固体脂质纳米粒在提高难溶性药物生物利用度中的应用
2015年5月FDA口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免
口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免（草案） Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry 2015年5月 一、介绍 本指南为IND、NDA、ANDA、口服固体速释制剂的补充申请以及申请体内生物利用度或生物等效性研究的申请人提供建议。 这些生物等效豁免包括：（1）subsequent in vivo BA or BE studies of formulations after the initial establishment of the in vivo BA of IR dosage forms during the IND period；（2）in vivo BE studies of IR dosage forms in ANDAs. 美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章”（21CFR）第320部分描述了药品申请和补充申请对生物利用度和生物等效性数据的要求。同时在21CFR 320.22部分有关于体内生物利用度或生物等效性豁免的有关条款。本指南是在2000年8月份颁布的“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”基础上的更新，指南中说明的关于口服固体制剂生物等效的豁免是基于BCS分类系统的方法。 本指南关于还将生物等效豁免拓宽至BCS 3类的药物，还包括一些其他的修改，比如对高溶解性和高渗透性的定义。 二、BCS分类系统 BCS是针对API的水溶性和肠道渗透性对药物进行分类的一个科学的框架性系统。 当涉及到制剂的溶出时，BCS系统需要考虑影响API从制剂中溶出的速率和药物的吸收程度的三个关键因素：1、溶出（dissolution）；2、溶解性（solubility）； 3、胃肠道的渗透性（intestinal permeability） BCS分类：
制剂的生物利用度
制剂的生物利用度 (总分：35.00，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：21，分数：21.00) 1.用尿药法来测定生物等效性时，集尿时间为 ?A．5个半衰期 ?B．7个半衰期 ?C．9个半衰期 ?D．11个半衰期 ?E．13个半衰期 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 2.公式F=[(Xu∞)T/(Xu∞)iv]×100％为 ?A．血药法测定药物的绝对生物利用度 ?B．血药法测定药物的相对生物利用度 ?C．尿药法测定药物的绝对生物利用度 ?D．尿药法测定药物的相对生物利用度 ?E．血药法测定药物的生物利用度 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 3.精密度考察结果用RSD表示，在生物样品测定时RSD应小于 ?A．20％ ?B．15％ ?C．10％ ?D．5％ ?E．2％
（分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 4.生物等效性研究中，下列叙述中不正确的是 ?A．为克服个体差异对实验的影响，通常采用双周期的交叉实验?B．两个周期间为洗净期 ?C．洗净期要大于药物4～5个半衰期 ?D．半衰期小的药物间隔一周 ?E．实验前应禁食 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 5.两种制剂AUC比值在多少范围内可认为生物等效 ?A．70％～130％ ?B．70％～145％ ?C．80％～120％ ?D．90％～110％ ?E．100％ （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 6.为迅速达到血浆峰值，可采取下列哪一个措施 ?A．每次用药量加倍
?B．缩短给药间隔时间 ?C．首次剂量加倍，而后按其原来的间隔时间给予原剂量 ?D．延长给药间隔时间 ?E．每次用药量减半 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 7.关于生物利用度的描述，哪一条是正确的 ?A．所有制剂，必须进行生物利用度检查 ?B．生物利用度越高越好 ?C．生物利用度越低越好 ?D．生物利用度应相对固定，过大或过小均不利于医疗应用?E．生物利用度与疗效无关 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 8.研究生物利用度的方法有 ?A．血药浓度法 ?B．尿药速率法 ?C．尿药亏量法 ?D．药理效应法 ?E．均可 （分数：1.00） A. B. C. D.
