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无菌室人员更衣的确认和无菌验证

无菌室人员更衣的确认

我国《规范》(1998 年修订)在“卫生”一章中要求“工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。无菌工作必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻挡人体脱落物。”欧洲GMP 对无菌产品生产的着装要求有严格的规定，参见表2—18。

表2—18 欧洲GMP 对无菌生产的着装要求

洁净度级别着装要求

A、B 级

①面罩应能完全遮住头发、胡须，面罩下沿应藏到领口中去

②灭毒口罩、无尘手套、灭毒或消毒的鞋套

③裤脚塞人鞋套，袖口塞人手套中

④无菌衣不能脱落纤维和颗粒性物质，并能阻挡人体散发的尘粒

C 级

①头发、胡须应全部遮住

②单层或双层裤装，腰部扎紧

③合适的鞋子或鞋套

④工作服不能脱落纤维和颗粒性物质

D 级

①头发、胡须应全部遮住

②一般的防护工作服

③合适的鞋子或鞋套

④有适当措施防止来自洁净室外的污染

注：1．外界衣物不能带到A、B 级的更衣室(应换上工作服后进入)。

2．上述洁净室不得带人手表、化妆品和首饰。因此所有需进入无菌实验室和无菌制造区(包括100 级及10 000 级区域)工作的操作工、机修工、QC／QA 取样人员必须接受更衣程序的确认，并公布合格者的名单，同时规定时效，超过时效必须进行再次确认，以确保进入无菌室的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的话，QA 部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存，作为染菌的研究资料，定期进行检查。

一、建立更衣的标准操作程序

人员进入无菌区先得通过气闸室，但人既不能灭菌、除菌，也不能消毒，以致成为污染无菌环境的主要威胁。无菌的衣服、鞋套、手套、帽子、口罩以及眼镜对所有要进入无菌区的人来说是绝对必需的。由于无菌服饰可能是控制微生物污染的最好办法，所以必须教会人们穿戴服饰的正确办法。更衣的标准操作程序(SOP)必须完备并在任何时候都应坚持。更衣程序可因各单位的具体情况而定。例如，用长凳将更衣室一分为二的穿衣程序一般为：

①把需穿着的无菌服置于长凳上。

②一只脚先套上鞋套，把腿横过长凳，在此之前必须确保鞋套未触及第一间(洁净级别较低的)地面。另一只脚重复此动作。

③先戴头罩然后穿衣，必须注意不能将衣服的任何部分触及地面。拉紧拉链，齐整衣服，

裤脚应覆盖鞋套，袖套须覆盖整个手臂直至手腕，头罩要小心地塞进颈部。

④用口罩遮蔽鼻、口，并缚紧。

⑤在全身镜前检查着装，检查在无菌衣上是否有开口处，按要求作最后整理。

⑥最后戴上无菌手套，手套上部紧缚住袖口。

二、人员的发菌量

分析国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据可供参考。

①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300 个／(min ·人)，躯体一般活动时的发

菌量为150～1000 个／(min ·人)，快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min ·人)。

②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min ·人)，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60 000 个／(min ·人)。

③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min ·人)。

④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。

⑤发菌量：发尘量为(1 ：500)～(1：1000)。

可知洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300 个／(min ·人)，动态发菌量一般不超过1000 个／(min ·人)。

三、更衣的确认程序

1．确认的程序

①每个受训者事先必须先经过无菌操作的培训，如无菌衣穿着的SOP，接触法取样的方法，污染控制和无菌操作技术等。

②进入无菌室前，受训者先要进行更衣的实践。

③管理人员必须向每个受训者解释更衣微生物挑战试验的程序。

④将微生物挑战试验用在3 次更衣程序上。受训者经过3 次更衣练习，直到达到“会穿衣进入无菌室”的程度。

⑤每次挑战性试验用Rodac 直接接触法取样，取样点如下：

——每个手套(5 只手指)；

——胸口处(在拉链中心至少有1 点)；

——口罩；

——帽兜额头处；

——防护眼镜(2 块镜片)；

——靴子与工作裤接口处(左右各1 点)；

——前臂。

2．频率

①每个受训者必须经过3 次更衣试验达标后才能进入无菌室。

②更衣已合格的操作工每年需重复一次更衣试验，尚未进入无菌室的人员每4 个月重复一次。

③当发现合格人员中有违反更衣程序趋向时，须重复l～3 次更衣试验。

3．更衣合格标准

①已证明受训人掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术。

②资料和录像显示出受训人3 次更衣试验的程序都是正确的。

③3 次试验的微生物检测结果在合格标准内。参考合格标准如下表所示。采样点参考标准(Rodac 法)／CFU·皿”采样点参考标准(Rodac 法)／CFU·皿”

采样点CFU·皿采样点CFU·皿

手套≤3前额≤5

胸口≤5眼镜≤10

前臂≤5靴子—裤子接合处≤5

口罩≤10

关于无菌工艺验证

典型的无菌原料药精制生产工艺为：将原材料配制成溶液－除菌过滤－结晶－过滤－洗涤－干燥－粉碎－分装。

在上述的灭菌生产工艺中，除了除菌过滤外，还包括设备灭菌、包装材料灭菌、无菌衣物灭菌等等。这些灭菌过程经过验证能保证从非无菌状态转化成无菌状态。但是无菌原料药的生产过程是精制过程和上述这些灭菌过程的组合，或者称之为无菌工艺，这种无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能可靠。验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质流经整个生产系统，然后对模拟介质培养，观察是否有细菌长出。如果系统中有染菌的因素存在，在对模拟介质的培养中就会被发现。

1 验证前的准备

无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。在验证之前需要做一些准备工作。

1.1 生产设施的设计和确认

生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。生产设施应易于清洁和消毒；产品或物料敞开之处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，使穿着无菌衣的操作人员感到舒适，应能防止污染和交叉污染等等。其中单一因素对无菌操作的具体影响也许并不是很明显，但如果设施设计不够全面，这种影响将非常显著。应重视设计上的细节，减少污染源，以确保无菌生产得以实施。无菌工艺验证是执行难度较大的验证之一，参与者应充分意识到设施的设计和确认是验证成功的主要因素。

1.2 公用工程的确认

影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一。若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后去修理。经常发生故障而被维修的公用工程是不能保证无菌生产的。

1.3 设备和工艺确认

在本验证实施之前，所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。产品暴露是发生污染使无菌工艺验证失败的主要原因之一，为防止或降低污染发生的几率，给暴露产品提供层流空气的百级层流罩是非常重要的；被灭菌过的物品由灭菌器到生产线的传递和经由必要的手工操作进入生产线前的保护也是至关重要的，应尽量避免人员对设备或物料的接触的操作。这些都应经过验证。

1.4 设备的清洗和灭菌

在无菌工艺验证之前接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使模拟介质受到污染或设备表面的微生物使模拟介质染菌而使验证失败。这种清洗和灭菌过程应经过验证，能保证清洗彻底和灭菌成功。

