六倍体 [答案]D [解析]子房壁是体细胞，进行离体培养，得到的植株细胞中的染色体组与普通小麦的子房壁细胞相同，即该植株是六倍体。 3．三体综合征、并指、苯丙酮尿症依次属() ①单基因病中的显性遗传病②单基因病中的隐性遗传病③常染色体病④性染色体病 A．②①③ B．④①②C．③①② D．③②① [答案]C 4．DNA分子经过诱变，某位点上的一个正常碱基(设为P)变成了尿嘧啶。该DNA连续复制两次，得到的4个子代DNA分子相应位点上的碱基对分别为U—A、A—T、G—C、C—G，推测“P”可能是() A．胸腺嘧淀B．腺嘌呤C．胸腺嘧啶或腺嘌呤D．胞嘧啶 [答案]D [解析]据半保留复制的特点，DNA分子经过两次复制后，突变锭形成的两个DNA分子中含有U—A，A—T 碱基对，而另一条正常，正常链形成的两个DNA分子中含有G—C、C—G碱基对，因此被替换的可能是G，也可能是C。 5．已知某小麦的基因型是AaBbCc，三对基因分别位于三对同源染色体上，利用其花药进行离体培养，获得N株小麦，其中基因型为aabbcc的个体约占() A．N/4 B．N/8 C．N/6 D．0 [答案]D [解析]基因型是AaBbCc的小麦，三对基因分别位于三对同源染色体上，通过减数分裂产生23种配子，利用其花药进行离体培养，获得N株单倍体小麦，基因型不可能为aabbcc。 6．当牛的卵原细胞进行DNA复制时，细胞中不可能发生() A．DNA的解旋B．蛋白质的合成C．基因突变D．基因重组 [答案]D [解析]卵原细胞进行DNA复制时属于细胞分裂间期，若DNA复制发生差错，会产生基因突变，细胞中同时要合成有关蛋白质；基因重组是指在生物体进行有性生殖的过程中，控制不同性状的基因重新组合，发生在减数分裂期。 7．将一粒花药培育成幼苗，对它的茎尖用秋水仙素处理，长大后该植株能正常开花结果。该植株下列细胞中哪一细胞与其他三种细胞染色体数目不相同() A．根细胞B．种皮细胞C．子房壁细胞D．果实细胞 [答案]A [解析]将一粒花粉培育成单倍体幼苗，对它的茎尖用秋水仙素处理，长大后该植株地上部分细胞中染色体加倍了，但根细胞染色体数未改变。 8．基因型为AaBb(位于非同源染色体上)的小麦，将其花粉培养成幼苗，用秋仙素处理后的成体自交后代的表现型及其比例为() A．1种，全部B．2种，3∶1 C．4种，1∶1∶1∶1 D．4种，9∶3∶3∶1 [答案]C [解析]基因型为AaBb(位于非同源染色体上)的小麦，将其花粉培养成幼苗，用秋水仙素处理后的成体为纯合体，共四种：AABB、AAbb、aaBB、aabb，纯合体自交后代不发生性状分离，仍为纯合体，表现型及其比例为1∶1∶1∶1。 9．下列基因组合中，不可能是由二倍体产生的配子是() A．Dd B．YR C．Ab D．BCd [答案]A 10．在减数分裂过程中，由于偶然因素，果蝇的一对性染色体没有分开，由此产生的不正常的卵细胞中的染
拷贝数变异及其研究进展
拷贝数变异及其研究进展 摘要：拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)主要指1kb-1Mb的DNA片段的缺失、插入、重复等。文章主要介绍了CNVs的基本知识及其机理，着重介绍了其各种检测技术，并进一步阐明CNVs对人类疾病及哺乳动物疾病的影响。此外，对其研究发展进行可行性展望。 关键词：拷贝数变异机理检测技术疾病 2004年，两个独立实验小组几乎同时报道，在人类基因组中广泛存在DNA片段大小从 1 kb到几个Mb范围内的拷贝数变异(CNVs)现象。在2006 年的《Nature》杂志上,来自英国Wellcome Sanger研究所以及美国Affymetrk公司等多国研究人员组成的研究小组公布了第1张人类基因组的第1代CNV图谱，后续又有3篇文章陆续发表在《Nature Genetics》和《Genome Research》杂志上，聚焦这一重大发现。受到检测手段的限制，这类遗传变异直到最近2年才为研究者所重视，并迅速成为当前人类遗传学研究的热点。CNVs 最初在患者的基因组中发现，但后来发现CNVs也大量存在于正常个体的基因组内，主要引起基因(或部分基因)的缺失或增多。拷贝数的变异过程既与疾病相关，也与基因组自身的进化有关。 针对CNVs的发现，美国遗传学家JamesR.Lupski提出“我们不能再将人与人之间的差异想当然地认为仅是单碱基突变的结果，因为还存在更复杂的来自于CNVs的结构性差异”。Lupski认为，CNVs的发现将改变人类对遗传学领域的认知，并将影响19世纪被誉为“遗传学之父”的孟德尔及 1953年发现“DNA双螺旋”的弗兰西斯?克里克与吉姆?沃特森所确立的人类遗传学基准 1 CNV概述 1.1 CNV的概念 基因组变异包括多种形式，包括SNPs，数目可变串联重复位点VNTRs (微卫星等），转座元件 (Alu序列等），结构变异（重复、缺失、插入等）。CNVs指大小从1kb到1Mb 范围内亚微观片段拷贝数突变，这些拷贝片段的缺失、复制、倒置等的变异都统称为CNVs,但不包括由转座子的插人和缺失引起的基因变异（如0-6kb Kpn I重复）[1]。