纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展_赵金香
●综 述●
纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展
赵金香1，李耀华2*
（1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000）
摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。
关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境
中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05
d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035
Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment
of Multidrug Resistant Tumors
ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2*
(1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine,
Lanzhou, Gansu, 730000, China)
Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed.
Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment
前言
2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究
作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.wendangku.net/doc/5c6722230.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.wendangku.net/doc/5c6722230.html,。
人员开始关注构建纳米载体用于药物输送，以克服或逆转肿瘤多药耐药。本文主要对肿瘤多药耐药的机制以及纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展进行综述如下。
1 MDR及其发生机制
MDR系指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物也产生了交叉抗药性，是一种独特的广谱耐药现象。肿瘤细胞的异质性和突变可能减弱化疗药物的作用疗效，促进肿瘤细胞的存活。其具体机制包括：药物的外排增加和亚细胞分布改变［12］；药物作用靶标如拓扑异构酶改变［13］；药物的外排与代谢相关的蛋白转化和增加［14，15］，化疗药物引起DNA损伤修复异常导致肿瘤耐药；凋亡相关通路改变导致肿瘤的凋亡耐受；细胞内解毒系统异常导致肿瘤耐药；细胞增殖速率变化；肿瘤干细胞的存在导致肿瘤复发、转移和耐药；体内药代动力学因素等［15-18］。这些机制一般同时存在，但通常以一种为主，且不同机制间常相互影响。肿瘤纳米药物载体的设计也主要是针对以上MDR耐药机制，以克服耐药性并增强抗肿瘤药物对肿瘤的靶向杀伤作用。
1.1 药物外排泵 MDR导致肿瘤化疗失败的一个重要原因是肿瘤细胞的药物外排泵，它们属于ABC 转运蛋白超家族成员，是一类由核苷酸结合区域和跨膜结构域构成的跨膜蛋白［19］。ABC转运蛋白超家族的主要功能是利用ATP水解产生的能量将细胞内的分子及物质泵出细胞外，其成员主要包括P-糖蛋白（P-gp），多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP），乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）［20，21］等。1.2 肿瘤干细胞 肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）是一类特殊的干细胞，具有高度增殖能力与自我更新能力，可以多向分化为包括肿瘤细胞在内的多种子细胞，以维持肿瘤的生长和异质性［22］。因此，根除CSC对于防止肿瘤的复发具有十分重要的意义。目前已经从成神经管细胞瘤、恶性胶质瘤、结肠癌、骨髓瘤、胰腺癌中成功分离出CSC［23］。1.3 肿瘤微环境 肿瘤微环境由肿瘤细胞和多种基质细胞、细胞因子（TNF、VEGF、IL-1）、趋化因子（CXCL12、CCL27、CCL21）等共同组成［24］。基质细胞包括纤维细胞、免疫和炎症细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞及血管细胞等，基质细胞对肿瘤的侵袭和转移起着十分重要的作用。这些因子影响肿瘤细胞的凋亡和化疗疗效，被称为细胞黏附介导的耐药性（CAM-DR）［25］。整合素介导的肿瘤细胞与基质蛋白及细胞间的黏附通过多种机制使肿瘤对化疗药物产生耐药［26］。肿瘤微环境中的pH值同样影响药物的有效性，肿瘤细胞外的pH一般是酸性，而胞内pH一般是碱性。因此，弱碱性的药物诸如阿霉素通过去质子化后减少了肿瘤细胞对药物的摄取［27］；此外，肿瘤微环境的缺氧对多药耐药也有影响［28］。缺氧导致肿瘤中心部位因血管供血不足而降低化疗药物的疗效［29］，其中，乏氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖及凋亡，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境，同时促进肿瘤血管形成，也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性［30］。以HIF-1α为靶点的治疗将可能成为治疗肿瘤多药耐药的重要手段［31］。