1.5 模拟介质的选择

选择的模拟介质应有如下特征：没有抑菌作用。这是显而易见的，若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。模拟介质最好具有促进细菌生长

的作用。如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。因为如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散在某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。模拟介质还应在培养基内有较好的溶解度。因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊,影响结果的判断。模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。基于以上分析,通常可供选用的模拟介质有PEG4000、PEG6000、乳糖和甘露醇等。

1.6 培养基

一般来说，应针对不同的微生物选择不同的培养基，比如硫乙醇酸盐培养基适用于需氧菌和厌氧菌，大豆酪蛋白消化物培养基适用于需氧菌和真菌。在无菌工艺验证中事先不知道系统中存在什么样的微生物，但分别选择多种培养基分别做无菌测试也较难做到。应根据实际的生产工艺和生产环境选择适用于大多数微生物生长的培养基。比较之下，推荐用大豆酪蛋白消化物培养基，因为大多数无菌原料药的生产都和空气接触，污染厌氧菌的几率很小，而且被污染的微生物大多数为需氧菌或真菌。

1.7 模拟介质的灭菌

验证的结果受模拟介质无菌性的影响很大，若不能保证它的无菌性，或在验证之前受到了污染，则不能保证验证结果的可信性。模拟介质在使用之前应灭菌。灭菌的方法很多，如γ射线灭菌，湿热灭菌等等。不管是哪种灭菌方法，在确定灭菌参数后都应对这种灭菌方法进行验证。比如验证γ射线灭菌，应先测生物负荷量，根据生物负荷量得到所需要的吸收剂量。吸收剂量应经确认，可以用微生物吸收剂量计或者化学吸收剂量计确认吸收剂量。

1.8 培养基的灭菌

首先选择一种培养基灭菌的方法。一般地，培养基灭菌方法有γ射线灭菌法和湿热灭菌法，选用的灭菌方法应做验证。培养基灭菌后应做生长促进试验。根据标准操作规程制备大豆酪蛋白消化物培养基并灭菌，将灭菌后的培养基分装于预定数量的试管中(此数量应有统计学意义)，在一半数量的试管中接枯草芽孢杆菌，接种量<100CFU；在另一半数量的试管中接种白色念珠菌，接种量<100CFU，接种后盖塞，封口并在32.5±2.5℃和22.5±2.5℃分别培养7天，7天内至少50%以上接种的各试管培养基中应出现明显的所接种微生物生长。

2 验证的实施

2.1 标准操作规程的确认以及人员培训

标准操作规程(SOP)是指导操作人员进行某项操作的书面程序，是操作人员的操作标准，是生产操作成功的关键。标准操作规程应能对操作人员提供足够的指导以完成本项操作。标准操作规程应由技术人员编写，部门主管审阅，质量保证部主管批准。将批准后的标准操作规程对操作人员进行培训，使之真正理解并能熟练掌握。标准操作规程的原件及培训记录存放在资料管理部门，操作现场存放的是复印件。验证前应确认每一项操作有标准可依，以免造成管理上的漏洞，且确认这项操作已被培训过，且操作人员已能熟练掌握。验证之前应对所有的操作人员和质量管理人员培训与验证有关的各项操作(可根据验证方案和SOP)，以避免验证过程中有关人员不理解甚至不知道怎么做，保证验证的顺利实施。如果新增加或调换了岗位操作人员，应重新做无菌工艺验证，以保证无菌操作能顺利进行。人是生产中最重要的因素，也是容易被忽略的因素，这一点应特别值得注意。

2.2 仪表校正

生产中的各项参数都是根据仪表来读取的，由一个没有校正过的仪表得到的参数或结果是不可靠的。由没有校正过的仪表得到错误的结果而导致生产中的异常，这样的情况并不少见。仪表校正应由有资格的人员或单位来进行，并符合国家可追踪的标准。仪表的校正频率至少符合国家规定，并要根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。由没有经过校正的仪表得到的数据无效。

2.3 工艺条件

无菌原料药的生产工艺具有其自己的特点：设备种类多，设备复杂，管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，根据各自的特点选择固体或液体模拟介质。虽然尽量减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免的会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应有呼吸器或百级层流空气的保护。验证时应有模拟这些物料暴露的操作。有些生产工艺中具有结晶的操作，这使得模拟过程有些困难，因为结晶过程中有相变产生，这种变化是否会影响到微生物的生长是一个值得考虑的问题。最好的办法是选择两种模拟介质，它们在结晶过程发生反应生成另一种模拟介质。选择这样的介质可能会有很大困难。简单起见，也可用同一种液体模拟介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作，模拟过程中也应有这样的操作。晶种可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀，有些结晶过程有降温过程，在模拟过程中不应降温，因为微生物在低温下不易生长。干燥过程中的温度一般会抑制微生物生长，甚至将微生物杀死，在模拟过程中应保持室温，以免温度太高杀死细菌而使验证失败。也有用冷冻干燥除去湿分的，在这种情况下,模拟冻干参数的选择也不应使细菌的生长受到抑制。总之，在验证过程中尽量使工艺参数和实际情况一致，但是为了使细菌生长，允许选择的工艺参数和实际情况不一致，但是这些参数不应和生产工艺产生重大差别。无菌原料药的分装剂量一般较大，在这种情况下在分装过程中应减慢分装速度，以增加产品暴露的机会，在最差状况进行操作。

2.4 操作时限

在原料药的生产中每一操作都应有操作时限来保证已灭菌的物品避免受到微生物的污染或产品降解。操作时限越长，产品受污染的几率越大。在无菌工艺验证时，应将操作时限调整至最大，在最差状况下操作，如果这时验证结果是可靠的，那么在小于此时间下进行的操作当然也是可靠的。尤其是已灭菌物品由灭菌到使用时的保存时间更加重要。在验证时，应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间，这样的验证结果更具有说服力。每一步操作都应延长至甚至超过操作时限，这样会使得总的工艺时间很长，但是这样的验证结果更能保证正常生产时的无菌状态。

2.5 环境监测

在验证过程中环境的质量是至关重要的，应在恶劣的环境下进行操作，但是不能恶劣到使产品发生染菌的程度。一般地，采用增加操作人员的数量的办法恶化环境。应对环境进行监测以评价验证过程，所有暴露产品的操作都有监测本区域的环境。环境监测包括以下几个项目：菌室的温度、湿度、换气次数、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、人员和表面微生物。沉降菌和浮游菌用培养皿进行测试，培养基为营养琼脂。这种方法简单且价格便宜。培养皿应放置在微生物监测史上情况最差的部位。在验证过程中应增加取样的频率，并且应在分装区域放2个以上的取样培养皿连续暴露取样，暴露时间应为分装的全过程，但不宜超过4个小时，否则营养琼脂变干而不能提供足够的营养使细菌不能长出。营养琼脂在使用前应做微生物生长促进试验，方法同培养基的生长促进试验，以保证营养琼脂对微生物生长的适应性。在环境监测中使用了不适当的营养琼脂培养基，微生物没有长出来，产生了假的好的结果这种情况也时有发生，这使得生长促进试验尤为重要。测试浮游菌可以用缝隙-琼脂撞击采样法、离心采样法、液体撞击采样法及膜过滤法。一般说来，浮游菌比沉降菌更能反映环境的质量。表面微生物的测试可用擦拭法或Rodac碟。用擦拭法测表面微生物之前应先测回收率。影响回收率的因素很多，包括微生物的种类和数量，不同的操作人员进行测试会