长循环脂质体的研究
长循环脂质体的研究 《中国医药报》 2007-9-25 平安健康网 脂质体为一种新型药物载体，形状为球形，直径大小约为几十纳米到几十微米。脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键。血液中有多种破坏因素：高密度脂蛋白（HDL）是破坏脂质体的主要成分，载脂蛋白A－1（apoA－1）易从HDL上脱落并与脂质体磷脂结合，且HDL和脂质体易发生apoA－1与磷脂的互换，脂质体膜形成孔洞；同时脂质体在血液中激活补体系统，最终形成攻膜复合体，脂质体膜出现亲水性通道，引起药物渗漏和水、电解质的大量进入，最终渗透裂解脂质体；血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物，降低其稳定性；血液中的磷脂酶可水解磷脂，该反应强弱由磷脂结构决定；脂质体进入循环系统后，未经修饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细胞系统（MPS）丰富的部位，少量被肺、骨髓及肾摄取；肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基进行识别，因而脂质体首先被肝枯否细胞吞噬。这些因素综合使传统脂质体的半衰期仅十几分钟。改变脂质体的组成、粒径、形态和表面电荷，将减少MPS的摄取。还可预先注射空白脂质体使MPS摄取呈饱和状态，然后再给予药物脂质体以增加非MPS摄取，延长药物的半衰期，但该法可能引起MPS的毒性反应。 长循环脂质体的研制给脂质体药物传输系统注入了新的活力和希望，但长循环脂质体最初的研究是从仿生学角度出发的。人们早就发现，体循环中的红细胞具有所有哺乳类动物细胞的共同特征，即具有含有数个唾液酸残基的糖蛋白和糖脂的多糖蛋白质复合物。红细胞膜磷脂分布不对称，其外层主要含有卵磷脂、鞘磷脂和胆固醇。因而进入20世纪80年代后，出现了一种新型脂质体———仿红细胞脂质体，延长了脂质体在血循环中的滞留半衰期。虽然仿红细胞脂质体具有较长的半衰期，但由于神经节苷脂价格昂贵，合成和提取都较困难，因此人们开始寻找其他途径来制备长循环脂质体。
第二章 第二节口服药物的吸收..
第二节影响药物吸收的生理因素 消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。 一、消化系统因素 人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。 (一)胃肠液的成分与性质 正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。疾病、进食或药物可影响胃液的pH。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。 因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。 小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。 胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。 胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程度。
生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 口服或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，面生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法是一样的。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 一、生物样品分析方法的基本要求 在进行生物利用度和生物等效性评价时，首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS联用技术，这些方法分离和定量同步进行，特异性好，选择相应的检测器灵敏度可达生物样品分析的要求。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。 由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物)及个体差异等多种因素影响生物样品测定，为了保证方法的可靠性，必须建立生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．特异性 必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样品色谱图、空白生物样品外加标准物质色谱图及用药后的样品色谱图。 2．标准曲线与线性范围 所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法(如用加权最小二乘法)所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度 要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低定量限(LOQ)附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差(RSD)表示，一般RSD应小于15％，在LOQ附近RSD应小于20％。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应在85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。4．最低定量限 最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，也称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，要求LOQ至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或C<[max]>的1/10～1/20时的药物浓度。 5．样品稳定性