由于多态是用于描述在一定人群中某个等位基因的频率不低于1%，但到目前为止，多数人类的CNVs 频率还未知[2]。目前发现的CNVs 都收录在人类基因组变异数据库中，CNVs平均大小为118 kb。全世界范围内的CNVs研究目标是：建立人类基因组的CNVs地图集，以及建立CNVs与表型、CNVs与SNPs等方面的关系。 1.2 CNV产生机理 美国学者Redon等认为，CNV可以被认为是简单的DNA结构变化（如单一片段的扩增、缺失、插入），或者可能是复杂的染色体扩增、缺失和插入的各种组合形式。在人类基因组的研究中发现，CNV在基因组中的分布似乎是有一定规律的，它常发生在同源重复序列或DNA重复片段之内或之间的区域，且CNV和基因组的DNA重复序列（SD)呈极显著正相关。由此，学者们认为,CNV的发生或者说绝大多数CNV的发生是非等位基因同源重组（NAHR)的结果[3]。
第3章 人类基因组学
第三章人类基因组学 基因组指一个生命体的全套遗传物质。从基因组整体层次上研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的科学即基因组学。基因组学的研究内容包括三个基本方面，即结构基因组学，功能基因组学和比较基因组学。 人类基因组计划（HGP）是20世纪90年代初开始，由世界多个国家参与合作的研究人类基因组的重大科研项目。其基本目标是测定人类基因组的全部DNA序列，从而为阐明人类全部基因的结构和功能，解码生命奥秘奠定基础。人类基因组计划的成果体现在人类基因组遗传图，物理图和序列图的完成，而基因图的完成还有待大量的工作。 后基因组计划（PGP）是在HGP的人类结构基因组学成果基础上的进一步探索计划，将主要探讨基因组的功能，即功能基因组学研究。由此派生了蛋白质组学，疾病基因组学，药物基因组学，环境基因组学等分支研究领域，同时也促进了比较基因组学的展开。后基因组计划研究的进展，促进了生命科学的变革，可以预见会对医学、药学和相关产业产生重大影响。 HGP的成就加速了基因定位研究的进展，也提高了基因克隆研究的效率。基因的定位与克隆是完成人类的基因图，进而解码每一个基因的结构和功能的基本研究手段。 一、基本纲要 1.掌握基因组，基因组学，结构基因组学，功能基因组学，比较基因组学,基因组医学, 后基因组医学的概念。 2.熟悉人类基因组计划（HGP）的历史，HGP的基本目标；了解遗传图，物理图，序列图，基因图的概念和构建各种图的方法原理。 3.了解RFLP，STR和SNP三代DNA遗传标记的特点。 4.熟悉后基因组计划（PGP）的各个研究领域即功能基因组学、蛋白质组学、疾病基因组学、药物基因组学，比较基因组学、生物信息学等的概念和意义。
人类基因组计划
人类基因组计划 一、什么是基因和基因组 1、基因：DNA分子上具有特定遗传效应的一段特定的核苷酸序列。遗传效应：有蛋白质产物或RNA产物或对其它基因起调节效应的功能。 2、基因组：是一个单倍体染色体组中所包含的全部遗传物质。有核基因组和线拉体基因组之分。 二、人类基因组结构 人类基因组结构庞大、复杂：基因组DNA总长度为3×109bp，3-4万个基因分布在24条染色体上，非编码区远远多于编码区，占90%以上，结构基因占3%，以单拷贝形式存在。 1、DNA序列中的组成结构可分为3种类型： （1）单一序列(非重复序列、单拷贝序列）占60-65%，绝大多数为蛋白质编码的结构基因 （2）中度重复序列：占20-30%，拷贝数为104-105 ，包括组蛋白基因、免疫球蛋白基因及RNA基因，绝大多数中度重复序列为不编码序列，成为间隔区，如人类Alu序列家族由300bp的短序列构成，重复达30万-50万拷贝，占基因组3-6%。 （3）高度重复序列：又称为卫星DNA 通常是小于10bp的短小序列组成基本单元，重复达105以上，占基因组的10%，不能转录，组成异染色质。 2、结构基因 （1）概念：为蛋白质编码的基因叫-。其DNA序列大多数是不连续的，编码序列之中往往还插入有非编码序列。 （2）结构： 内含子：非编码的序列叫—。 外显子：编码序列的片段叫—。 一个结构基因常常是由多个内含子和多个外显子相间排列组成的。图4-2，n个内含子嵌合排列在n+1外显子之间，故有内外之分。 （3）功能：内含子的长度比外显子的大好几倍，一起转录成RNA以后，必须经过剪接加工过程，将内含子部分切除，使外显子连接起来，才能形成成熟的mRNA，成为翻译蛋白质的模板。内含子，含而不显的片段对基因的表达有重要的调控作用。图4-3。 3、多基因家族和基因簇： （1）多基因家族：真核生物的基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这样的一组基因称为基因家族 如血红蛋白基因家族。（指进化过程中由某一个祖先基因经过多次重复和变异所产生的一大类群序列相似、功能相似的基因群。） a、有的集中在一条染色体上共同发挥作用，合成某些蛋白质，如组蛋白基因家族中的5种组蛋白基因集中在7号染色体的长臂上的。 b、有的多基因家族成员是分散存在于几条染色体上，如人的rRNA基因家族成员分别位于13、14、15、 21、22，5条染色体的短臂的核仁组织区中。 