阿尔茨海默病的生物标志物研究进展_胡轶虹

文章编号：1003-

2754（2016）01-0090-03中图分类号：Ｒ749．1+

6

阿尔茨海默病的生物标志物研究进展

胡轶虹，白春艳，周

艳综述，孙宏侠审校

收稿日期：2015-11-14；修订日期：2015-12-28作者单位：（吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021）通讯作者：孙宏侠，

E-mail ：huyihong76@163．com 阿尔茨海默病（AD ）是老年痴呆的最常见的类型，

老年人在出现症状后3 9y 内可导致死亡［1］

。世界上超过350

万人患有AD ，在超过85岁的老年人诊断AD 的比例超过1/3［2］。在AD 中检测出许多分子病变：由有毒amyloid β（A β）聚集形成的细胞外淀粉样斑块和由过磷酸化tau 蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结是典型的AD 病变。

AD 通常根据发病时间分为两型［3］。早发性AD ：在65岁前发病，是一种非常少见的（＜1%），常染色体显性家族性疾病，是由APP 及早老素基因突变引起，与γ-分泌酶复合物对A β的作用有关。晚发性AD ：绝大多数的AD 患者都是此类型，发病年龄晚（＞65岁），呈散发和不均匀性，由年老、遗传和环境危险因素等引发。虽然晚发性AD 病因是未知的，A β的清除下降可能是疾病发展的主要因素［4］。许多家族研究及遗传学分析显示载脂蛋白E （APOE ）基因的ε4等位基因是晚发AD 的主要危险因素

［5］

。

AD 诊断学标志物的许多研究显示：循环生物标志物包括A β肽（A β40和A β42）和tau /磷酸化-tau 可用于AD 的诊断，

APOE 基因的多态等位基因的基因型分析也用作晚发性AD 的预测性标志物。尽管关于AD 的诊断标志物研究处于不断进展中，在各个研究中存在大的可变性和不一致性，拖延了各种AD 标志物作为诊断工具在临床中使用

［6］

。另

外，几个研究表明，循环小分子核糖核酸（miＲNAs ）在AD 患者的血清及脑脊液中有特异性的变化，提示miＲNAs 可用于

AD 的诊断，单独或与其他AD 生物标志物联合使用［7］

。本

文将就AD 相关的几种生物学标志物作一综述。

1

APP

A β斑，由细胞外A β蛋白在脑中沉积及聚集而成，是AD 的主要神经病理标志物。A β第一次于1984年由Glenner 和Wong ［8］从脑血管淀粉样变和AD 相关的淀粉样蛋白斑块的纤维中分离出来。APP 由两个独立的蛋白水解途径裂解。非淀粉样蛋白途径是由α-分泌酶控制，α-分泌酶裂解APP 并释放出APP 的细胞外氨基端，形成分泌的淀粉样前体蛋白-α（sAPP α）。其后，一个83残基的C-端片段（C83）被γ-分泌酶消化，释放细胞外p3和淀粉样蛋白胞内区域（AICD ）。淀粉样途径结合了β-和γ-分泌酶的顺序动作，在细胞内位置如内质网或高尔基体形成了A β肽。β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE-1），裂解APP ，生成N-端sAPP β和C-端C99肽。C99肽由γ-分泌酶裂解，形成A β，A β可错误折叠形成细胞外纤维，是AD 脑中淀粉样斑的主要成分。在人类A β的主要形式包括40个氨基酸（A β40），但是A β的长的形式（A β42），在C-端另外增加了两个氨基酸，被发现与AD 有关。

Goate 等［9］于1991年首先报告了在AD 家族中APP 的

错义突变的分离，其后又报告了两个突变，包括单一氨基酸在跨膜区及密码子717的替换。如今，超过30种APP 错义突变已经得到证实，大约有25种是致病的，在多数病例中导致常染色体显性遗传，早发性AD ［10］