药剂学专升本模拟题试卷答案
药剂学专升本模拟题 一、单选（共85题,共170分） 1. 根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅱ型药物（）（2分） A.高的溶解度，低的通透性 B.高的溶解度，高的通透性 C.低的溶解度，高的通透性 D.低的溶解度，低的通透性 E.以上都不是 标准答案：C 2. 具一级吸收过程的给药方式是（）（2分） A.静注 B.静滴 C.口服 D.动脉注射 E.经皮吸收 标准答案：C 3. W-N法是用来求什么参数的（）（2分） A.K B.Ke C.V D.Ka E.Cl 标准答案：D 4. 单室静滴给药，增大滴注速率后（）（2分） A.可扩大有效治疗浓度的范围 B.能增强治疗效果 C.可缩短到达稳态所需要的时间 D.可提高稳态血药浓度 E.可延长药物半衰期 标准答案：D 5. 为了降低多剂量量给药后药物在体内的蓄积，可采用以下哪种方法（）（2分） A.减小K B.增大V C.增大Cl D.增大τ E.增大X0 标准答案：D 6. 下列哪一组为混杂参数？（）（2分） A.g、β、V、K B.K、K0、K12、K10 C.S、R、α、K21 D.A、B、α、β E.Ke、Cl、AUC、t1/2 标准答案：D 7. 有关生物利用度的描述，不正确的是（）（2分） A.生物利用度是指制剂中药物被吸收入体循环的速度和程度 B.以静脉给药为参比制剂计算出的F值为绝对生物利用度 C.仿制药物制剂的生物利用度越大于参比药物制剂越好 D.随机、交叉试验设计是为了消除个体间的差异 E.生物利用度试验可采用单剂量给药法，也可采用剂量给药法 标准答案：C 8. 下列关于注射给药的叙述错误的是（）（2分） A.注射给药不存在吸收过程 B.一般来说肌内注射吸收大于皮下注射 C.含药油溶液肌注可起到长效作用 D.注射部位血流越丰富吸收越快 E.肌注给药时，高渗溶液不利于药物的吸收 标准答案：A 9. 下列关于肾排泄的描述正确的是（）（2分） A.肝脏是药物排泄最重要的器官 B.药物的肾排泄包括肾小球滤过和肾小管分泌 C.尿量和尿液的pH值不会影响肾小管重吸收 D.肾清除率是指在单位时间内清除尿液中药物体积 E.有机酸和有机碱通过不同机制在肾小管进行分泌 标准答案：E 10. 下列关于多剂量给药的描述正确的是（）（2分） A. 单剂量小于多剂量 B.通过延长给药间隔可减少蓄积系数 C.波动度 D.为了使血药浓度很快达稳态，常采用首剂加倍 E.多剂量给药达稳态时血浓维持不变 标准答案：B 11. 下列哪项是多剂量函数式（）（2 分） A. B. C. D. E. 标准答案：C 12. 多剂量给药，经过7个半衰期，血药浓度可达稳态的百分之（）（2分） A.50 B.75 C.90 D.95 E.99 标准答案：E 13. 当按照半衰期进行给药时，首剂量常常为维持剂量的几倍（）（2分） A.1 B.2 C.3 D.4 E.5 标准答案：B 14. 肾功能减退患者，为调整给药方案，常常需测量患者的药动学参数是（）（2分） A.Cmin B.Cmax C.K D.K0 E.X0
第6章-脂质纳米粒
第6章脂质纳米粒 脂质纳米粒是以生物相容的脂质材料为载体，将药物或其它的生物活性物质溶解或包裹于脂质核或者是吸附、附着于纳米粒子表面的新型载药系统。脂质纳米粒能够改善药物吸收、改变药物体内过程、具有缓释、控释、提高药物稳定性、增强疗效降低毒副作用等方面的优越性，同时在生物体内及贮存过程中较稳定。现已广泛应用于基因药物、抗肿瘤药、蛋白质和多肽等药物的载体系统。使用途径很广，既可口服、注射，还可以局部应用。现已有脂质体、固体脂质纳米粒、胶束、药质体和脂肪乳等体系供临床使用。本章主要对固体脂质纳米粒、脂质体和药质体等进行介绍。 6.1 固体脂质纳米粒 6.1.1 概述 固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是近十几年正在发展的—种新型的脂质载药系统[1]，它以天然的或人工合成的的高熔点固体脂质（如饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质）为载体，将药物吸附或包裹于脂质核中制成的纳米给药体系。和乳剂、脂质体相似，SLN以毒性低、生物相容性好的脂质材料作为载体。同时，固体脂质又使它具有聚合物纳米粒（PNP）的优点，如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等。SLN的水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌，具有长期的物理化学稳定性，也可通过冷冻干燥或喷雾干燥制成固体粉末。还可采用高压乳匀法进行规模化生产。 固体脂质纳米粒的主要成分有三类：①脂质，如脂肪酸甘油酯类（包括三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三萮酸甘油酯、Witepsol W 35、Witepsol H 35、Witepsol H 42、单硬脂酸甘油酯）及脂肪酸类（如硬脂酸、棕榈酸）等；②乳化剂和助乳化剂，如磷脂（包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及磷脂酰胆碱等），Poloxamar, 聚山梨醇，胆酸盐，四丁酚醛等； ③药物，亲脂性药物和亲水性药物均能制备成稳定的SLN体系，并且载药量和包封率都较高。SLN 给药途径和方式较为广泛，主要用于静脉给药，发挥靶向或控释作用；也可口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，还可用于局部或眼部给药。是一种很有发展前景的新型载药系统。 6.1.2 固体脂质纳米粒的制备 1．制备方法 （1）高剪切乳匀和超声分散