每个区中包含几十个rRNA基因单位，大量转录18S rRNA、 28S rRNA、 5.8S rRNA。 假基因：是基因组中因突变而失活的基因，它和同一家族中的活跃基因在结构上和DNA序列上有相似性，但是没有蛋白质产物。（在多基因家族中，有少数成员不产生有功能的蛋白质，这样的基因叫—。假基因与正常基因从序列上看是同源的，但是在进化过程中发生突变丧失了功能活性。） （2）基因簇或超基因：同一基因家族中，一些结构和功能更为相似的基因彼此靠近成串地排列在一起，形成一个基因簇。如人类类α珠蛋白基因族、类β珠蛋白基因族。 在人类基因组中，有中等重复序列构成的大的基因群，包含有几百个功能相关的基因，紧密成簇状排列，称为超基因。如人类组织相容性抗原复合体HLA，及免疫球蛋白的重链和轻链基因。
基因突变及其他变异练习题及答案
变异综合题2012-06-10 1. 下列关于变异的叙述中不正确的是（） A. 基因突变不一定能够改变生物的表现型 B. 基因重组是生物变异的重要来源，一般发生在有性生殖的过程中 C. 细胞中含有两个染色体组的个体不一定是二倍体 D. 用花药离体培养得到的单倍体植物一定是纯合体 2. 基因突变、基因重组和染色体变异的相同点是 A. 产生 了遗传物质的改变B C、用光学显微镜都无法看到D 3?下列关于基因突变的描述，不.正确的是 A. 表现出亲代所没有的表现型叫基因突变 C.基因突变能人为地诱发产生 D 4.某研 究性学习小组在调查人群中的遗传病时，所选择遗传病和调查方法最合理的是 A. 研究猫叫综合征的遗传方式，在农村中随机抽样调查 B. 研究"甲流”的遗传方式，在市中心抽样调查 C. 研究青少年型糖尿病，在城市中抽样调查 D. 研究白化病的发病率，在人群中随机抽样调查 5.下图表示某生物细胞中两条染色体及其上部分基因，下列选项中，不属于染色体变异引起的是 A .植物多倍体不能产生可育的配子 B .八倍体小黑麦是用基因工程技术创造的新物种 C.二倍体植株加倍为四倍体后，营养成分必然增加 7.下列关于育种的叙述中，正确的是 A.用物理化学因素诱变处理可提高突变率 C .三倍体植物一定不能由受精卵发育而来 &对下列有关育种实例形成原理的解释，正确的是 A.培育无籽西瓜是利用单倍体育种的原理 B .杂交育种是利用了染色体数目的变异的原理 C.抗虫棉是利用了基因突变的原理 D .诱变育种所依据的遗传学原理是基因突变 9 .在一块栽种红果番茄的田地里，农民发现有一株番茄的一枝条上结出黄色番茄，这是因为该枝条发 生了（） A.细胞质遗传 B .基因突变 C.基因重组 D .染色体变异 10. 生产上培育无籽番茄、青霉素高产菌株、杂交培育矮秆抗锈病小麦、抗虫棉的培育的原理依次是： ①生长素促进果实发育②染色体变异③基因重组④基因突变⑤基因工程 A.①②③④ B .①④③② C. ①④③⑤ D .①②④② 11. 在大田的边缘和水沟两侧，同一品种的小麦植株总体上比中间的长得高大健壮。产生这种现象的主 要原因是： A.基因重组引起性状分离 B .环境引起性状变异 C.隐性基因突变为显性基因 D .染色体结构和数目发生了变化 12. 基因型为AABBC（豌豆与aabbcc豌豆杂交，产生的F2用秋水仙素处理幼苗后得到的植株是 A.二倍体 B. 三倍体 C. 四倍体 D. 六倍体 13. 与无性生殖相比，有性生殖的优越性表现在通过有性生殖（） A.可增加遗传物质重组的机会 B .可保持亲、子代遗传性状的一致 C.产生的子代都是二倍体 D .可在短时间内迅速增加子代数量 14. 下列与遗传变异有关的叙述，正确的是（） A .《婚姻法》规定禁止近亲结婚，是因为该项措施能降低某些遗传病的发病率 B .基因重组可以通过产生新的基因，表现出性状的重新组合 C.三倍体无子西瓜的培育过程，主要运用了生长素促进果实发育的原理 D .若DNA中某碱基对改变，则其控制合成的蛋白质分子结构肯定会发生改变 15. 用纯合的高秆抗锈病水稻（DDTT）和矮秆不抗锈病水稻（ddtt）进行育种获得纯合矮杆抗病水稻时，一种方法是杂交得到F1, F1再自交得到F2,然后再选育；另一种方法是用F1的花药进行离体培养，再用秋水仙素处理幼苗得到相应植株。下列叙述正确的是（） A .前一种方法所得的F2中，重组类型占5/8 B .后一种方法所得到的植株中可用于生产的类型占2/3 、产生的变异均对生物有害 、都能产生新基因 B .基因突变有显性突变和隐性突变之分 .在光镜下看不到基因突变 D .多倍体在植物中比动物中更常见 B.诱变育种和杂交育种均可形成新的基因 D .诱变获得的突变体多数表现出优良性状
第四章 基因与基因组学(答案)