得到不同的回收率，主要原因是擦拭时用力的大小，这里建议每个操作人员有自己的回收率数值。测试回收率时不要选择生命脆弱的微生物，因为这些微生物被擦拭时会死去，产生不可信的结果。用Rodac碟测试表面微生物比较方便，但是这种测试会有营养物质残留在被测试的表面，应清洗干净，否则这是一个很大的污染。尘埃粒子测试可以采用不同类型的粒子计数器，目前国际上采用Royco，Climat，Coulter等。尘埃粒子监测的结果应能证明产品暴露的关键区域空气质量达到了100级洁净区的空气质量标准。我国有指导环境监测的国家标准，国际上流行的标准是FS209E，它对环境监测及结果评价给出了很详细的指导。

2.6 工艺过程的模拟

由于一般原料药生产工艺都经过结晶过程，其间会发生相变，因此，无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际工艺来进行模拟。可采用分步骤完成的方法：(1)从原材料配制起，以水代料，不加原料，完全用纯化水。经过除菌过滤、结晶、过滤、洗涤几个步骤后，从过滤器底部将水放掉。(2)放掉水后，将过滤器蒸汽灭菌，然后加入灭菌的模拟介质。以下的干燥、粉碎、分装步骤再按生产工艺进行。生产过程中可能有升温、降温过程，此时应注意模拟介质对温度的敏感性。可通过实验室考察。

2.7 工艺各步骤中的取样

根据各自的生产工艺在每个工艺步骤中比如结晶、过滤、干燥等都应取样测试无菌，以评价该步骤的无菌性能，为发现解决无菌问题提供足够的数据指导。取样频率和数量应有代表性，否则测试结果失去统计学意义。样品在从取出到测试的时间里不应被污染，尤其是液体样品污染的途径很多可能性很大，诸多因素中时间是一个重要因素，样品取出后最好立即测试，以免防止时间过长而被微生物污染。

2.8 样品培养

阴性对照:在验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有培养基的包装容器作为阴性对照。阳性对照:验证过程中，随机取出有代表性的一定数量的装有模拟介质的包装容器，一半接种浓度为<100个微生物/0.1ml的枯草芽孢杆菌，另一半接种浓度为<100个微生物/0.1ml的白色念珠菌。接种后分别在适宜的温度下培养7天，7天内至少50%的接种包装容器中有明显的所接种微生物的生长，以此作为阳性对照。样品培养：将分装得到的产品在操作现场灌装培养基，然后密封，检查密封性。全部产品应在适宜的温度下培养14天，14天时检查培养的全部样品的微生物生长情况。若发现污染应注明批号，包装容器号，同时检查密封情况。若有破损注明原因。污染的样品应做微生物鉴别，至少鉴别到种。

2.9 结果评价

在制剂中以污染水平不过0.1%为接受标准，但是在无菌原料药生产中，包装单位较大，得到的总分装容器数一般较小，这使得抽样测试和结果计算失去统计学意义。又因为生产批量是固定的，因此所有产品都应被培养。若发现有一个容器长菌，就认为无菌生产工艺中有染菌的因素存在，应立即停产，调查产生污染的原因，采取措施后重复做验证。这样的做法在无菌原料药的无菌生产工艺验证中是可以接受的。本验证至少连续三批全部合格才可以认为此无菌生产工艺符合无菌要求。

3 最终报告

验证完成之后应起草一份最终报告，对以上内容做一个简要总结，包括以下内容：验证题目、参加验证部门和人员、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、培养条件和最终结果、最终报告应由企业质量保证部主管批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后，企业的无菌原料药生产才能开始(或继续)进行。

4 再验证

再验证的目的就是保证无菌生产工艺没有随生产的运行产生污染的因素。应有标准操作规程(SOP)对再验证

的频率做规定。一般说来，新生产线在投产之前要做无菌工艺验证，验证通过后该生产线才能投入使用。正在运行的生产线应每年至少做2次无菌工艺验证，每个操作人员每年至少参加一次无菌工艺验证。直接接触药品的生产岗位操作人员若有变动，应对产品的无菌工艺做再验证。

更衣验证方案

粉针剂车间洁净区更衣程序验证方案 2011年07月

验证方案的起草与审批验证小组成员部门人员职责粉针剂车间李海龙负责验证方案的组织与实施粉针剂车间黄仁春负责验证方案的拟定、验证报告的起草设备部霍育生负责验证所需仪器、设备的正常运行QA部宋新莉负责验证过程中的监控和取样 QC 部张华负责验证过程中环境和样品的检测方案起草部门起草人日期方案审核审核签名日期验证委员会进行审阅会签方案批准批准人批准日期方案实施日期：目录 1 验证概述 (4)

2 验证目的 (4) 3 风险评估 (4) 4 验证标准 (5) 5 验证范围 (5) 6 验证周期 (6) 7 验证职责 (6) 8 验证实施的前提条件 (6) 9 验证方案的起草与审批 (7) 10 验证时间安排 (7) 11. 验证 (7) 12 偏差处理 (11) 13 风险的接收与评审 (11) 14 验证结果评审和结论 (11) 15 方案修改记录 (11) 16.附件 (13)

1 验证概述人员进入无菌区既不能灭菌、除菌，也不能消毒，以致成为污染洁净室环境的主要威胁,进入（文件编号为SOP-02-SC-014/01）洁净区的工作人员均应按相应的《人员进出生产车间管理规程》更衣和洗手，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区，从而保证药品的质量。 2 验证目的 ①对C级更衣程序的验证，其目的是证明人员按照现行批准的更衣程序进入C级洁净区，更衣效果符合要求，且不影响洁净区的环境，保证药品的质量。并对C级人员更衣进行确认。 ②对A/B级更衣程序的验证，其目的是保证进入A/B级洁净区的所有人员能按《人员进出生产车间管理规程》进行更衣，且所有人员更衣操作具有重现性，不会因不同人员理解不一致而在更衣操作中有何不同，造成个体差异，确保更衣程序及更衣效果符合要求，且不影响洁净区的环境，保证药品的质量。 3 风险评估按照《质量风险管理规程》，并从进入A/B级、C级洁净区的人员更衣程序的综合因素出发，发现直接或间接影响产品质量的因素来确定风险识别。 3.1 经验证小组人员共同对更衣程序验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表1：