1.4 凋亡相关蛋白 凋亡即程序性细胞死亡，是细胞生命过程中的重要现象，主要表现为细胞膜收缩、肿胀，DNA断裂和受损，细胞器的完整性丧失，被吞噬细胞所消化。凋亡分为两种：外源性的凋亡主要依赖于细胞膜表面的死亡受体激活caspase 信号通路，而内源性凋亡主要是由caspase依赖性和非依赖性的通路激活线粒体的内在通路。这两种凋亡具有内在的联系，并且在一定条件下同时发生。凋亡具体过程由促凋亡蛋白（Bax和Bad）及抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL）等调节，包括p53和p63/73及抑制凋亡蛋白家族（生存素、Livin）［32］。肿瘤细胞可通过上调抗凋亡家族蛋白Bcl-2、Bcl-xL 等降低死亡率。Ajabnoor GM等的在体研究发现，MCF-7经过紫杉醇长期处理后，P-糖蛋白表达上升而caspase表达下降［33］。此外，通过靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）及PI3K/Akt通路可能逆转MDR［34］；p53在大多数肿瘤中发生了突变，突变的p53可增加基因的不稳定性和凋亡抗性。
1.5 突变的DNA修复系统 化疗药物诸如烷化剂（二甲磺酸丁酯、环磷酰胺）、抗代谢物（巯嘌呤）、蒽
环霉素（红比霉素）等都能直接或间接造成DNA的损伤，但DNA损伤往往又引发肿瘤细胞DNA修复系统活性的异常升高，使得肿瘤细胞对这些药物产生耐药［35］。因此，DNA修复系统是肿瘤细胞引起MDR的一个重要靶点［36，37］。DNA修复包括逆修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、碱基错配、双链断裂的修复。
2 肿瘤纳米药物载体的研究现状
多功能纳米药物载体有传统药物无法比拟的优势，可以达到克服肿瘤多药耐药的目的。目前研发的用于治疗肿瘤的纳米药物载体的作用机制多样，如降低药物外排泵系统，杀伤肿瘤干细胞，减弱DNA损伤，改变肿瘤细胞凋亡相关通路等［38］。一些纳米药物载体通过表面修饰siRNA及耐药相关机制中关键的蛋白分子而被激活［39］。孙中婵等发现，通过连接miRNA16的四氧化三铁纳米颗粒可以逆转胃癌耐药［39］。目前，用纳米载体包裹的药物包括紫杉烷，5-氟尿嘧啶，顺铂等。未来单用纳米药物或联合辐射、高热等有希望克服肿瘤的多药耐药性。3 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制3.1 克服MDR肿瘤细胞的药物外排泵 目前的研究表明，通过纳米颗粒包被的化疗药物可以有效促进肿瘤细胞对化疗药物的内吞，并可高效逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，为克服肿瘤化疗的耐药性问题提供了全新的解决方案。其具体机制可能是纳米载体有效逃离ABC药物外排泵的捕获，这种纳米载体不能被ABC药物外排泵所识别，当药物通过内涵体穿过外排泵膜后，药物随即被释放到细胞核周围的细胞质区域，达到缓释作用［40］。多药耐药相关蛋白（MRP）是一类ABC膜转运体，不依赖于P-糖蛋白，在抗药性的胶质瘤细胞T98G中呈高表达。治疗神经胶质瘤细胞最有效的药物是替莫唑胺（TMZ），是一种DNA烷化剂的前体，但具有严重的副作用，且经常导致肿瘤细胞产生MDR。Patil R等采用多功能结合TMZ酰肼的纳米颗粒PMLA-TMZ靶向治疗胶质瘤细胞T98G，有效克服了肿瘤细胞对TMZ的耐药性，降低了胶质瘤细胞的存活率。除了T98G，人恶性胶质瘤细胞株U251也因高表达P-糖蛋白和其他ABC转运蛋白而具有多药耐药性，Patil R等发现，通过包裹pH敏感的阿霉素的PEG，再耦联PMLA，可以有效抑制U251生长，其具体机制是通过对药物的修饰降低胶质瘤细胞对阿霉素的外排［41］。
将纳米技术与相关分子结合是一个颇有前景的治疗策略。Wu等研究发现，将脂质体包裹的阿霉素和维拉帕米连接到转铁蛋白上可有效克服白血病细胞K562的耐药性［41］。另外，通过将脂质体包被的抗MDR相关蛋白-1和抗凋亡蛋白Bcl-2的siRNA联合化疗药物阿霉素制备的纳米载体有效地诱导了MDR肺癌细胞的死亡［42］。Bajelan E等发现，使用纳米脂质体包裹的阿霉素和伐司扑达纳米颗粒可以有效逆转人乳腺癌细胞株T47D/TAMR-6对阿霉素耐药［43］。