。尽管APP 基因突变通

常是常染色体显性，

A673V 突变导致AD 却是常染色体隐性的方式

［11］

。

2

早老素和γ-分泌酶复合物

Schellenberg 等［12］于1992年发现的第一个遗传连锁的家族AD ，位于14号染色体上。随后，其他团队通过遗传连锁的研究揭示染色体14q24．3的图谱位点（AD3）与AD 进展型有极高的敏感性。他们分离出一个最小的共分离区域，包含AD3基因和一个新基因（S182）的转录，这个新基因的产物被认为包含多个跨膜域，就像一个完整的膜蛋白。这种蛋白质包含5个不同错义突变保守域，和早发性家族性AD 高度相关。这个蛋白质被命名为早老素1（PSEN1），应用一个克隆定位方法证实PSEN1位于14q24．3，

PSEN2位于1q31-q42。PSEN1是γ-分泌酶与呆蛋白、前咽缺陷1（Aph-1）和早老素增强子2（PEN-2）复合物的一个主要组成部分。PSEN1是一个多面体膜蛋白，它构成了γ-分泌酶复合物的催化核心。已经报道的PSEN1突变超过180种，大多数是错义突变引起氨基酸替换。PSEN1突变是早发性AD 最常见的病因，占18% 50%的常染色体显性遗传早发性AD 。PSEN1突变能引起伴有完全外显率的非常严重形式的AD ，发生在58岁左右，而不完全外显率也曾经报道过。许多研究已经证实不同种族有不同的PSEN-1突变型。在一个不相关的加勒比裔家庭中报告了一个导致早发性AD 的PSEN-1基础突变

［13］

，表明A431E 突变在墨西哥家庭导致早发性

AD 。回顾性队列研究449例受试者［14］，他们是PSEN1E280A 携带者，已经完成临床随访，显示出AD 痴呆不同阶段的临床进展。研究显示在35岁、

38岁、44岁、49岁、59岁可以分别识别出无症状前-轻度认知障碍（pre-MCI ），有症状pre-MCI 、MCI 、痴呆、或者死亡。

早老素2（PSEN2）的识别是由于其与PSEN1高序列同源性，它的位置在连锁分析定义的候选区域内。PSEN2基因错义突变导致早发性AD 非常罕见，发病的年龄相比PSEN1要晚。PSEN2突变患者的发病年龄变化很大，外显率在感染的家庭成员间也比PSEN1低。PSEN2在早发性AD 的作用仍然是未知的，但最近的一项研究显示突变PSEN2通过氧生物活化的细胞外信号调节激酶增加β-分泌酶活性

［15］

。

·09·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，No．1

3载脂蛋白E（APOE）

载脂蛋白E（APOE）是一种大脑中的神经元通过载脂蛋白e受体转运胆固醇的主要交通工具［16］。APOE也绑定到疏水性Aβ肽，这被认为是导致AD开始的不良事件，导致突触功能障碍和神经退行性变。APOE基因外显子4的单核苷酸多态性，导致一种氨基酸从半胱氨酸到精氨酸或从精氨酸到半胱氨酸之间相互转换，包括3个等位基因，E2、E3和E4［17］。携带E4等位基因的人群比携带更多常见E3等位基因的人群发生AD的风险高，而E2基因减少发生AD的风险。APOE亚型有区别地调节脑中Aβ聚合及清除。每个同种型的APOE蛋白质结构得到确认，表明结构可以确定APOE同分异构体在AD中的功能。APOE亚型也通过在大脑调节脂质运输、葡萄糖代谢、神经信号、神经炎症、线粒体功能等与AD相关。最近的一项荟萃分析研究确定的APOE E4等位基因与散发性晚发性AD相关，提示APOE E4等位基因会增加散发性晚发性AD风险，确定ε4等位基因为一个有用的工具来监控痴呆患者和规划医疗保健政策。因此，许多公司已经开发出APOE基因分型试剂盒作AD预测诊断，而且这些试剂盒在不同的种族已经进行了评估［18］。

4Tau蛋白

Tau蛋白是微管稳定蛋白，其在中枢神经系统（CNS）的神经元中含量丰富，但在CNS星形胶质细胞和少突胶质细胞中也有非常低水平的表达［19］。分离的磷酸化tau使纤维沉积，成为AD的一个关键的病理特征。Tau蛋白异常过磷酸化和聚集而形成的神经元纤维缠结的数量被认为是AD严重程度的病理学标志。过度磷酸化的tau蛋白是不溶性的，与微管缺乏亲和力，自身结合成螺旋样结构。异常tau分子的聚集具有细胞毒性［20］，损害认知功能。