GMP洁净区人员行为规范培训

幻灯片1 洁净区人员行为规范培训质量管理部杨雪幻灯片2 目的 ●规范人员净化程序，掌握更衣和卫生管理规定。 ●规范物料进入洁净区净化程序。 ●简介人流、物流布局。幻灯片3 进入洁净区人员要求——更衣（一） ●进入车间后将携带物品（如雨伞等）存放于指定位置，在隔离凳外侧脱下自己的鞋放入鞋柜内，转身180度，穿上工作鞋，进入一更衣室。 ●在一更衣室，脱下外衣，摘掉各种饰物（如戒指、手链、项链、耳环、手表等），洗手池洗手，换白大衣、帽子，进入一般生产区。 ●步入二更缓冲间隔离凳外侧脱下鞋，放入鞋柜内，穿洁净区工作鞋。脱下白大衣，挂于墙壁上。再次对手部进行清洁。幻灯片4 ●进入洁净区人员要求——更衣（二） ●进入二更，从更衣柜中取出自己的洁净服，从上至下穿上洁净服，并将衣服掖入裤子中。应注意衣袖口扎紧，扣好领口，头发全部包在帽子里边不得外露。 ●进入手消毒室，对照镜子中个人衣帽是否戴正，是否有头发外露，口罩是否遮住鼻子和嘴巴。 ●衣帽调整后取消毒液，双手反复揉搓30秒后，进入洁净车间。 ●直接与物料接触人员应带一次性手套。 ● ● 幻灯片5

幻灯片6 ●进入洁净区人员要求——更衣（三） ●工作结束后，按进入程序逆向顺序脱下洁净服，装入原衣袋中，统一收集，贴挂“待清洗”标示，换上自己的衣服和工作鞋，离开洁净区。 ●人员进出洁净区净化程序如下： ● ● ● ● 幻灯片7 进入洁净区人员要求——卫生（一） ●身体健康，持身体健康合格证上岗。 ●工作期间，每年体检一次，合格方可上岗。 ●在工作中如有身体不适或外伤要及时到医院检查治疗，一旦发现患有传染病、外伤伤口、

培养基模拟灌装试验验证方案

培养基模拟灌装试验验证方案(10ml) 2011年08月培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)验证方案的起草与审批

验证小组成员方案起草验证委员会审阅会签方案批准目录 1概述 (3) 2.验证目的 (3) 3风险评估 (4) 4验证参考标准 (5)

5.验证范围 (4) 6.验证职责 (5) 7验证前提条件 (5) 8 验证批次和时间 (7) 9 验证步骤 (8) 10培养基的培养和检查 (14) 11试验结果评价 (14) 12试验结果分析 (15) 13风险的评估与接受 (15) 14验证结果评审和结论 (15) 15方案修改记录 (14) 16再验证周期 (14) 17附件 (14) 1概述本次培养基模拟灌装试验验证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培养基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培养，确认无菌分装工艺的无菌可靠性。 2.验证目的在各种干扰和最差条件下，评估灭菌工艺、人员更衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的建立、消毒维持方法和物料的传递控制等整个流程的无菌保证水平。

3风险评估经验证小组人员共同对培养基模拟灌装试验验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：评估人年月日 4.验证参考标准 4.1 药品生产质量管理规范（2010年版） 4.2 药品生产质量管理规范（2010年版）指南 4.3 中国药典2010年版（二部） 4.4 药品生产验证指南（2003年版） 5.验证范围本方案适用粉针车间生产的全过程。包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、物料传递、容器工具的处理、内包材的处理、中控取样、动态下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常干扰活动。方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后存放有效期的验证。

无菌培养基灌装试验验证方案及报告

无菌培养基灌装试验验证方案编号：VMP-XZGY-YZFA-001 ****药业有限公司

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 验证范围及要求 (1) 4 验证小组成员及职责 (2) 4.1 验证小组成员 (2) 4.2 相关职责 (2) 5 验证前提条件 (2) 5.1 厂房和空调系统验证情况检查 (2) 5.2 设备和公用系统确认情况检查 (2) 5.3人员和物料情况检查 (3) 5.4检验仪器确认情况检查 (3) 5.5环境监测结果检查 (3) 6 验证标准 (3) 7 培养基适用性检查 (4) 7.1无菌性检查 (4) 7.2灵敏度检查 (4) 8 验证内容 (4) 8.1 取样及检测 (4) 8.2 验证程序 (7) 9 验证偏差和变更 (8) 10 再确认周期 (8) 11 确认结果评定及结论 (8)

共9页第1页名称：无菌培养基灌装试验验证方案编号VMP-XZGY-YZFA-001版本号00 替代版本号—— 制定人审核人批准人制定日期审核日期批准日期制定部门生产部印数1份执行日期颁发部门质量部存档部门质量部分发部门生产部、质量部变更记载：版本号批准日期执行日期变更历史及原因： 1、概述：无菌培养基灌装试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中将培养基按工艺配制，并经除菌过滤后灌装于灭菌的容器中，并在适当条件下培养，确认没有菌生长，以证明无菌生产工艺的可靠性的过程。本试验是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位操作规程后进行的。培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。 2 、验证目的通过无菌培养基灌装试验证明灌装用的安瓿瓶、过滤器、灌注器等的染菌率是否达到规定的合格标准，确认小容量注射剂车间的洁净环境及进行无菌灌装过程中所采用的各种防止微生物污染的方法和规程的可行性，从而为保证所生产产品的无菌性提供依据。 3、验证范围及要求本验证方案适用于新建或生产工艺进行过重大更改后的非最终灭菌小容量注射液的无菌灌装过程的验证。必须经连续三批合格的培养基灌装试验后方可证明被验证工艺的可靠性。不同批次的模拟灌装应在同一条生产线不同的工作日内进行。如实际生产中有不同的班次，则应对实际生产操作的每个班次进行培养基灌装试验，每班次连续进行3次合格试验。

更衣程序确认方案

验证项目申请表

验证项目计划书

验证方案审批表

个人更衣程序检验验证方案目录 1 引言 1.1 验证小组成员及责任 1.2 概述 1.3 验证目的 1.4 相关文件 2 验证内容 2.1 原理 2.2 执行的清洁程序 2.3 确认取样位置 2.4 取样条件 2.6 取样方法 2.7 有效期确认 3 异常情况处理程序 4 验证结果评定与结论 5 附件 6 再验证

1.引言 1.1验证小组成员及责任；验证小组成员责任验证小组组长-负责验证方案起草，验证方案实施全过程的组织和写出验证报告。验证小组组员-负责验证方案实施过程的具体工作，并填写验证记录。 1.2概述根据GMP要求，在人员进入洁净区前，应对人员进行微生物和更衣程序的培训以及监测，为正确评估更衣程序的效果，需定期对直接接触药品的人员进行更衣程序的检测。 1.3验证目的更衣程序的人员验证是指采用化学试验等手段来证明人员按规定的更衣程序更衣后，洁服上无可见残留物，微生物限度符合规定的限度标准要求，消除了生产产品受更衣过程中人员所带来污染的风险，从而给患者提供安全、有效的药品。为达到上述验证目的，特制定本验证方案，人员更衣后进行更衣程序