3.2 靶向肿瘤干细胞 肿瘤干细胞具有更强的耐药性，传统化疗通常不能杀伤肿瘤干细胞。Wang K 等的研究表明，肿瘤干细胞通过上调Wnt/β-catenin 和Notch信号通路，增加ATP转运盒，改变DNA修复机制，从而降低了肿瘤干细胞的生长速率［44］。一种抗肿瘤药物盐霉素可以通过Wnt/β-catenin信号通路，靶向杀伤骨肉瘤中的肿瘤干细胞，从而抑制体内外肿瘤细胞的生长［29］。Verma A等研究人员发现，用脂质体包裹的抗转谷氨酰胺酶的siRNA结合吉西他滨处理胰腺癌细胞可有效降低肿瘤细胞的存活率和迁移率［44］。
3.3 阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境 肿瘤的微环境已经成为肿瘤治疗的新靶点，阻断肿瘤细胞与微环境的作用具有十分重要的意义。肿瘤微环境中存在大量细胞因子及趋化因子，对于肿瘤的侵袭和转移起着至关重要的作用。如CXCR4可以刺激上皮间质转换（EMT），促进肿瘤细胞的侵袭和转移；CXCL12与其受体CXCR4相互作用参与肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成，并且能够促进肿瘤进行器官特异性的远处转移。而CXCR4的拮抗剂可阻断这种相互作用，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［45］。干预肿瘤微环境的主要信号通路、根除肿瘤细胞基质中的抗凋亡因子和促生长因子是纳米靶向治疗的重要方向。
3.4 调节免疫反应以改善MDR肿瘤细胞的治疗
已有研究小组通过阳离子脂质体转入siRNA以抑制细胞因子、趋化因子的转录因子，从而阻断肿瘤细胞的生长。siRNA和纳米颗粒可以引起干扰素介导的免疫反应。因此，通过抑制肿瘤细胞各种免疫调控因子可以使肿瘤体积缩小［46］。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是来源于巨噬细胞和单核细胞的细胞因子，对许多细胞有直接或间接的杀伤作用，在体外对多种肿瘤细胞系有细胞毒和增殖抑制作用，已有文献表明，多药耐药肿瘤细胞中的TNF-α有逆转MDR潜力。在未来研究中，免疫刺激性药物在MDR研究中的优势将逐步体现。
4 展望
肿瘤的多药耐药是导致传统化疗失败的重要原因，与过度表达药物外排泵、细胞凋亡机制的缺陷、突变的分子靶点、肿瘤的微环境、缺氧及胞外低pH等机制有关。利用纳米颗粒容易进入细胞的特点，大量纳米颗粒作为运载体可有效逆转肿瘤的多药耐药。纳米颗粒药物运载体系也为高度活跃的大分子如核酸和蛋白质提供了广阔的平台。随着对纳米技术的药物输送系统在逆转肿瘤耐药中机理研究的不断深入及目前临床诊断水平的不断提高，肿瘤多药耐药的治疗有望取得突破性进展，为肿瘤患者带来福音。
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Cite this article as: Zhao JX, Li YH. Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ［J］. Anti-tumor Pharm, 2015, 5(3): 174-178. ［赵金香, 李耀华. 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展［J］. 肿瘤药学, 2015, 5(3): 174-178. ］ doi:
10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035
化疗药物给药顺序原则教程文件
化疗药物给药顺序原 则
精品资料 仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除 谢谢2 化疗药物使用原则 1、给药顺序基本原则 （1）药物相互作用原则 有的化疗药物之间会发生相互作用，从而改变药物的体内过程，可能影响疗效或毒性。如顺铂影响紫杉醇的清除率，先用紫杉醇再用顺铂。 （2）刺激性原则 使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药业渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。 （3）细胞动力学原则 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。顺铂和依托泊苷合用时，先用顺铂后用VP-16。 生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 用药顺序 2、联用 顺铂化疗 PP 方案：治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤及肺癌，尤其是腺癌。 3、联合长春新碱（VCR ）化疗 化疗方案 联用药物 用药顺序 原因 CHOP 环磷酰胺CTX 先用VCR ，6-8小时后在给CTX VCR 具有同步化作用，使细胞停滞在M 期，约6~8h 后细胞同步进入G1期，再用CTX 可增效。 VCM 甲氨蝶呤 先用VCR VCR 阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。 VDLP 门冬酰胺酶 先用VCR 合用加重神经系统血液系统及神经系统毒性，先于门冬12~24h 给药。 长春新碱能选择性地集中在癌组织，可使增殖细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。 