长循环脂质体
长循环脂质体 脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键。血液中有多种破坏因素：高密度脂蛋白（BCD）是破坏脂质体的主要成分，载脂蛋白易从BCD上脱落并与脂质体磷脂结合，且BCD和脂质体易发生, 与磷脂的互换，脂质体膜形成孔洞;同时脂质体在血液中激活补体系统，最终形成攻膜复合体，脂质体膜出现亲水性通道，引起药物渗漏和水、电解质的大量进入，最终渗透裂解脂质体；血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物，降低其稳定性；血液中的磷脂酶可水解磷脂，该反应强弱由磷脂结构决定；脂质体进入循环系统后，未经修饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细胞系统丰富的部位，少量被肺、骨髓及肾摄取；肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基进行识别，因而脂质体首先被肝细胞吞噬。这些因素综合使传统脂质体的半衰期仅十几分钟。因而进入20世纪80年代后，出现了一种新型脂质体———仿红细胞脂质体，延长了脂质体在血循环中的滞留半衰期。虽然仿红细胞脂质体具有较长的半衰期，但由于神经节苷脂价格昂贵，合成和提取都较困难，因此人们开始寻找其他途径来制备长循环脂质体。 长循环脂质体的分类 现阶段的长循环脂质体有两类：含神经节苷脂的仿红细胞脂质体和聚乙二醇衍生物修饰的PEGs脂质体。含神经节苷脂增强膜刚性，降低血液成分破坏，减少MPS的摄取，脂质体在血液中的滞留量与被MPS摄取量的比值高于传统脂质体几十倍］，但含神经节苷脂难以大量获得，具有一定的免疫毒性。1990年Blume 等研制出PEGs 脂质体，该脂质体表面含聚乙二醇(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺衍生物（PEG-DSPE）。PEG-DSPE是两亲线型聚合物，它们在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云，形成较厚的立体位阻层，阻碍了MPS的作用（因此又称为立体稳定脂质体）。而且PEG-DSPE有很长的极性基团，增强脂质体的溶剂化作用，有效阻止其表面的调理作用，降低MPS对脂质体的亲和力\。正是PEGs 脂质体使盐酸多柔比星脂质体上市成为可能 长循环脂质体的作用机制
关于固体脂质纳米粒的调研报告
关于纳米药物系统的行业调研报告 前言 随着现代给药系统理论的研究不断深入，高分子科学的不断发展，药物系统的研究品种和剂型也在不断变化和增多。新兴的科技也在不断应用于药物制剂领域，纳米技术就是其中较为成熟的一种技术，已经被普遍应用于各个领域和医药卫生行业。尤其在药物制剂方面作用更突出。研究发现大多数物质一旦达到纳米的尺度时，其物质的性能就很可能发生突变，出现一些不同于其宏观形式与分子形式的特殊性能这些特点都可以作为新型药物开发的基础，标志着药物研发进人一个全新的时代。因为现代药学制剂的研究就是利用新型高科技的手段，制造新型药物，摒弃传统药物的束缚，使药物具有更多的优点，纳米药物就具有这些优点。为人们更好的战胜疾病提供了可能和帮助。 一、发展历史与背景 1.1什么是纳米技术 纳米，作为一种长度单位，符号为nm。1纳米相当于1毫微米，也就是十亿分之一米，大约10个原子的总长度。 纳米科学与技术，有时简称为纳米技术，是研究结构尺寸在0.1一100nm范围内电子、原子以及分子内的一般运动规律和特性的一项崭新的技术，也就是纳米级的制造技术。科学家们在不断的研究，发现在物质构成的过程中，纳米尺度下隔离出来的可数原子或分子，可以显著地表现出许多新的特性，合理的利用这些特性制造具有特定功能的设备的技术，就是所谓的纳米技术。纳米技术其实就是一种用单个原子、分子射程物质的技术。 据研究发现，迄今为止，纳米技术经历了三种概念，具体分别为：首先是1986年由美国的科学家德雷克斯勒博士提出的分子纳米技术，主要是在《创造的机器》一书中进行了描述。通过这一描述我们可以得到，纳米技术可以使分子组合的机器实现实用化，因此可以将所有不同类型的分子进行重新组合，就可以得到各种各样的分子结构，可惜当时的研究并未将这一概念推广，也就是说分子纳米技术学说未取得重大进展；其次是把纳米技术的概念定位为微加工技术的极限。换句话说就是通过在纳米精度层面的“加工”来人工形成纳米大小的结构物质的一种技术。这种极限纳米级的加工技术，理论上讲发展终会达到极限，也就说发展会受到限制。最后一种概念是科学家从生物的角度出发而提出来的，因为生物在细胞和生物膜内本身就存在纳米层面的结构，也就是说纳米粒子与纳米结构与生物体息息相关，有着密切的联系。举例说明：核糖核酸蛋白质复合体是生物体内构成生命的要素之一，其粒度大小为15一20nm之间，也相当于一种纳米微粒；还有存在于生物体内的各种各样的病毒也属于纳米粒子的范畴；同时纳米技术已经应用于生命科学研究领域，SiO2的纳米级微粒可应用于进行细胞分离，金的纳米粒子被应用于进行定位病变的临床治疗，使不良反应大大减少等。研究纳米生物学技术，可以在纳米层面上了解生物生命大分子的精细结构与功能特性的关系，获取生命信息，尤其是制造纳米药物制剂，通过纳米层面吞噬病毒、细菌、疏通血管血栓，清除大动脉脂肪沉积物、甚至杀死癌细胞等。 1.2生物制药