验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。 1.4相关文件：相关文件 2.验证内容 2.1原理：试验物料：接触碟该验证方法选择人员更衣后，用接触碟法洁服表面取样，对取样接触碟样品进行微生物检验，将所得结果与可接受限度比较，如微生物限度符合规定的限度标准要求，则可证实更衣程序的有效性和稳定性，也可证实人员通过了更衣程序的培训。 2.2执行清洁程序：执行《进入洁净区人员更衣程序操作规程》，《棉球擦拭法标准操作规程》 2.3取样位置：每次挑战性实验用Rodac直接接触法取样，取样点如下： ——每个手套（5只手指）； ——胸口处（在拉链中心至少有1点）； ——口罩： ——帽兜额头处；

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心

二〇一六年十月目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境（包括人员）监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)

8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，

GMP洁净服洗涤效果验证方案

GMP洁净服洗涤效果验证方案 1简介 1.1概述我公司粉针剂（青霉素类）车间为专业生产青霉素类无菌粉针剂生产线，采用洗瓶、分装、轧盖的联动生产线，青霉素类药品为致敏性产品，容易发生过敏反应，这对清洁工作提出了更高的要求，为了确定洁净服清洗过程中使用的清洁方法的有效性，进行此项验证。本验证和工艺验证同时进行，每批工艺验证后的洁净服清洁后，进行此项验证。 1.2验证批次：连续进行3次试验。 2一般事项 2.1验证目的粉针剂（青霉素类）车间A/B级洁净区洁净服在使用后，按照经批准的清洁方法操作后，能够达到清洁要求，生产时，操作人员穿着清洁后的洁净服生产产品时，没有来自上批产品所带来污染的风险。 3依据标准《药品生产质量管理规范》（2010版）《中华人民共和国药典》二部（2010版）《药品GMP指南》（2010版无菌药品）《药品生产验证指南》（2003版） 2.2验证类型本验证为洁净服洗涤效果的首次验证，即前验证。 2.3验证条件验证实施前，洁净区环境应符合要求，A/B级洁净服已按照规定的方法清洁完成，与验证相关的取样方法、检验方法已经过验证且合格；涉及到的文件、记录草案均起草完成，

参与验证的所有人员均已培训并考核合格。 2.5执行原则 2.5.1执行验证时，必须按本方案的前后顺序一致，不得随机选项。 2.5.2必须修改本方案所列的方法，应经验证领导小组批准，并说明修改理由。 2.5.3执行过程中如出现偏差，要及时进行记录，并按偏差处理程序进行处理。 3验证进度验证实施小组提出完整的进度计划，经验证委员会批准后实施。清洁验证第一批:2013年2月19日清洁验证第二批：2013年2月20日清洁验证第三批：2013年2月21日起草验证报告：2013年2月19日至2013年2月25日 4验证内容 4.1相关人员进行的培训确认验证实施前，检查确认与本验证相关人员是否经过验证方案及相关操作规程的培训，将确认结果记录在《人员培训检查确认记录》（附件1）中。合格标准：与本验证相关人员已经过验证方案及相关操作规程的培训，且考核合格。4.2验证用文件的确认 4.2.1验证实施前，检查确认验证所需使用的规范、标准及操作规程齐全，将确认结果记录在《文件资料确认记录》（附件2）中。 4.2.2合格标准：验证所需使用的规范、标准及操作规程齐全，满足验证需要和GMP的要求。 4.2.3验证所需文件

进出十万级洁净区换鞋更衣规程上课讲义

进出十万级洁净区换鞋更衣规程

《进出十万级洁净区换鞋更衣规程》（一）所有进入洁净区人员进入生产车间大厅，更鞋柜前更换拖鞋，后坐在隔离鞋柜上，脱下拖鞋放在外侧鞋柜中。（二）进入一更后，脱下一般生产区普通工作服放入更衣柜内。（三）按照要求洗手，擦干，进入二更室。（四）品控、品检以及公司管理人员更换洁净鞋，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩；维修人员更换洁净鞋，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩；外来参观人员更换洁净鞋或鞋套，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩。（五）车间操作人员从各自更衣柜内取出洁净区工作服（本车间规定的分体式洁净服），依据穿洁净服原则：先戴好帽子，戴上口罩，穿上衣、扣好领扣、再穿下衣、穿洁净鞋，然后对着整衣镜按照要求整理着装（注意穿戴要整齐，头发不可露出在外，头套的颈部务必扎于工作服内，将上衣束于裤子内，洁净鞋要完全穿进）；进入缓冲间，手消毒，进入相应岗位。（六）出洁净区按人员进洁净区更衣程序的相反程序执行（手消毒除外）。（七）请进出洁净区人员保持更鞋区、更衣室的清洁卫生。离开洁净区人员需要将一次性劳保品放置于垃圾收集箱（桶）中，各人员的洁净服放置于各自的专有更衣柜中。（八）更衣柜均已编号，员工根据自己的编号对号使用，不得乱用。更衣柜、更鞋柜中不准存放非本洁净区所须的物品，特别严禁食品进入。（九）所有人员进出洁净区都要随手关门。（十）本规定适用于所有进出洁净区的人员。

人员进出洁净区流程:

无菌更衣确认的方案

验证标准文件文件编号：无菌更衣确认方案

目录 1验证立项的申请 (2) 2验证方案的起草审核与批准 (3) 3目的 (4) 4范围 (4) 5职责 (4) 6相关文件确认 (5) 7验证内容 (5) 8偏差处理 (10) 9验证周期 (11) 10日常更衣管理 (11) 11结果分析和评价 (11) 12最终批准 (12) 13附件 (12) 14变更历史..................................................................................................... 错误！未定义书签。

1验证立项的申请验证立项申请表编号：

2验证方案的起草审核与批准验证方案审批表

3目的本次验证是为了证明受训人是否已掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术，是否会穿无菌衣，是否可以正常更衣进入无菌室。 4范围进入无菌室各类人员无菌更衣操作过程的无菌性确认。进入冻干粉针剂百级生产区域的操作工、QA、维修人员、相关管理人员均需要参加本次验证本验证方案按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）及无菌药品附录》、《2010年药品GMP 指南》、及《中国药典》2010版制订。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证领导小组批准。 5职责 5.1 本无菌更衣验证工作由生产部负责组织，质量部、冻干车间、工程部有关人员组成验证小组参与实施。 5.2 验证领导小组职责 5.2.1 负责验证方案的审批。 5.2.2 负责整个验证工作的协调，以保证顺利实施本验证方案规定的项目。 5.2.3 负责验证数据及结果的审核。 5.2.4 负责验证报告的审批。 5.2.5 负责发放验证证书。 5.3 生产部 5.3.1 负责组织、安排和实施本验证方案。 5.3.2 负责起草和修改验证方案中相关的操作程序和文件。 5.3.3 负责起草和修改验证方案中产品生产工艺的相关技术参数和文件。 5.3.4 负责对与验证方案相关的药品生产部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。 5.3.5 负责对验证方案文件做汇编并进行最终确认。 5.4 质量部 5.4.1 负责选择培养基并进行促生长实验、检验规程及取样程序。 5.4.2 负责在验证各环节样品的检验，并根据检验结果出具检验报告单。 5.4.3 负责现场环境的检测和原始数据的收集。 5.5 生产车间 5.5.1 负责组织、安排本车间的员工参与本验证工作。