4、甲氨蝶呤（MTX ） 化疗方案 联用药物 用药顺序 原因 CMF 氟尿嘧啶（5-FU ） 用MTX4～6h 后用5-FU 序贯抑制（MTX---二氢叶酸还原酶抑制剂，5-FU---胸腺嘧啶合成酶抑制剂）。 VCM 长春新碱（VCR ） 先用VCR VCR 阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度。 门冬酰胺酶+甲氨蝶呤 先用门冬酰胺酶，10日后给予MTX ；或先给予MTX 后24小时内给予门冬酰胺酶。 门冬酰胺酶能抑制蛋白质的合成，使细胞停止于G1期，不能进入S 期（MTX 主要作用于S 期），从而降低其对MTX 的敏感性。 5、紫杉醇 化疗方案 联用药物 用药顺序 原因 GP 吉西他滨 先用吉西他滨 顺铂会影响吉西他滨的体内过程，加重骨髓抑制。 TP 紫杉醇 先用紫杉醇 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，可使紫杉醇清除率大约降低33%,产生更为严重的骨髓抑制。 FP 氟尿嘧啶 先用顺铂 小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨酸,使细胞内活性叶酸生成增加,从而增加5-FU 的抗肿瘤作用。 PP 培美曲塞 先用培美曲塞 若先用顺铂，随着肾功能的降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究
抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究根据肿瘤环境的生理特征,人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体,使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能,将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒（IONPs）的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合,发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略,将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。 本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法,及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作:一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧化硅纳米管（SNT）;以该结构为模板,发展了Fe3O4的高温热分解原位合成方法,获得了 SNT@Fe3O4功能复合载体;该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像（MRI）性能;在其表面包裹透明质酸后,可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞（如小鼠4T1乳腺癌细胞）;静脉注射入小鼠后,药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下,显著提高在肿瘤组织内的富集,并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。 利用氧化铁外壳的介孔特性,实现了对所负载化疗药物的酸响应释放,确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放,以提高其肿瘤治疗效果;利用金纳米棒的光热转换特性,实现药物的温度响应快速释放,即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后,实现了对肿瘤
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展 目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。 关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述 肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。采用纳米药物载体共载需联合给药的药物可进一步增强对耐药肿瘤的增殖抑制作用，为逆转肿瘤MDR提供了很好的药物递送平台[8-9]。 采用药物递送系统联合递送化疗药与MDR逆转剂是近年来一种非常有前景的逆转MDR的策略[6]。有研究报道的可以用于联合递送药物的常用纳米药物载体包括脂质体、纳米粒、胶束、脂质体、纳米乳和纳米凝胶[7]。纳米载体可以通过高通透性和滞留（EPR）效应、延长体内循环时间、靶向给药等增强逆转MDR的效果。笔者以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。现对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤MDR中的优势及联合给药的类型进行综述，以期为设计新型纳米药物载体联合给药用于逆转肿瘤MDR提供参考。 1 纳米药物载体介导的联合给药的优势
槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用进展
槲皮素逆转肿瘤多药耐药作用研究进展 翟闪闪杨成君王芳傅瑶 （吉林大学白求恩医学院生物化学与分子生物学实验中心，吉林 长春130021） 〔关键词〕槲皮素；肿瘤细胞；逆转；多药耐药〔中图分类号〕R73 〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）13-2906-03；doi ：10.3969/j.issn.1005- 9202.2012.13.126通讯作者：杨成君（1964-），男，副教授，硕士生导师，主要从事生物化学 与分子生物学实验教学与研究。 第一作者：翟闪闪（1986-），女，在读硕士，主要从事肿瘤多药耐药研究。 槲皮素是一种具有多种生理活性和药理活性的天然小分子黄酮类化合物。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、干扰肿瘤细胞周期、干扰肿瘤细胞信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用。本文结合国内外文献，就槲皮素影响肿瘤细胞多药耐药相关蛋白的表达，逆转肿瘤多药耐药方面进行综述分析。1 槲皮素抗肿瘤的作用 临床肿瘤患者很大一部分发生多药耐药现象，即对某些结构与作用机制不同的药物也产生耐药现象，严重阻碍了肿瘤患者的临床治疗。因此探索肿瘤细胞多药耐药的机理并加以有效的逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。目前针对肿瘤多药耐药的治疗主要采用联合化疗，而一些多药耐药逆转剂如维拉帕米、环孢素A 等因其副作用大，尚不能投入临床使用 〔1〕 ，因此从日常饮食中寻找潜在副作用小的多药耐药逆转剂 以成为目前亟待解决的问题。槲皮素，化学名为3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮（结构式见图1），是一种天然的小分子黄酮类化合物。槲皮素及其衍生物作为一种常见的多酚类物质形成了普通饮食的一个组成部分，在蔬菜、水果、谷物和多种中草药中含量丰富 〔2〕 。近年来研究发现，槲皮素可抑制肿瘤细胞的增殖、 诱导肿瘤细胞的凋亡、干扰肿瘤细胞的周期、干扰肿瘤细胞的信号转导通路、逆转肿瘤细胞多药耐药等作用〔3 5〕 。 2 肿瘤多药耐药的机制 ATP 结合盒（ABC ）跨膜转运蛋白的过度表达是肿瘤细胞多药耐药最常见的一种机制。ABC 家族是一个庞大的膜结合蛋白家族，与肿瘤多药耐药关系密切的主要有P 糖蛋白（P-gly-coprotein ，P-gp ）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associ-ated protein ，MRP1）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）〔6 8〕。ABC 转运蛋白的底物众多，常用的抗肿瘤药物有蒽环类、长春碱类等。ABC 转运蛋白的功能组成分为两个部分：12个跨膜区（trans-membrane domain ，TMD ），形成底物转运通道，具底物识别功能；2个核苷酸结合区（nucleotide bind-ing domain ，NBD ）水解ATP 为转运提供能量 〔8〕 。BCRP 仅具有6个跨膜转运区和1个核苷酸结合区， 需要形成二聚体发挥生 图1 槲皮素的基本结构 理功能〔9〕 。 2.1 P-gp P-gp 由多药耐药基因1（MDR1）基因编码，是目前 研究的最多的ABC 转运体。P-gp 可以转运多种化疗试剂像长春碱类，蒽环类，紫杉烷类等 〔10〕 。其在节肠癌细胞，白血病细 胞，畸胎癌细胞中均被检测到，在肿瘤细胞膜上过度表达，与化疗物结合，将其泵出胞外，使的细胞对化疗药物的敏感性降低，产生了多药耐药。曾有文献报道利用RNA 干扰技术特异性地抑制直肠癌细胞MDR1及P-gp 的表达，导致阿霉素及长春新碱在胞内浓度上升，从而使长春新碱及阿霉素的细胞毒性增强 〔11〕 。 2.2MRP1 MRP1是由ABC C 1基因编码。的带负电的药物 能被MRP1排出细胞外，从而造成MRP1高表达肿瘤细胞的多药耐药。MRP1的药泵作用与P-gp 并无协同，其特异性的转运底物是在胞内与还原型谷胱甘肽共轭结合的化疗药物。曾有文献报道通过建立K562/ADM 发现此细胞MRP1的表达较亲代明显升高，并表现出对长春新碱、阿霉素（adriamycin ，ADM ）、顺铂（cisplatin ，DDP ）、依托泊苷（etoposide ，VP-16）不同程度的耐药〔12 14〕 。 2.3 BCRP 1998年Doyle 等从人乳腺癌耐药细胞系（MCF-7/ Ad-rVP ）中发现了BCRP ，其是由BCRP 基因编码的，其与P-gp 、MRP1同属于ATP 依赖性膜转运蛋白超家族，其同样是以药泵的形式减少胞内药物浓度来实现耐药的〔15〕 。BCRP 在乳腺癌 细胞， 白血病细胞，肺癌细胞等多种肿瘤细胞中均被检测，在对应的耐药株中表达量较高 〔16〕 。BCRP 虽与P-gp 和多药耐药蛋 白同属于ABC 跨膜转运蛋白超家族， 但他们在空间结构上存在很大的差异，这种差异导致了他们之间的耐药机制的不同。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展_赵金香