第四章基因与基因组学（答案） 一、选择题 （一）单项选择题 1.关于DNA分子复制过程的特点，下列哪项是错误的? A.亲代DNA分子双股链拆开，形成两条模板链 B.新合成的子链和模板链的碱基互补配对 C.复制后新形成的两条子代DNA分子的碱基顺序与亲代的DNA分子完全相同 D. 以ATP、UTP、CTP、GTP和TDP为合成原料 E.半不连续复制 *2.建立DNA双螺旋结构模型的是： A.Mendel B.Morgan C.Hooke D.Watson and Crick E.Sthleiden and Schwann *3.下列哪个不属于基因的功能? A.携带遗传信息 B.传递遗传信息 C.决定性状 D.自我复制 E.基因突变 4.DNA分子中核苷酸顺序的变化可构成突变，突变的机制一般不包括： A.颠换 B.内复制 C.转换 D.碱基缺失或插入 E.不等交换 5.下列哪一种结构与割(断)裂基因的组成和功能的关系最小? A.外显子 B.内含子 C.TATA框 D.冈崎片段 E.倒位重复顺序 *6.在一段DNA片段中发生何种变动，可引起移码突变? A.碱基的转换 B.碱基的颠换 C.不等交换 D.一个碱基对的插入或缺失 E.3个或3的倍数的碱基对插入或缺失 7.从转录起始点到转录终止点之间的DNA片段称为一个： A.基因 B.转录单位 C.原初转录本 D.核内异质RNA E.操纵子 8.在DNA复制过程中所需要的引物是； A.DNA B.RNA C.tRNA D.mRNA E.rRNA 9.下列哪一项不是DNA自我复制所必需的条件? A.解旋酶 B.DNA多聚酶 C.RNA引物 D. ATP、GTP、CTP和TTP及能量 E.限制性内切酶 10.引起DNA形成胸腺嘧啶二聚体的因素是 A.羟胺 B.亚硝酸 C.5-溴尿嘧啶 D.吖啶类 E.紫外线 11.引起DNA发生移码突变的因素是 A.焦宁类 B.羟胺 C.甲醛 D.亚硝酸 E.5-溴尿嘧啶 12.引起DNA分子断裂而导致DNA片段重排的因素 A.紫外线 B.电离辐射 C.焦宁类 D.亚硝酸 E.甲醛 13.可以引起DNA上核苷酸烷化并导致复制时错误配对的因素 A.紫外线 B.电离辐射 C.焦宁类 D.亚硝酸 E.甲醛 14.诱导DNA分子中核苷酸脱氨基的因素 A.紫外线 B.电离辐射 C.焦宁类 D.亚硝酸 E.甲醛 15.由脱氧三核苷酸串联重复扩增而引起疾病的突变为 A.移码突变 B.动态突变 C.片段突变 D.转换 E.颠换 16.在突变点后所有密码子发生移位的突变为 A.移码突变 B.动态突变 C.片段突变 D.转换 E.颠换 *17.异类碱基之间发生替换的突变为 A.移码突变 B.动态突变 C.片段突变 D.转换 E.颠换 18.染色体结构畸变属于 A.移码突变 B.动态突变 C.片段突变 D.转换 E.颠换 *19.由于突变使编码密码子形成终止密码，此突变为 A.错义突变 B.无义突变 C.终止密码突变 D.移码突变 E.同义突变 *20.不改变氨基酸编码的基因突变为 A.同义突变 B.错义突变 C.无义突变 D.终止密码突变 E.移码突变 21.可以通过分子构象改变而导致与不同碱基配对的化学物质为 A.羟胺 B.亚硝酸 C.烷化剂 D.5-溴尿嘧啶 E.焦宁类 *22.属于转换的碱基替换为 A.A和C B.A和T C.T和C D.G和T E.G和C *23.属于颠换的碱基替换为 A.G和T B.A和G C.T和C D.C和U E.T和U （二）多项选择题
中日韩人种基因拷贝数变异图谱出炉
中日韩人种基因拷贝数变异图谱出炉 韩国首尔大学基因医学研究所徐廷瑄教授领导的研究小组宣称，他们通过对30名中国人、韩国人和日本人的基因组研究，成功绘制出中日韩人种超高清基因拷贝数变异图谱，并根据该图谱发现，亚洲人独有的基因拷贝数变异共有3500多个。 所谓基因拷贝数变异(Copy Number Vriations)是指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp(碱基对)到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点的变异。研究表明，不少人类复杂性状疾病都和拷贝数变异有密切关系。 2019年，第一张人类基因组第一代基因拷贝数变异图谱问世。这张遗传图谱是通过对欧洲、非洲和亚洲祖先4个人群的270个个体样品进行分析，用两个互补的技术——单核苷酸多态性(SNPs)基因分型和以克隆为基础的比较基因组杂交进行基因拷贝数变异筛选，获得了一共1447个拷贝数变异。 之后的一系列研究显示，基因拷贝数变异是个体之间在基因组序列差异上的一个重要源泉，是研究基因组进化和表型差异的一个重要因素。许多关于基因拷贝数变异的研究结果表明，拷贝数变异可导致不同程度的基因表达差异，对正常表型的构成及疾病的发生发展具有一定作用。拷贝数变异研究在法医学方面也具有重要意义，在探索法医学个体识别的遗
传变异时不能忽略拷贝数变异这一基因组多样性的新形式。首尔大学医学院此次绘制的基因拷贝数变异图谱与西方绘制的现有图谱不同，是只针对中日韩人种进行研究并绘制完成的，将有效适用于特定人群的疾病诊疗，并为今后正式研究基因拷贝数变异和疾病之间的关联性提供了良好平台。(薛严) 当第一张人类基因组草图问世时，我们对这一划时代的成就充满期待，渴望它在医学诊断、预防和治疗方面，能够迅速兑现基因组研究的初衷。10年过去了，我们发现那不过是生命科学这部天书的扉页。基因组测序现已不算难事，科学家面临的更大挑战，是从浩繁的基因组序列中找到惠及健康的有用信息。或许，研究基因拷贝数变异，我们才翻到了这部天书的某一章节。
(整理)人类基因组计划.