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案目录 1 概述 2 验证目的 3 适用范围验证小组成员与职责4 文件资料及培训确认5 编制依据6 验证计划7 风险评估分析8 9 验证内容 10验证结果的分析与评价 11验证周期页 28共页 1 第培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

页 28共页 2 第培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

页 28共页 3 第培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案 1、概述 1.1我公司小容量注射剂车间2号生产线，按GMP2010版及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。维生素C注射液（5ml:0.5g）因无法进行F≥0-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除≤108分钟湿热灭菌，以达到SAL菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 1.2培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。在正式生产前必须按维生素C注射液（5ml:0.5g）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1.3验证次数按2010版GMP附录1要求,因该生产线为新建设施，本次为规格为5ml培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 2、验证目的 2.1证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均能保证产品的无菌性。 2.2确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。 2.3通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。 3、验证范围本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。 4、验证小组成员与职责页 28共页 4 第培养基模拟灌装无菌生产工

培养基模拟灌装试验验证方案

页眉培养基模拟灌装试验验证方案(10ml) 2011年08月 (10ml)培养基模拟灌装试验验证方案验证方案的起草与审批页脚

页眉验证小组成员方案起草方案批准

录目.......................................................................................................................................... 3 . 1概述.. (4) 验证目的2.页脚页眉 3风险评估 (4) 4验证参考标准 (5) 5.验证范围 (5) 6.验证职责 (5) 7验证前提条件 (6) 8 验证批次和时间 (7) 9 验证步骤 (8) 10培养基的培养和检查............................................................................................................. 14 11试验结果评价........................................................................................................................ 14 12试验结果分析........................................................................................................................ 15 13风险的评估与接受................................................................................................................. 15 14验证结果评审和结论............................................................................................................. 15 15方案修改记录........................................................................................................................ 15 16再验证周期............................................................................................................................ 15 17附件....................................................................................................................................... 15

PET线无菌验证方案(WORD版)

PET包装生产线无菌验证方案批准：审核：编制：

1.目的及要求 1.1本方案规定了PET设备无菌验证的必备程序。 1.2本方案用于以下几种情况： 1.2.1新安装PET线无菌验证时； 1.2.2PET线大修后无菌验证时； 1.2.3PET线与无菌环境相关联部位进行改造、更换时； 1.2.4PET线出现严重质量问题需要重新验证时。 1.3本方案包括S1－S7过程，只有在新PET线安装后无菌验证时需要全部完成，其余情况适用时可根据设备维修情况减少过程。 1.4所有过程及结果必须记录，报告品控经理，并存档备查。 2.实验前准备 2.1无菌验证执行之前，需制定验证流程及时间进度表，并告知所有相关方。必要时需与外方工程师确认合同中规定的验证内容。验证前需对以下情况进行确认： 2.1.1了解机器安装进度 a.确认微生物方面内容 b.微生物实验室内部确认 c.微生物仪器确认（液体取样器，气体取样器，超净台，移液枪，振荡器等） 2.1.2确认水处理参数，保证供水质量稳定（主要为硬度，微生物，电导率，pH等） 2.1.3设备安装、大修完毕后,关注CIP/SIP/COP/SOP的运作，主要为化学品浓度（CIP，COP，SOP实验，连续三次化学品浓度稳定在范围之内），SIP温度参数确认，取样时间，顺序以及取样点要与生产、设备部门、外方共同确认。 3.实验程序 S1着色测试（如设备存在自动COP系统功能时）目的：验证灌装机内部清洗是否无死角共18页第2页

进行着色测试前，运行COP/SOP，记录下喷头类型以及位置。 a.对比以往SOP喷头与现时喷头位置 b.通过图纸对比，来确认可能喷不到的点，以及关键区域的点，加以关注 c.准备染色溶液，进行着色实验，并且准备电筒，纸巾，对可能着色不到的地方进行确认。染色溶液准备：52g可溶性淀粉（可用其它增稠剂替代），2g胭脂红（可用其它色素替代，数量可调整，以清晰着色为准），2L纯净水溶解，煮沸后待用。对微生物实验室中的杀菌锅，灌注系统，UHT系统（如有）的SIP温度，以及UHT保持管末端温度使用温度测试条进行验证。实验过程：用背负式喷雾器将灌装机内装有自动COP喷头的所有区域进行均匀喷雾着色，操作不方便的部位采用喷壶手动喷雾，确保所有区域均匀着色。之后启动设备自动COP过程，待设备自动COP结束后观察有颜色残留的地方。检查喷头位置，调整到最佳状态，再次进行着色试验。新线无菌验收时，请外方工程师将喷头调整到无着色残留为止。大修时，有颜色残留点作为手动泡沫清洗之重点，并以文件形式规定这些重点，专人验证。以上任务完成后，确认钢片位置，钢片位置必须包括着色残留点。 S2贴片测试（当设备具备SOP功能设定时）目的：检验灌装机SOP效果事先准备材料：移液枪（如图一）（1ml，0.1ml，0.01ml，推荐另配一把1-9ml）以及枪头各100 个，细菌悬浊液（除特殊说明，本方案中所提到的细菌悬浊液全部使用枯草芽孢杆菌），钢片50 片（如图二），钢片可以购买也可以自制，自制规格为长×宽×厚＝50×20×(1~2)mm，一端带孔，孔径为6mm。100ml塑料圆盒(洗脱液盒)50个，不锈钢托盘3个，锡箔纸5卷，平皿（塑料 /玻璃均可），TSA培养基（胰酪胨大豆琼脂，枯草芽孢杆菌检测专用琼脂），3M胶带，扎带，针筒（1ml，10ml各一个），振荡器（如图三）（可选），摇床（可选），三角瓶以制备培养基以及无菌水，以及其他微生物实验室仪器耗材等。接种环境：确定一间远离生产区域和实验室的房间作为接种室，内部有恒温设施，温度计，湿度计，生石灰（作为干燥剂），桌、椅各一张。出入此房间人员必须严格控制。钢片接种、空瓶、空盖接共18页第3页