●综 述● 纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展 赵金香1，李耀华2* （1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000） 摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。 关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境 中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05 d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035 Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatment of Multidrug Resistant Tumors ZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2* (1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine, Lanzhou, Gansu, 730000, China) Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed. Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment 前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。 随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。基于这些优点，越来越多的研究 作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@https://www.wendangku.net/doc/5c6722230.html,。*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@https://www.wendangku.net/doc/5c6722230.html,。
化疗药物给药顺序原则
化疗药物使用原则 1、给药顺序基本原则 （1）药物相互作用原则 有的化疗药物之间会发生相互作用，从而改变药物的体内过程，可能影响疗效或毒性。如顺铂影响紫杉醇的清除率，先用紫杉醇再用顺铂。 （2）刺激性原则 使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药业渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小如长春瑞滨和顺铂合用时，长春瑞滨刺激性强，宜先给药。 （3）细胞动力学原则 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物。顺铂和依托泊苷合用时，先用顺铂后用VP-16。 化疗方案联用 药物 用药顺 序 原因 GP 吉西 他滨先用吉 西他滨 顺铂会影响吉西他滨的体内过程， 加重骨髓抑制。
生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的 细 胞，减少肿瘤负荷，随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。 用药顺序 2、联用顺铂化疗 PP 方案：治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤及肺癌，尤其是腺癌。 3、联合长春新碱（VCR ）化疗 化疗方案 联用药物 用药顺序 原因 CHOP 环磷酰胺CTX 先用VCR ，6-8小时后在给CTX VCR 具有同步化作用，使细 胞停滞在M 期，约6~8h 后 细胞同步进入G1期，再用CTX 可增效。 VCM 甲氨蝶 先用VCR VCR 阻止甲氨蝶呤从细胞内 TP 紫杉醇 先用紫 杉醇 顺铂对细胞色素P450酶有调节作 用，可使紫杉醇清除率大约降低 33%,产生更为严重的骨髓抑制。 FP 氟尿嘧啶 先用顺 铂 小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨 酸,使细胞内活性叶酸生成增加,从 而增加5-FU 的抗肿瘤作用。 PP 培美曲塞 先用培 美曲塞 若先用顺铂，随着肾功能的降低， 培美曲塞的血浆清除率降低，而全 身暴露剂量增加。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
纳米药物载体与缓释