药学《药物动力学》山东大学网络考试模拟题及答案
药物动力学 一、名词解释 1. 生物利用度：指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。包括生物利用程度与生物利用速度。 2. 清除率：指单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。 3. 积蓄系数：又叫蓄积系数，或称蓄积因子，系指坪浓度与第1次给药后的浓度的比值，以R 表示之。 4. 双室模型：药物在一部分组织、器官和体液的分布较快，分别时间可忽略不计，则可以近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆一起构成“中央室”，把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分称为“周边室”，从而构成双室模型。 5. 非线性药物动力学：有些药物的吸收、分布和体内消除过程，不符合线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。 二、解释下列公式的药物动力学意义 1． ss ss ss C C C DF min max -= 药物血药浓度的波动度为稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值。 2． )1111()(0min τ τa k k a a ss e e k k V Fx k C ------= 多剂量血管外给药，当t ＝τ时，药物稳态最小血药浓度与时间的关系。 3． AUC MRT X V SS 0= 药物单剂量静注后，稳态表观分布容积为消除率与平均滞留时间的乘积。 4． ()()t e t e u e k x k e k x k dt dx βαβ αββαα--?--+?--=210210 二室模型静注给药，原药经肾排泄速度与时间的关系式。 5．0 0X V X K C m m ss -=τ
固体脂质纳米粒的研究进展
?综 述?固体脂质纳米粒的研究进展 王建新1,张志荣2(1.上海市中药研究所,上海200127;2.华西医科大学药学院,四川成都610041) 摘要:目的 介绍固体脂质纳米粒的研究进展。方法 以国内外大量有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果 综述了固体脂质纳米粒的制备方法、稳定性、体外释药特性、体内过程、毒性、药效学等方面的研究进展。介绍了制备固体 脂质纳米粒的几种方法:高压乳匀法、薄膜2超声分散法、乳化分散法和溶剂乳化法等。结论 固体脂质体纳米粒是一种性能 优良、具有广阔发展前景的新型给药系统。 关键词:固体脂质纳米粒;给药系统 中图分类号:R94 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2001)02-0073-04 固体脂质纳米粒(s olid lipid nanoparticle,S LN)是近年正在发展的一种新型毫微粒类给药系统,以固态的天然或合成的类脂,如卵磷脂、三酰甘油等为载体,将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50～1000nm的固体胶粒给药体系。与乳剂、脂质体相似,S LN采用生理相容耐受性好的类脂材料为载体,可采用高压乳匀法进行工业化生产,同时,固体基质又使它具有聚合物纳米粒的优点,如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等,主要适合于亲脂性药物,亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后,再制备S LN。S LN的水分散系统可以进行高压灭菌或γ辐射灭菌,具有长期的物理化学稳定性,也可通过冻干或喷雾干燥制成固体粉末。S LN主要用于静脉给药,达到靶向或控释作用,也用于口服给药,以控制药物在胃肠道内的释放,亦可用于局部或眼部给药等[1～2]。 1 SL N制备方法研究 1.1 高压乳匀法 将磷脂(phospholipid,P L)或三酰甘油(如三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯等)等加热融化,加入药物,熔融液分散于含有表面活性剂的水相中,然后通过高压乳匀机循环乳化即得。或者将类脂和药物溶于适当的有机溶剂中,除去有机溶剂,加入表面活性剂的水溶液制成初乳,然后再通过高压乳匀机循环乳化,制成S LN。与许多制备聚合物纳米粒的方法相比,此法可避免采用对人体有害的附加剂,操作简便,易于控制,适于进行工业化生产。 Muller等[3]将类脂加热融化后,加入含表面活性剂的蒸馏水中,通过机械搅拌,形成初乳,然后在100MPa压力下循环乳匀3次,即成S LN。杨时成等[4]将喜树碱、豆磷脂和硬脂酸在通氮气条件下加热至80℃,在搅拌条件下加入相同温度的甘油和P oloxamer188的水溶液,制成粗乳,80℃通氮气下在高压乳匀机上41.4MPa压力下乳匀5次,充氮气分装后迅速冷却,即形成喜树碱的固体脂质纳米粒,平均粒径为196.8 nm,载药量为4.77%,包封率为99.51%。 