人类基因组计划 HGP(Human Genome Projects) 1、HGP简介 ?人类基因组计划是由美国科学家于1985年率先提出、于1990年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。这一计划旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。 ?诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco于1986年发表短文 《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science, 231: 1055－1056）。 ?文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。…… 从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。……人类肿瘤研究将因对DNA 的详细知识而得到巨大推动。” 什么是基因组(Genome) ?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成 ?人类基因组有两层意义： ——遗传信息 ——遗传物质 ?从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。 人类染色体 HGP的诞生 ?1984年12月Utah州的Alta,White R受美国能源部的委托，主持召开了一个小型会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列的意义。 ?1985年6月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了“人类基因组计划”的初步草案。?1986年6月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣布实施这一草案。?1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）为“人类基因组计划”下拨了启动经费约550万美元，1987年总额近1.66亿美元。同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。 ?1989年美国成立“国家人类基因组研究中心”。诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任。?1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准美国的“人类基因组计划”于10月1日正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是：拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的分析。 HGP诞生过程中的质疑 ?计划的必要性问题 ?计划的现实性问题 ?科学研究领域的选择问题 ?为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物 ?认为?°制图?±是在沙漠里建公路，?°测序?±是把?°垃圾?±分类，选择?°模式动物?±是拼凑?°诺亚方舟?±。
高中生物 必修二 基因突变及其他变异测试题及答案
第5章基因突变及其他变异 一、选择题 1．人类发生镰刀型贫血症情况的根本原因在于基因突变，突变的方式是基因内（）A．碱基发生替换B．增添或缺失某个碱基对 C．增添一小段DNA D．缺少一小段DNA 2．若一对夫妇所生的子女中，性状上差异甚多，这种差异主要来自于（） A．基因突变B．基因重组 C．环境影响D．染色体变异 3．现有三种玉米籽粒，第一种是红的，第二种是白的，第三种也是白的，但如果在成熟时期暴露于阳光下籽粒变成红的。第三种玉米的颜色是由哪种因素决定的（）A．基因B．环境 C．基因和环境D．既不是基因也不是环境 4．下列不属于多倍体特点的是（） A．茎秆、叶、果实、种子都较大B．发育迟缓 C．营养物质含量增多D．高度不育 5．人工诱导多倍体最常用的有效方法是（） A．杂交实验B．射线或激光照射萌发的种子或幼苗C．秋水仙素处理萌发的种子或幼苗D．花药离体培养 6．遗传病是指（） A．具有家族史的疾病 B．生下来就呈现的疾病 C．由于遗传物质发生了变化而引起的疾病 D．由于环境因素影响而引起的疾病 7．21三体综合征属于（） A．基因病中的显性遗传病B．单基因病中的隐性遗传病 C．常染色体遗传病D．性染色体遗传病 8．无子西瓜之所以无子，是因为三倍体植株在减数分裂过程中染色体的（） A．数目增加，因而不能形成正常的卵细胞 B．数目减少，因而不能形成正常的卵细胞 C．联会紊乱，因而不能形成正常的卵细胞
D．结构改变，因而不能形成正常的卵细胞 9．人类基因组是指人类DNA分子所携带的全部遗传信息。人类基因组计划就是分析测定人类基因组的核苷酸序列。其主要内容包括绘制人类基因的遗传图、物理图、序列图和转录图。科学家应对多少条染色体进行分析（） A．46条B．23条C．24条D．22条 10．下列关于基因突变的叙述中，正确的是（） ①基因突变包括自发突变和诱发突变 ②基因突变发生在DNA复制时，碱基排列发生差错，从而改变了遗传信息，产生基因突变 ③生物所发生的基因突变，一般都是有害的，但也有有利的 A．①②B．②③C．①③D．①②③ 11．下列变异属于基因突变的是（） A．外祖父色盲，母亲正常，儿子色盲B．杂种红果番茄的后代出现黄果番茄 C．纯种红眼果蝇的后代出现白眼性状D．用花粉直接培育的玉米植株变得弱小12．减数分裂和受精作用会导致生物发生遗传物质的重组，在下列叙述中与遗传物质重组无关的是（） A．联会的同源染色体发生局部的互换 B．卵原细胞形成初级卵母细胞时DNA复制 C．形成配子时，非同源染色体在配子中自由组合 D．受精作用时，雌雄配子的遗传物质相互融合 13．如果将一个镰刀型细胞贫血病的患者血液，输给一个血型相同的正常人，将使正常人（） A．基因产生突变，使此人患病B．无基因突变，性状不遗传给此人 C．基因重组，将病遗传给此人D．无基因重组，此人无病，其后代患病14．下列属于染色体结构变异的是（） A．染色体中DNA的一个碱基发生了改变 B．染色体增加了某一段 C．染色体中DNA增加了碱基对 D．染色体中DNA缺少了一个碱基 15．用基因型DdTt的个体产生的花粉粒，分别进行离体培育成幼苗，再用一定浓度的