纳米药物载体的制备与药物缓释 廖凡 PB12206262 摘要： 根据已有知识设计了共聚物的结构，合成路线，合成步骤和实验方案，综合表征分析方法，确定了聚合条件和产品性能。 前言： 一般的给药方式，使人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成分的缓释性长效药品在治疗中经常是非常需要的。要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。 温敏性水凝胶是一种亲水的聚合物网络，对其大量的研究发现，其在凝胶形成过程中不涉及化学反应，分子链间的交联通过分子间相互作用力(范德华力、疏水相互作用及氢键等)形成。通过改变温度就可以影响并改变这些疏水相互作用以及氢键作用，在水中经过简单的可逆性相转变(溶胶一凝胶) 即可形成水凝胶．因此温敏性水凝胶的制备过程更为简单，且不需要有机溶剂，将更有利于药物的传递。目前一些研究表明，温敏性PLGA／PEG水凝胶具有比较理想的凝胶特性，可在温度低于30 ℃时装载药物，在体温条件下发生溶胶一凝胶相变，并由于其良好的生物可降解性和安全性而受到广泛的关注。但这种给药体系仍存在一些尚未解决的问题，如载药时须在较低温度下操作，且药物的缓释周期较短(仅为7 d)，给临床应用带来了不便和局限。另外，从材料角度看，提高疏水的PLGA 嵌段长度会引起蛋白药物的聚集。众所周知，聚己内酯(PCL)是一种被广泛研究的可生物降解的结晶聚合物，共聚物可呈粉末状形态，相比于其它材料在临床使
中医药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展
【关键词】抗药性，多药;抗药性，肿瘤;抗肿瘤药，植物;综述文献肿瘤诱导化疗不易缓解或缓解后极易复发，重要原因是肿瘤细胞的耐药现象———多药耐药性。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。MDR的形成机制十分复杂，肿瘤细胞可通过不同途径导致MDR的产生。同时，单个MDR细胞可同时存在多种抗药性的机制，一种或几种联合作用均可导致MDR的产生。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，对其发生机制的研究和开发逆转多药耐药性的药物是当前肿瘤研究中的重要课题。随着中医药对肿瘤化疗减毒增效及逆转肿瘤多药耐药性研究的深入，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中医药已成目前中医肿瘤内科研究的重要课题［1］。现对近年来中医在开发逆转肿瘤多药耐药性方面的研究综述如下。 1 多药耐药性产生机制肿瘤多药耐药性产生的原因和机制十分复杂，细胞可通过多种机制产生多药耐药性，与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gp）、多药抗药性相关蛋白（MRP）、肺多药抗药性相关蛋白（LRP）、乳癌耐药性相关蛋白（BCRP）等;与细胞质有关的主要因素有拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、蛋白激酶C（PKC）、谷胱苷肽氧化还原系统等。但最重要的为P-gp介导的多药耐药性，即典型MDR［2，3］。抗凋亡机制在肿瘤细胞发生发展及多药耐药性中起很重要作用［4］。化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，细胞对化疗药物多药耐药性的产生部分是凋亡受抑制的结果。已发现30多种基因对细胞凋亡起促进或抑制作用，如肿瘤抑制p53基因、抗肿瘤凋亡蛋白bcl-2家族、凋亡蛋白抑制因子IAP家族，但其发生机制仍不完全清楚。另外，癌基因C-jun 编码转录激活因子AP-1激活，谓之jun.AP-1。该产物可识别特异基因的启动子，与C-fos 基因产物形成异源二聚体后，即可与基因结合并激活其转录，激活的PKC可持续活化jun.AP-1，且其活性增强，对基因转录产生正向调节［5］。有研究表明MDR细胞株具有凋亡抗性，P-gp 能延缓凋亡“瀑布”的出现。P-gp除了作为药物外排泵外，能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，抑制大多数抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的核心通路———Caspase依赖性细胞凋亡［6］。肿瘤多细胞球体是由多个肿瘤细胞组成的球状聚集体，组织结构与实体瘤相似，和肿瘤单细胞相比，多细胞球体对化疗MDR增加，渗透机制不足以完全解释多细胞球体细胞的多药耐药现象。可能机制有:①多细胞球体细胞周期特异性敏感的细胞数减少;②细胞接触或黏附介导的生存机制，化疗多药耐药部分是凋亡受抑制的结果，细胞接触或黏附可抑制细胞凋亡的发生，这也可能是多细胞球体细胞化疗多药耐药的原因之一;③多细胞球体的生长微环境引起多药耐药相关基因活性变化［7］。逆转MDR主要有2种途径，开发对MDR细胞不具有多药耐药性的新抗肿瘤药物及寻找MDR逆转剂与抗肿瘤药物合用，恢复MDR细胞对抗肿瘤药物的敏感性，后者目前已在以下方面开展研究以克服MDR:①使用免疫治疗药物，如单克隆抗体;②使用能抑制P-gp功能的药物;③抑制多药耐药基因表达;④逆转MDR中医药的开发研究。[!--empirenews.page--] 2 中药复方及临床研究 2.1中药方剂R1的无细胞毒浓度可完全逆转人乳腺癌细胞系（MCF-7adv）.阿霉素（ADM）的MDR［8］。中药R3（补骨脂抽提剂）的无细胞毒浓度可增加MCF-7.ADR对ADM的敏感性，且与异搏定具有协同作用，可完全抑制P-gp的表达，呈时间依赖性，48h后P-gp表达完全消失。