已经报告的染色体tau蛋白突变达30种［21］，17种被证实与额颞叶痴呆、帕金森病相关。而且，tau蛋白突变也被证实与AD相关。同时，在CSF中磷酸化的和总的tau水平升高与认知功能量表评分降低相关。CSF中高浓度的磷酸化-tau氨基酸（T181、T231）和总tau水平，形成了具有良好的精度的生物标志物，能够预测AD早期轻度认知损害［22］。一些报告显示Aβ与tau聚集有关。给突变tau转基因老鼠的大脑注射Aβ42，在细胞中造成了5倍数量的神经原纤维缠结［23］。此外，Aβ-诱导的培养神经元的变性需要内源性tau 的存在。据报道Tau与氧化应激增加，内质网的蛋白质折叠功能受损和蛋白酶体及自噬体介导的损伤蛋白清除不足有关。

5AD7C-NTP

AD相关神经丝蛋白（AD7C-NTP）是一种相对分子质量为41000的跨膜磷蛋白，在神经元胞体中表达，AD患者脑内选择性升高，其功能与神经炎的发生及细胞死亡有关［24］。体外研究表明AD7C-NTP基因在转染的人类神经细胞中过度表达，导致其凋亡，同时伴有突触的异常增生［25］，表明其与神经变性病的发生和突触丢失有关。研究表明，增高的AD7C-NTP可从早期的AD患者脑脊液及尿样本中检测到，而且脑脊液及尿液中AD7C-NTP水平与痴呆的严重程度相关［26］。国内贾建平团队［27］研制出了尿神经丝蛋白（AD7C-NTP）检测试剂盒，已获国家发明专利授权、国家医疗器械注册证和临床应用批件，并已投入临床使用。但尿液检测如何避免污染及其他干扰因素，仍是需要解决的问题。

6miＲNAs

小分子核糖核酸（miＲNAs）是一族短的、单股的21-22核苷酸长度的非编码ＲNAs，构成人类所有基因的1%。在过去的几年中，miＲNAs表达调节异常与AD相关的文献不断涌现。在AD患者组织样本及细胞培养中，miＲNAs模式的转变已经进行了深入的研究，而在AD循环中的miＲNAs的研究信息很少。第一个关于miＲNAs作为AD可能生物标志物的研究发表于2007年［28］，Schipper和他的团队通过微阵列分析首次在AD外周血单核细胞发现miＲNA表达增加。一个近期的血细胞研究通过新一代测序［29］，发现了12-miＲNA 信号，可显著区分AD及对照组，准确率为93%、特异性95%、敏感性92%。在血浆和脑脊液中也进行了miＲNA谱的研究。Kumar和他的团队报告［30］，通过Nanostring技术，在血浆中发现和确认了一个独一无二的循环的7-miＲNA信息，可显著区分AD患者及对照组，准确率为95%，而在脑脊液中通过qＲT-PCＲ获得的miＲNA谱实验证实在AD患者中has-miＲ-27a-3p表达减少［31］。Cogswell等［32］在脑脊液中通过qＲT-PCＲ进行了miＲNA分析，证实了一系列miＲNAs，所谓的AD特异性miＲNAs，脑脊液表达谱相似于AD患者脑的表达谱。

除了谱研究，许多研究致力于选择特异miＲNAs，作为可能的生物标志物的候选。例如Lukiw和他的同事们选择分析相关炎症信号的miＲNA，发现阿尔茨海默病CSF和死后从尸检的间脑组织提取的细胞外液中miＲ-146a和miＲ-155丰富［33，34］。在CSF的另一项研究中，在AD患者中let-7b水平升高，let-7b是一个miＲNA，能激活toll样受体7，引起神经退化［35］。其他关于血浆miＲNA分析的工作，发现循环的miＲ-15a水平与淀粉样斑水平相关，对AD的病理学诊断很重要［36］，而miＲ-29a/b、miＲ-181c、miＲ-9在血浆中下调［37］。此外，研究发现丝氨酸十六烷酰转移酶（SPT）通过miＲ-137、miＲ-181c、miＲ-9和miＲ-29a/b的翻译后调节，直接调节Aβ水平，提示SPT及相应的miＲNAs为AD的潜在的治疗靶点［38］。