全基因组高分辨率中国(东亚)人群遗传变异图谱的绘制
项目名称：全基因组高分辨率中国（东亚）人群遗 传变异图谱的绘制 首席科学家：王俊深圳华大基因研究院 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：深圳市科技局
二、预期目标 本项目的总体目标： 全基因组高分辨率中国（东亚）人群遗传变异图谱的绘制项目旨在集中顶尖基因组中心的测序和数据分析能力，基于新一代测序技术平台，通过对 400 个人类个体黄种人低深度全基因组重测序并结合少数个体和家系高深度测序的方法，绘制一张黄种人的人类遗传变异图谱，建立起一套基于重测序技术构建重大疾病分子标记集的研究思路和技术路线，极大加速人类常见复杂疾病的研究。本计划目标包括检测基因组非基因区内几乎所有在人群中的出现频率不低于 1 %的单核苷酸变异，基因区内几乎所有出现频率不低于0.5 %的单核苷酸变异，以及全基因组上的拷贝数变异、结构性变异等大片段变异。这一数据资源将完全成为一个开放的公共资源，为各种疾病的关联分析提供详细的基础数据；为解释人类重大疾病发病机理、开展个性化预测、预防和治疗打下基础。此外，该项目还将加深人类群体遗传学的理解，促进人类进化历史研究。 五年预期目标: 在本项目中，我们将针对不少于 400 个亚洲个体，共计不少于 3Tb 的全基因组重测序数据，完成东亚代表人群频度低至 1％的高分辨图谱，同时绘制包括拷贝数变异、倒位变化的遗传变异图谱。设计可用于全基因组扫描的精细至 1％频度的基因分型芯片。建立起一套针对大规模重测序数据、低频度变异分析和结构性变异的分析流程和方法。预计将申请 5 个以上软件著作权，发表 10 篇以上 SCI 文章，其中包括 Nature、Science 级别文章，培养20名研究生和一支年轻的、国际一流团队（百人以上），其中30名技术骨干。 1.制定规范化的大规模样品收集流程，表型定义清楚、收集方法规范统一、个人信息记录完整且保密。为今后类似的大规模样品收集工作提供典范。 2.在目前已有测序生产平台的基础上，能够以较高的产量和稳定的质量，日产 200Gb 数据，产出适用于不同研究目的的各类测序数据。 3.建立完善的数据质量控制系统，定义规范的数据格式，提供针对超大规模数据采集、传输、存储、分析的高性能计算解决方案。
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病
HEREDITAS (Beijing) 2011年8月, 33(8): 857―869 ISSN 0253-9772 https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html, 综 述 收稿日期: 2011?04?07; 修回日期: 2011?06?03 基金项目:国家自然科学基金项目(编号: 30890034, 31000552), 教育部新世纪优秀人才支持计划项目(编号: NCET-09-0322)和上海市浦江人才 计划项目(编号: 10PJ1400300)资助 作者简介:杜仁骞, 在读博士研究生, 研究方向: 基因组拷贝数变异。E-mail: renqian.du@https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html, 通讯作者:张锋, 博士, 副教授, 博士生导师, 研究方向: 人类遗传学和医学遗传学。E-mail: feng.fudan@https://www.wendangku.net/doc/5011923015.html, DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00857 基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病 杜仁骞1,2, 金力1,2,3, 张锋1,2 1. 复旦大学生命科学学院现代人类学教育部重点实验室, 上海200433; 2. 复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室, 上海200433; 3. 复旦大学生物医学研究院, 上海200032 摘要: 拷贝数变异(Copy number variation, CNV)是由基因组发生重排而导致的, 一般指长度为1 kb 以上的基因 组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。CNV 是基因组结构变异(Structural variation, SV)的重要组成部分。CNV 位点的突变率远高于SNP(Single nucleotide polymorphism), 是人类疾病的重要致病因素之一。目前, 用来进行全基因组范围的CNV 研究的方法有: 基于芯片的比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization, aCGH)、SNP 分型芯片技术和新一代测序技术。CNV 的形成机制有多种, 并可分为DNA 重组和DNA 错误复制两大类。CNV 可以导致呈孟德尔遗传的单基因病与罕见疾病, 同时与复杂疾病也相关。其致病的可能机制有基因剂量效应、基因断裂、基因融合和位置效应等。对CNV 的深入研究, 可以使我们对人类基因组的构成、个体间的遗传差异、以及遗传致病因素有新的认识。 关键词: 拷贝数变异; 突变机理; 疾病; 人类基因组 Copy number variations in the human genome: their mutational mechanisms and roles in diseases DU Ren-Qian 1,2, JIN Li 1,2,3, ZHANG Feng 1,2 1. MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ; 2. State Key Laboratory of Genetic Engineering , School of Life Sciences , Fudan University , Shanghai 200433, China ; 3. Institutes of Biomedical Sciences , Fudan University , Shanghai 200032, China