人员进出洁净区更衣更鞋规定

《人员进出洁净区更衣更鞋规定》（一）所有进入洁净区人员进入GMP生产车间大厅，更鞋柜前更换拖鞋，后坐在隔离鞋柜上，脱下拖鞋放在外侧鞋柜中。（二）进入一更后，脱下一般生产区普通工作服放入更衣柜内。（三）按照要求洗手，烘干，进入二更室。（四）品控、品检以及公司管理人员更换洁净鞋，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩；维修人员更换洁净鞋，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩；外来参观人员更换洁净鞋或鞋套，穿洁净服，戴一次性帽子与口罩。（五）车间操作人员从各自更衣柜内取出洁净区工作服（本车间规定的分体式洁净服），依据穿洁净服原则：先戴好帽子，戴上口罩，穿上衣、扣好领扣、再穿下衣、穿洁净鞋，然后对着整衣镜按照要求整理着装（注意穿戴要整齐，头发不可露出在外，头套的颈部务必扎于工作服内，将上衣束于裤子内，洁净鞋要完全穿进）；进入缓冲间，手消毒，进入相应岗位。（六）出洁净区按人员进洁净区更衣程序的相反程序执行（手消毒除外）。（七）请进出洁净区人员保持更鞋区、更衣室的清洁卫生。离开洁净区人员需要将一次性劳保品放置于垃圾收集箱（桶）中，各人员的洁净服放置于各自的专有更衣柜中。（八）更衣柜均已编号，员工根据自己的编号对号使用，不得乱用。更衣柜、更鞋柜中不准存放非本洁净区所须的物品，特别严禁食品进入。（九）所有人员进出洁净区都要随手关门。（十）本规定适用于所有进出洁净区的人员。

人员进出洁净区流程：

人员进出洁净区流程：（不要）

车间卫生管理制度 1 目的为规范生产车间的现场卫生管理、人员卫生管理和生产流程卫生控制，制定本规定。 2 适用范围适用于生产车间的日常卫生清理、维护和管理工作。 3 职责 3.1车间主任负责监督车间卫生工作实施情况，负责对生产人员的健康状况进行监控。 3.2生产操作人员按要求做好主管区域清洁卫生工作。 3.3清洁工负责打扫区域内入口通道、洗手池、更衣室、卫生间等。 4 管理要求 4.1卫生包干制度 4.1.1车间主任负责对卫生工作进行分区承包，车间员工对自己负责区域每天进行日常清洁、整理归位，每周五进行一次彻底地清理和清洁，车间主任和办公室人员进行监督、检查和考核。 4.1.2清洁标准可参照本规定及其他专项规定。整理按各设备、工具、成品、半成品、原料等车间定置规定摆放。 4.2现场卫生管理 4.2.1地面、墙面、固定物清洁 4.2.1.1地面清洁、无灰尘、无垃圾、无污迹、无积水、无死角。 4.2.1.2墙壁（角）和天花板清洁、无污染、无蛛网、无死角。 4.2.1.3门窗明亮干净、无积灰、无污迹、无蛛网。 4.2.1.4照明、杀菌灯具保持清洁，无灰尘积压。 4.2.1.5桌凳保持干净，物品堆放整齐。 4.2.1.6水池及地下水道清洁、排水畅通、无阻塞现象。 4.2.1.7现场目视牌保持清洁、无污迹。 4.2.1.8楼梯通道畅通。 4.2.1.9车间四周责任区内清洁、无垃圾、无烟蒂。 4.2.1.10厕所、洗手处、换衣房保持清洁干净、地面无积集水、墙面无污迹。 4.2.2设备清洁 4.2.2.1生产设备、管道在使用前须消毒，使用后进行清洗，保持清洁。 4.2.2.2设备保持干净无油污（包括消防器材），计量器具清洁内外清洁、无污渍。 4.2.2.3不使用的设备、生产用具（包括各种计量仪器、转运设施等）应定期清洗，无污渍和异味。 4.2.2.4设备、管路每周进行一次日常保养，含清洁清理的内容，做到表面目视无灰尘、油渍、污渍等异物。 4.2.3工具、材料清洁、整理 4.2.3.1工具、容器、衡器、搬运工具等按指定地点摆放整齐，并保持其清洁。 4.2.3.2操作工具、容器等在使用前后均应清洗、消毒、无污渍和异味。 4.2.3.3衡器的托底（盘）、游标及砝码在使用前、后揩拭干净。 4.2.3.4未用的原料、辅料及时清理、堆放整齐。 4.2.3.5各种半成品用转运箱、输送平板及垃圾箱保持清洁。 4.2.3.6产品包装（塑料瓶、塑料桶、产品标签和纸板箱）保持清洁、摆放整齐。 4.2.3.7卫生洁具使用前后清洗、清理，按指定位置摆放。 4.2.3.8饮用水杯保持干净，放在指定位置。 4.2.3.9文件资料摆放整齐、无杂物。 4.2.4废品、垃圾清理 4.2.4.1废弃物、残次品按指定地点存放整齐；不能放入垃圾箱的工业垃圾必须定时清理（二小时一次）。

人员进入洁净区更衣效果验证方案

一、目的证明不同级别微生物人员着装和更衣操作程序是否能够满足保护产品和人员的要求。二、范围本验证方案适用于微生物室人员着装和更衣操作程序效果验证。三、内容 1概述对微生物室人员按进出洁净区SOP操作培训，受训者先要进行更衣实践，培训结束后进行着装和更衣操作程序的试验，检查更衣操作是否符合要求，连续三次更衣试验，试验合格后才能进入微生物室。 2验证项目验证项目技术标准 A级洁净区更衣效果确认微生物数量＜1CFU，连续三次更衣试验符合要求为验证合格B级洁净区更衣效果确认微生物数量≤5CFU，连续三次更衣试验符合要求为验证合格C级洁净区更衣效果确认微生物数量≤25CFU，连续三次更衣试验符合要求为验证合格 3验证时间安排 3.1 年月日至年月日制订、审核及批准验证方案； 3.2 年月日至年月日实施验证 3.3 年月日至年月日写出验证报告 3.2 验证用物品确认洁净服、口罩、手套。

4验证过程 4.1洁净服准备 4.1.1洁净服、口罩、手套灭菌按湿热灭菌121℃30min见表1 5.1.2 A级洁净服清洗烘干、一次性口罩、手套，B级A级洁净服、一次性口罩、手套灭菌。 5.1.3 对准备好不同级别同批洁净服、口罩、手套试验前取样微生物限度检查见表3 5.2 更衣操作程序效果试验确认 5.2.1 洗手消毒见表4 洗手消毒按洗手7步骤清洗烘干手用75%的乙醇消毒，晾干后取样检查连续三次都要符合要求。取样方法：接触碟法判定标准：A级每碟小于1cfu ，C级不作规定。 5.2.2 洁净服更衣效果确认见表5 洁净服采用反折叠方式，洗手消毒后按更衣程序更衣、戴手套、口罩连续三次。取样方法：接触碟法取样点：洁净服（帽、前胸、前臂）、手套（左、右）、口罩判定标准：3次试验微生物限度检查结果在合格标准内，资料和录像显示出受训人3次更衣试验的程序都是正确的，已证明受训人掌握了更衣程序及污染控制。 6. 偏差及漏项的处理 6.1 如果在验证过程中出现偏差，应做出合理解释或针对相应的偏差项目进行整改，并进行再验证。 6.2 如果在验证过程中出现漏项，应及时对遗漏项目进行补验证