Heiata等[5]以不同比例的三月桂酸甘油酯(trilaurin,T L)和磷脂为载体材料,制备了齐多夫定(azidothymidine,AZT)的亲脂性前体药物齐多夫定棕榈酸酯(AZT2Palmitate,AZT2P)的S LN。将药物与上述材料溶于氯仿中,减压旋转蒸发除去溶剂,形成一层脂质膜,加入HEPES缓冲液,水化形成粒径为1～2μm的乳剂,然后在60～70℃,15000psi(1psi=6.8949×103Pa)的条件下,用高压乳匀机循环乳匀10次,即得。AZT2P 的包封率可达90%。磷脂的种类对所制备的S LN的性质影响很大,采用DPPC(dipalmitoylphosphatidylcholine)时,可制备中性的S LN,而采用不同摩尔比的DPPC∶DMPG(dimyris2 toylphosphatidylglycerol),则制得带负电荷的S LN。前者粒径为(203±31)nm,后者为(294±32)nm。试验表明,随着磷脂与三月桂酸甘油酯比例的增大,药物的包封率逐渐增加,说明药物并非被包裹在由三月桂酸甘油酯形成的固体核中,而是被包封于环绕核周围的磷脂双分子层中。因此,作者认为,对于此类两亲性的前体药物来说,改变磷脂双分子层的结构比改变三酰甘油的固体核对于增加其包封率更为重要。 Muller等将[6]磁铁分散于类脂基质中,加入1.2%P olox2 amer188水溶液,用乳匀机50MPa乳匀3次,可制备磁性S LN。Almeida等[7]用此法制备了溶菌酶的S LN,并考察了类脂种类、不同温度下的暴露时间、乳匀的压力和次数等条件对酶活性的影响,证明经高压乳匀后,溶菌酶仍能保持活性,肽类的包封率取决于其在油相中的溶解度。表明S LN可作为一些抗原的载体。 1.2 薄膜2超声分散法 将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中,减压旋转蒸发除去有机溶剂,形成一层脂质薄膜,加入含有乳化剂的水溶液,用带有探头的超声仪进行超声分散,即可得小而均匀的S LN。 H odoshima等[8]以合成的聚乙二醇类脂(PEG2lipid)与卵磷脂(phosphatidylcholine,PC)或DPPC为乳化剂,制备42O2四氢吡喃2阿霉素(THP2ADM)前体药物的S LN。先将THP2ADM 酯化制成脂溶性较强的142O2hexadecanoyl23′2N2salicylidene2 THP2ADM,然后与PEG2lipid,PC或DPPC,三油酸甘油酯或大豆油以3∶5∶5∶7的比例溶于二氯甲烷2甲醇(4∶1)混合溶剂中,减压旋转蒸发使成一层薄的脂质膜,再加入0.24m ol?L-1的甘油溶液,超声分散,即可制得粒径为30～50nm的S LN。粒子大小主要取决于油相与乳化剂的摩尔比。冰箱储存20
药理学总论试题
第一篇药理学总论 第一章～第三章 一、选择题 【A1型题】 1.药物 A.能干扰细胞代谢活动的化学物质 B.是具有滋补营养、保健康复作用的物质 C.是一种化学物质 D.可改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以防治及诊断疾病的化 学物质 E.能影响机体生理功能的物质 2.药理学是重要的医学基础课程，因为它是 A.具有桥梁科学的性质 B.阐明药物作用机制 C.改善药物质量，提高疗效 D.为指导临床合理用药提供理论基础 E.可为开发新药提供实验资料与理论论据 3.药理学 A.是研究药物代谢动力学的科学 B.是研究药物效应动力学的科学 C.是研究药物与机体相互作用及其作用规律科学 D.是与药物有关的生理科学 E.是研究药物的学科 4.药效学研究的内容是 A.药物的临床效果 B.药物对机体的作用及其作用机制 C.药物在体内的过程 D.影响药物疗效的因素
E.药物的作用机制 5.药动学研究的是 A.药物在体内的变化 B.药物作用的动态规律 C.药物作用的动能来源 D.药物作用强度随时间、剂量变化消除规律 E.药物在机体影响下所发生的变化及其规律 6.大多数药物在体内跨膜转运的方式是 A.主动转运 B.简单扩散 C.易化扩散 D.膜孔滤过 E.胞饮 7.下列关于药物被动转运的叙述哪一条是错误的 A.药物从浓度高侧向浓度低侧扩散 B.不消耗能量而需载体 C.不受饱和度限速与竞争性抑制的影响 D.受药物分子量大小、脂溶性、极性影响 E.当细胞两侧药物浓度平衡时转运停止 8.药物主动转运的特点是 A.由载体进行，消耗能量 B.由载体进行，不消耗能量 C.不消耗能量，无竞争性抑制 D.消耗能量，无选择性 E.转运速度有饱和限制 9.下列哪种药物不受首过消除的影响 A.利多卡因 B.硝酸甘油 C.吗啡 D.氢氯噻嗪 E.普萘洛尔 10.生物利用度是指口服药物的 A.实际给药量 B.吸收的速度 C.消除的药量 D.吸收入血液循环的量 E.吸收入血液循环的相对量和速度 11.某药的血浆半衰期为24小时，若按一定剂量每天服药一次，约第几天 可达稳态血药浓度 A.2 B.3 C.4 D.5 E.6 12.按一级动力学消除的药物，其半衰期 A.随给药剂量而变 B.固定不变 C.随给药次数而变
提高药物生物利用度的方法