Abstract: Copy number variation (CNV) is the main type of structure variation (SV) caused by genomic rearrangement, which mainly includes deletion and duplication of sub-microscopic but large (>1 kb) genomic segments. CNV has been recognized as one of the main genetic factors underlying human diseases. The mutation rate (per locus) of CNV is much higher than that of single nucleotide polymorphism (SNP). The genome-wide assays for CNV study include array-based comparative genomic hybridization (aCGH), SNP genotyping microarrays, and next-generation sequencing techniques. Various molecular mechanisms are involved in CNV formation, which can be divided into two main categories, DNA re-combination-based and DNA replication-based mechanisms. CNVs can be associated with Mendelian diseases, sporadic diseases, and susceptibility to complex diseases. CNVs can convey clinical phenotypes by gene dosage, gene disruption, gene fusion, and position effects. Further studies on CNVs will shed new light on human genome structure, genetic varia-tions between individuals, and missing heritability of human diseases. Keywords: copy number variation; mutational mechanism; diseases; human genome
【高中生物必修2】 9单元第2讲 染色体结构变异和数目变异、人类遗传病
1 第二讲 染色体结构变异和数目变异、人类遗传病 一、单项选择题Ⅰ 1．人类遗传病种类较多，发病率高。下列选项中，属于染色体异常遗传病的是( ) A ．抗维生素D 佝偻病 B ．苯丙酮尿症 C ．性腺发育不良症 D ．多指症 解析：性腺发育不良症是缺少一条X 染色体引起的，属于染色体变异。 答案：C 2．(2014年6月广东学业水平测试)高龄孕妇生育21三体综合征患儿的风险较高，原因是随着母亲年龄的增大，导致卵细胞形成过程中( )
A．21号染色体丢失 B．不能发生减数第二次分裂 C．X染色体丢失的可能性增加 D．21号染色体发生不分离的可能性增加 解析：21三体综合征患者比正常人多了一条21号染色体。 答案：D 3．“人类基因组计划”对于人类深入了解自身的基因结构和功能有重要意义，其目的是测定人类基因组的( ) A．mRNA的碱基序列 B．DNA的碱基序列 C．tRNA的碱基序列 D．rRNA的碱基序列 解析：“人类基因组计划”目的是测定人类基因组的DNA的碱基序列。 2
3 答案：B 4．用普通小麦(为六倍体)的花粉经花药离体培养技术培育成的植株是( ) A ．单倍体，体细胞内含有一个染色体组 B ．单倍体，体细胞内含有三个染色体组 C ．三倍体，体细胞内含有三个染色体组 D ．六倍体，体细胞内含有六个染色体组 答案：B 5．下图为某染色体结构发生变异的示意图，该变异类型为( ) A ．缺失 B ．易位 C ．倒位 D ．重复 解析：由题中的图我们可以看出，染色体组成由abcdef 变成了
abef，基因的数目发生了改变即发生了染色体缺失。 答案：A 6．以下遗传病中，属于染色体结构异常遗传病的是( ) A．猫叫综合征B．艾滋病 C．乙型肝炎D．白化病 解析：猫叫综合征属于染色体异常遗传病，白化病是常染色体隐性基因决定的遗传病，艾滋病和乙型肝炎都是传染病。 答案：A 7．用六倍体普通小麦和二倍体黑麦杂交得到的子代是( ) A．单倍体B．二倍体 C．四倍体D．八倍体 解析：六倍体普通小麦产生的配子是三倍体，二倍体黑麦产生的配子是一倍体，2种配子结合形成的后代是四倍体(3＋1)。 答案：C 4
高中生物基因突变及其他变异(知识点-习题)
第五章基因突变及其他变异 第一节基因突变和基因重组 一、基因突变的实例 1、镰刀型细胞贫血症 ⑴症状 ⑵病因基因中的碱基替换 直接原因：血红蛋白分子结构的改变 根本原因：控制血红蛋白分子合成的基因结构的改变 2、基因突变 概念：DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构的改变 二、基因突变的原因和特点 1、基因突变的原因有内因和外因 物理因素：如紫外线、X射线 ⑴诱发突变（外因）化学因素：如亚硝酸、碱基类似物 生物因素：如某些病毒 ⑵自然突变（内因） 2、基因突变的特点 ⑴普遍性 ⑵随机性 ⑶不定向性 ⑷低频性 ⑸多害少利性 3、基因突变的时间 有丝分裂或减数第一次分裂间期 4.基因突变的意义：是新基因产生的途径；生物变异的根本来源；是进化的原始材料 三、基因重组 1、基因重组的概念 随机重组（减数第一次分裂后期） 2、基因重组的类型 交换重组（四分体时期） 3.时间：减数第一次分裂过程中（减数第一次分裂后期和四分体时期） ４．基因重组的意义 四、基因突变与基因重组的区别
第二节染色体变异 一、染色体结构的变异（猫叫综合征） 1、概念 缺失 2、变异类型重复 倒位 易位 二、染色体数目的变异 1.染色体组的概念及特点 2.常见的一些关于单倍体与多倍体的问题 ⑴一倍体一定是单倍体吗？单倍体一定是一倍体吗？ （一倍体一定是单倍体；单倍体不一定是一倍体。） ⑵二倍体物种所形成的单倍体中，其体细胞中只含有一个染 色体组，这种说法对吗？为什么？ （答：对，因为在体细胞进行减数分裂形成配子时，同源染色体分开，导致染色体数目减半。） ⑶如果是四倍体、六倍体物种形成的单倍体，其体细胞中就