提示中药R3可能通过抑制P-gp功能，增加ADM在MCF-7.ADR细胞中浓度，调控MCF-7.ADR的MDR［9］。中医药对MDR肿瘤细胞有诱导凋亡作用。研究4种中药提取物GLYC、DLEN、SPES、PC-SPES的提取液对小细胞肺癌H69（敏感株）、H69VP（耐药株）、正常肺上皮细胞BEAS-2作用表明，4种中药提取物组方对肿瘤细胞的细胞毒作用强于对BEAS-2，不同中药组方对细胞作用不同，在GLYC中细胞表现为坏死;在DLEN、SPES、PC-SPES中有凋亡表现，且用原位末端标记法分析确认后三者的表达为细胞凋亡［10］。康莱特注射液（KLT）对耐药人白血病细胞K562.adr和K562.vcr的作用实验结果显示:①人白血病耐药细胞对KLT有轻度抗性;②KLT 能明显增强MDR细胞对化疗药物的敏感性，其逆转作用呈剂量依赖关系;③KLT能诱导人白血
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展
中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机 制实验研究进展 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】总结了近年来中药逆转多药耐药的分子生物学研究的实验概况，从逆转多药耐药的经典、非经典及多靶点作用的角度阐述了中药的逆转作用，认为其主要是通过下调P-gp蛋白及调控MRP、LRP、拓扑异构酶、谷胱甘肽S转移酶、核转录因子、Ca2+浓度、凋亡相关基因等介导的多药耐药而实现，其作用多不局限于单一机制，而与其多靶点作用有关。 【关键词】中药；多药耐药；分子生物学 目前，化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述
近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1 肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。 1.1 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(90.60±0.41)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(69.10±1.65)％（P0.01），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR 和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±6.56，730±4.51，310±1.09，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±83.16，775±7.02，3393±6.56，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P0.05），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM 细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细
抗肿瘤药物合理应用培训试题(附答案)
抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名分数 一、单项选择（每题3分，共21 分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（） A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶 C 先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于（） A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C 平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B. 直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是 A 氟尿嘧啶 B 美司那 C 美法仑美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（ A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷水溶性维生素 二、多项选择（每题 4 分，共12 分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。 A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用随意使用E经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有 A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有 A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001