无菌生产洁净区人员的良好行为规范

无菌生产洁净区人员的良好行为规范无菌生产洁净区的良好行为规范要求应包括：（1）尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数。进入无菌生产洁净区的人员应保持工作需要的最低人数。检查和控制都要尽可能在无菌生产区外进行，辅助人员尽量靠单向流区域外侧．生产无关人员尽量不进入无菌生产洁净区。进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定。（2）人员在进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂（如酒精）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌生产洁净区。（3）仅用无菌工器具接触无菌物料。在处理已灭菌物料时．须始终使用无菌工器具。在每次使用期间，无菌工器具应保存在A级环境中，保存方式应能避免污染（如故在无菌容器中）。在操作过程中．在必要时应更换工器具。首次更衣后，应在必要时将所戴的无菌手套消毒或更换，以最大限度地降低污染的风险。人员不应将衣着或手套的任何部位直接接触无菌产品、无菌容器、无菌密封件及关键表面。所有掉落或接触到地上的工具、仪器及物品在该批生产过程中不得用手触摸，更不能再次挂起使用；生产结束后才能对地上的工具、仪器及物品进行必要的处理，并妥善存放。（4）缓慢和小心移动。快速移动会破坏单向流，产生紊流，造成超越洁净厂房设计及控制参数的不良状况。缓慢和小心移动是人员在无菌生产洁净区内应始终遵循的基本原则。动作应尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩部，应放在胸前（包括静止时）。尽量避免下蹲动作，更不应躺在地面或坐在地面上。如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即更换衣服，并避免交叉污染。（5）保持整个身体在单向气流通道之外。采用单向流设计是为了保护无菌设备的表面、容器、密封件以及产品。对高风险操作区单向流保护的破坏会增加产品污染的风险。（6）用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。为保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧面进行操作，在垂直单向流条件下，不得在产品上游方向进行无菌操作。（7）在高风险操作区的任何情况下．人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不得相互接触。操作人员尽可能不说话，必要时，可先退出该区域后再与其他人员交谈。（8）每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定期（如每隔10到20分钟）对双手进行再次消毒。如果在高风险操作区内进行关键操作（如涉及所有灌装部件、悬浮颗粒及浮游菌取

人员进入洁净区更衣程序效果验证方案

人员进入洁净区更衣程序效果验证方案验证方案编号：CV-P-029 总页数：14页姓名部门日期起草人：审核人：批准人：

目录 1.概述 (1) 2.验证目的 (1) 3.验证原理 (1) 4.验证范围 (1) 5.执行程序 (1) 6.职责 (2) 7.验证内容 (2) 8.验证参照物质 (2) 9.取样方法 (2) 10.可接受标准 (5) 11.程序与记录 (6) 12.检验结果汇总 (8) 13.验证结论及评价 (13) 14.验证报告批准 (14)

1.概述本公司对进入洁净区的人员进行培训，以避免人员在进入洁净区时由于更衣程序带来不必要的污染。此验证通过科学的方法采集足够的数据，以证明人员更衣程序的可靠性，并作为使用该更衣程序的依据。本公司冻干粉针剂车间洁净区分为B+A级、C级、D级。按照SPM-3002《进入洁净区更衣程序标准操作规程》对车间人员进入洁净区进行管理。将所得结果与可接受限度比较，若符合可接受标准，则可证实更衣程序选择的有效性及可靠性。 2. 验证目的确认人员进入冻干粉针剂车间各洁净区的更衣程序能够达到防止污染的目的。3. 验证原理对人员更衣程序进行连续三次取样，采用规定的取样方法和检验方法进行微生物检验，所得结果若符合可接受标准，则可证实更衣程序的有效性及可靠性。 4. 验证范围适用于冻干粉针剂车间进入洁净区B+A级、C级、D级的人员。本次验证人员包括：洁净区操作工2名，维修工1名，工艺员1名。 5．执行程序 SPM-3002《进入洁净区更衣程序标准操作规程》 6．职责

7．验证内容 7.1 人员进入洁净区更衣程序 7.1.1 进入D级洁净区的程序： 7.1.1.1 进入车间男(女)一更脱下一般生产区工作服挂好，在鞋柜外侧脱下一般生产区工作鞋放入外侧鞋柜内，跨过鞋柜穿上洁净鞋。 7.1.1.2 按照《人员进入生产区手清洁消毒操作规程》洗手，烘干。 7.1.1.3 进入男(女)二更，脱下工作鞋，在更衣台上按从上到下的顺序换D级洁净工作服：先穿工作服上衣，后穿工作服裤子，将裤腰拉至腰部，将工作上衣下摆套好。穿上工作鞋，在整衣镜前整理好洁净工作服。 7.1.1.4 操作者进入缓冲室，在消毒器前，按照《人员进入生产区手清洁消毒操作规程》进行手消毒，进入D级洁净区。 7.1.2 进入C级洁净区程序： 7.1.2.1 进入换鞋室，在鞋柜外侧脱下一般区域工作鞋放入外侧鞋柜内，跨过鞋柜穿上洁净鞋进入一更。 7.1.2.2 进入一更后，脱下一般生产区工作服挂好。按照《人员进入生产区手清洁消毒操作规程》洗手，烘干。 7.1.2.3 进入二更，从挂钩上取下工作服内衣，在更衣台上按从上到下的顺序，戴上工作帽，先套上上衣，再穿好裤子，将裤腰拉至腰部，把工作服上衣下摆套入裤子内。在消毒器前按照《人员进入生产区手清洁消毒操作规程》进行手消毒。 7.1.2.4 进入三更，脱下工作鞋于更衣台外侧，取出洁净服，戴上口罩，穿上洁净服，戴上手套穿更衣台内侧工作鞋，在整衣镜前整理好洁净服。 7.1.2.5 操作者进入缓冲室按照《人员进入生产区手清洁消毒操作规程》进行手消毒后进入C级洁净区。 7.1.3 人员进入B+A级洁净区更衣程序： 8 取样方法 8.1 取样程序进入D级洁净区、C级洁净区、B+A级洁净区的人员：用培养平皿在取样部位（无菌服帽子额头处、前臂、胸口拉链中心处、裤腿连接处、无菌口罩、无菌眼镜左右镜片、人员左右手套）接触10s后，将平皿的盖子盖好，标明被取样人员、部位、级别、日期，取样完毕。人员的左右手套取样，先将四指放在培养皿上，接触10s后离开，再将手掌

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