9 人类基因组研究
9.1人类基因组计划简介 人类基因组计划(human genome project, HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。这一计划旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称为三大科学计划。 1986年,诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco发表短文《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science, 231: 1055－1056）。文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。…… 从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。……人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。” 什么是基因组(Genome)?基因组就是一个物种中所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质。要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。
为什么选择人类的基因组进行研究？因为人类是在“进化”历程上最高级的生物，对它的研究有助于认识自身、掌握生老病死规律、疾病的诊断和治疗、了解生命的起源。 在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。 HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。 HGP的诞生和启动： 对人类基因组的研究在70年代已具有一定的雏形，在80年代在许多国家已形成一定规模。 1984年在Utah州的Alta,White R and Mendelsonhn M受美国能源部(DOE）的委托主持召开了一个小型专业会议讨论测定人类整个基因组的DNA序列的意义和前景（Cook Deegan RM,1989） 1985年5月在加州Santa Cruz由美国DOE的Sinsheimer RL主持的会议上提出了测定人类基因组全序列的动议，形成了美国能源部的“人类基因组计划”草案。 1986年3月，在新墨西哥州的Santa Fe讨论了这一计划的可行性，随后DOE 宣布实施这一计划。 1986年遗传学家McKusick V提出从整个基因组的层次研究遗传的科学称为“基因组学” 1987年初，美国能源部和国立卫生研究院为HGP下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元） 1988年，美国成立了“国家人类基因组研究中心”由Watson J出任第一任主任
高中生物_必修二_基因突变及其他变异测试题及答案
基因突变及其他变异 一、选择题 1．人类发生镰刀型贫血症情况的根本原因在于基因突变，突变的方式是基因内（）A．碱基发生替换 B．增添或缺失某个碱基对 C．增添一小段DNA D．缺少一小段DNA 2．若一对夫妇所生的子女中，性状上差异甚多，这种差异主要来自于（） A．基因突变 B．基因重组 C．环境影响 D．染色体变异 3．现有三种玉米籽粒，第一种是红的，第二种是白的，第三种也是白的，但如果在成熟时期暴露于阳光下籽粒变成红的。第三种玉米的颜色是由哪种因素决定的（）A．基因 B．环境 C．基因和环境 D．既不是基因也不是环境 4．下列不属于多倍体特点的是（） A．茎秆、叶、果实、种子都较大 B．发育迟缓 C．营养物质含量增多 D．高度不育 5．人工诱导多倍体最常用的有效方法是（） A．杂交实验 B．射线或激光照射萌发的种子或幼苗C．秋水仙素处理萌发的种子或幼苗 D．花药离体培养 6．遗传病是指（） A．具有家族史的疾病 B．生下来就呈现的疾病 C．由于遗传物质发生了变化而引起的疾病 D．由于环境因素影响而引起的疾病 7．21三体综合征属于（） A．基因病中的显性遗传病 B．单基因病中的隐性遗传病 C．常染色体遗传病 D．性染色体遗传病 8．无子西瓜之所以无子，是因为三倍体植株在减数分裂过程中染色体的（） A．数目增加，因而不能形成正常的卵细胞 B．数目减少，因而不能形成正常的卵细胞 C．联会紊乱，因而不能形成正常的卵细胞
D．结构改变，因而不能形成正常的卵细胞 9．人类基因组是指人类DNA分子所携带的全部遗传信息。人类基因组计划就是分析测定人类基因组的核苷酸序列。其主要内容包括绘制人类基因的遗传图、物理图、序列图和转录图。科学家应对多少条染色体进行分析（） A．46条 B．23条 C．24条 D．22条 10．下列关于基因突变的叙述中，正确的是（） ①基因突变包括自发突变和诱发突变 ②基因突变发生在DNA复制时，碱基排列发生差错，从而改变了遗传信息，产生基因突变 ③生物所发生的基因突变，一般都是有害的，但也有有利的 A．①② B．②③ C．①③ D．①②③ 11．下列变异属于基因突变的是（） A．外祖父色盲，母亲正常，儿子色盲 B．杂种红果番茄的后代出现黄果番茄 C．纯种红眼果蝇的后代出现白眼性状 D．用花粉直接培育的玉米植株变得弱小 12．减数分裂和受精作用会导致生物发生遗传物质的重组，在下列叙述中与遗传物质重组无关的是（） A．联会的同源染色体发生局部的互换 B．卵原细胞形成初级卵母细胞时DNA复制 C．形成配子时，非同源染色体在配子中自由组合 D．受精作用时，雌雄配子的遗传物质相互融合 13．如果将一个镰刀型细胞贫血病的患者血液，输给一个血型相同的正常人，将使正常人（） A．基因产生突变，使此人患病B．无基因突变，性状不遗传给此人 C．基因重组，将病遗传给此人D．无基因重组，此人无病，其后代患病 14．下列属于染色体结构变异的是（） A．染色体中DNA的一个碱基发生了改变 B．染色体增加了某一段 C．染色体中DNA增加了碱基对 D．染色体中DNA缺少了一个碱基 15．用基因型DdTt的个体产生的花粉粒，分别进行离体培育成幼苗，再用一定浓度的秋水仙素处理，使其成为二倍体。这些幼苗成熟后的自交后代是（）