生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。 高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。 某些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法： 1. 极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收； 2. 如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性； 3. 制备磷脂复合物解决某些药物生物度差的方法之一。可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡结构利于透过生物膜。例如苦参素 4. 制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。 5. 制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。 6. 制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。 7. 制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，避免或大大降低肠道菌群或酶对主要的水解破坏。 8. 化学修饰，如制备前体药物 参考文献 吴诚，王玲，刘丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.39（4）：298 贺然，刘国琴，李琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,河南工业大学学报(自然科学版),2012,6
固体脂质纳米粒的制备及在化妆品领域的应用
Material Sciences 材料科学, 2020, 10(4), 192-200 Published Online April 2020 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/554996629.html,/journal/ms https://https://www.wendangku.net/doc/554996629.html,/10.12677/ms.2020.104025 Preparation of Solid Lipid Nanoparticles and Its Applications in Cosmetics Mingjiao Cheng, Chenguang Liu* Ocean University of China, Qingdao Shandong Received: Mar. 26th, 2020; accepted: Apr. 10th, 2020; published: Apr. 17th, 2020 Abstract Solid lipid nanoparticles (SLNs) are particulate colloidal systems comprised of solid core lipids, which are stabilized by surfactants. SLNs show various distinctive features such as prolonged drug release, drug targeting, low toxicity, excellent biocompatibility, biodegradability and enhancing bioavailability and stability of drugs. Some of the delivery systems based on SLNs have been used in the development of cosmetics. This literature review describes the preparation techniques of SLNs, the applications and prospects of SLNs in cosmetics. Keywords Solid Lipid Nanoparticles, Delivery Systems, Preparation Techniques, Application 固体脂质纳米粒的制备及在化妆品领域的应用 程明娇，刘晨光* 中国海洋大学，山东青岛 收稿日期：2020年3月26日；录用日期：2020年4月10日；发布日期：2020年4月17日 摘要 固体脂质纳米粒(SLNs)是由表面活性剂所稳定的以固态的形式存在的胶体系统，具有缓释、靶向性、低毒性、良好的生物相容性、生物可降解性以及可以提高药物生物利用度和稳定性等特点。SLNs作为一种递送载体，目前已开始被用于化妆品的制造。本文总结了SLNs常用的制备方法，介绍了SLNs在化妆品领域的应用，并对其应用前景进行了展望。 *通讯作者。
分子的属性对药物生物利用度的影响
分子的属性对药物生物利用度的影响 桑晓琳汤剑锋毛娉婷 摘要：药物分子的结构性质影响药物的生物利用度。决定分子性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。在改变分子的结构以调整性质时,往往影响结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这些因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾各种性质,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。 关键字：药物分子；结构；性质；生物利用度 引言 药物研究的临床阶段经常发现某些药物分子不能在靶部位引起期望的疗效，这就是因为，这个分子不能顺利地到达体内的活性位点，它的结构仍然需要优化。药物的吸收、分布、与受体生物大分子的结合和代谢等药动学过程，是今后药物设计发展的又一趋势。因此，改善药物的结构使其具有优良的药动学性质也是新药设计的重要内容。20世纪90年代中期，全世界的著名药物化学家在共同探讨21世纪的药物化学时，一致认为新先导化合物的发现、蛋白结构功能的关系、药效基团的研究、生物利用度控制是药物化学的前沿课题. 药物生物利用度与药物分子结构之间关系的研究工作开始于20世纪90年代。Bjorkroth 等用CoMFA(comparativemoleculal field analysis)作为三维QSAR方法，在一些clodronate 酯中把3种不同的生物活性数据与理化参数做了相关性分析。Karlen等研究了药物在人体小肠内渗透性的实验和理论得到的参数之问的关系。他们测定了同一系列的22种化合物在小肠内的吸收速率，并以此数据用多变量模型建立了一个吸收速率与药物理化参数相关联的定
纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用
纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用 摘要：纳米材料作为药物载体，具有延长药物半衰期等特性，另外通过修饰的纳米材料具有高的生物靶向能力，在肿瘤研究中应用越来越广泛，本文通过对近年来国内国外利用载药纳米材料，特别是纳米脂质体，在肿瘤相关研究中的进展、热点及难点做一综述。 关键词：纳米材料；肿瘤治疗；纳米脂质体 癌症严重威胁着人类的健康和生命，过去30年里，肿瘤领域的研究取得了重大的进展，信号转导网络与调控在肿瘤的发生、发展、转移中起重要作用，而针对信号转导通路中的关键因素研发的各种药物在治疗肿瘤方面的进展也是突飞猛进。化学治疗是重要的癌症治疗手段之一, 许多化疗药物如5-氟脲嘧(5-Fu) 、阿霉素、顺铂、长春新碱等通过细胞凋亡的途径杀死肿瘤细胞, 但是这些药物由于对机体毒性大，分子量大难以到达病患处，限制了其在临床中应用。研发新的抗癌药物费用高昂且周期长, 无法满足临床需要。因此利用制剂新技术提高现有抗癌药物疗效, 减小或消除其毒副作用，增强药物靶向性显得尤为的重要【1~2】。 纳米载体作为载药材料，一般需要制成球状或囊状即纳米球或纳米微囊，纳米球或微囊的粒径大小在10～1000 nm之间，其组成为天然或合成高分子物质。这些天然或合成高分子物质包括脂质体，壳聚糖，纳米金，氧化石墨烯等【3】。纳米材料是新型的药物和基因输运载体, 具有很多传统药物载体无法媲美的优点，在下面的文章中以纳米脂质体作为例子来做一综述。 一、纳米脂质体的组成结构 纳米脂质体即脂质体的纳米级结构，是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序的组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，双分子膜之间为亲脂性。脂质体膜主要由磷脂与胆固醇构成。脂质体按结构分为小单室脂质体（SUVs ）、大单室脂质体（LUVs）、多室脂质体(MLVs)、大多孔脂质体(MVVs)几类，见图一。纳米脂质体以纳米级小单室结构为主，经过修饰及载药处理后形成载药纳米脂质体，见图二。 图一按结构分类的脂质体图二经过修饰和载药的阿霉素纳米脂质体 二、纳米材料优点 纳米材料特别是纳米脂质体作为药物载体在肿瘤诊断、影像和治疗领域取得了令人瞩目的成就，主要原因归功于它的优点【4】。(1) 广泛的载药适应性,水溶
FDA口服制剂生物利用度研究一般性考虑
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍2010-06-28 05:24:39| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅 审评四部审评七室陈俊春审校 I. 前言 本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21 CFR 320）所规定的对BA和BE的要求。该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。 本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。 FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。 II. 背景 A. 总论 测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。 确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA 和ANDA批准后的某些变更非常重要。BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21 CFR 320.1(e)和320.23(b))。 BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。根据§ 314.94条，要求提供BE 信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：·提交BA和BE数据的要求(§ 320.21) ·免做体内BA或BE研究的标准(§ 320.22) ·确证体内BA或BE的依据 (§ 320.23) ·确定BA或BE的证据的类型 (§ 320.24) ·进行体内BA研究的指导原则(§ 320.25) ·单剂量给药BA研究设计的指导原则(§ 320.26) ·多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§ 320.27) · BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28) ·用于体内BA研究的分析方法 (§ 320.29)