AD是最常见的神经退行性疾病和引起老年痴呆的主要原因。早期诊断和治疗AD是一个主要公共卫生问题。虽然在理解AD的遗传和分子基础方面取得了一些进步，诊断AD仍然困难，常常需要死后尸检的确认。AD的三大遗传标记，包括APP、PSEN1、PSEN2，已知与Aβ42生成增加有关，最终发生神经细胞死亡和痴呆。APOE已经被公认是晚发性AD的主要遗传标记，但诊断晚发性AD仍是困难的，因为其复杂的模式。磷酸化tau蛋白聚集也被认为是诊断AD的标志物，但增加的tau或磷酸化tau对AD的具体致病机制仍然是模糊的。尿液AD7C-NTP检测是一简便、经济的检测方法，但避免污染及其他干扰因素，进一步提高检测敏感度是关键。近年来，对AD-特异循环miＲNAs作为诊断生物标记

·

19

·

中风与神经疾病杂志2016年1月第33卷第1期

物的研究，

表明循环miＲNAs 是下一代有前途的AD 生物标志物，最终可能用于神经变性疾病的鉴别。未来在这一领域的研究有望帮助早期诊断AD 。

［参考文献］

［1］Isik AT．Late onset Alzheimer ’s disease in older people ［J ］．Clinical

Interventions in Aging ，2010，5：307-311．［2］Thies W ，Bleiler L．Alzheimer ’s Association ，Alzheimer ’s disease

facts and agures ［J ］．Alzheimers Dement ，2013，9：208-245．［3］Blennow K ，de Leon MJ ，Zetterberg H．Alzheimer ’s disease ［J ］．

Lancet ，2006，368：387-403．［4］Mawuenyega KG ，Sigurdson W ，Ovod V ，et al．Decreased clearance of

CNS beta-amyloid in Alzheimer ’s disease ［J ］．Science ，2010，330：

1774．［5］Bu G．Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer ’s disease ：

pathways ，pathogenesis and therapy ［J ］．Nat Ｒev Neurosci ，2009，10：333-344．

［6］Bertram A．Medical image．Angina bullosa haemorrhagica ［J ］．New

Zeal Med J ，2010，123：122．［7］Dorval V ，Nelson PT ，Hebert SS．Circulating microＲNAs in Alzhei-mer ’s disease ：the search for novel biomarkers ［J ］．Front Mole Neu-rosci ，2013，6：24．［8］Glenner GG ，Wong CW．Alzheimer ’s disease ：initial report of the

purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein ［J ］．Biochem．Biophys Ｒes Commun ，2012，425：534-539．［9］Goate A ，Chartier-Harlin MC ，Mullan M ，et al．Segregation of a mis-sense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial

Alzheimer ’s disease ［J ］．Nature ，1991，349：704-706．［10］Cruts M ，Theuns J ，Van Broeckhoven C．Locus-specific mutation da-tabases for neurodegenerative brain diseases ［J ］．Hum Mutat ，2012，

33：1340-1344．

［11］Di Fede G ，Catania M ，Morbin M ，et al．Good gene ，bad gene ：new

APP variant may be both ［J ］．Progress Neurobiol ，2012，99：281-292．［12］Schellenberg GD ，Bird TD ，Wijsman EM ，et al．，Genetic linkage ev-idence for a familial Alzheimer ’s disease locus on chromosome 14

［J ］．Science ，1992，258：668-671．［13］Athan ES ，Williamson J ，Ciappa A ，et al．A founder mutation in pre-senilin 1causing early-onset Alzheimer disease in unrelated Caribbe-an Hispanic families ［J ］．JAMA ，2001，286：2257-2263．［14］Acosta-Baena N ，Sepulveda-Falla D ，Lopera-Gomez CM ，et al．Pre-dementia clinical stages in presenilin 1E280A familial early-onset

Alzheimer ’s disease ：a retrospective cohort study ［J ］．Lancet Neu-rol ，2011，10：213-220．［15］Park MH ，Choi DY ，Jin HW ，et al．Mutant presenilin 2increases be-ta-secretase activity through reactive oxygen species-dependent acti-vation of extracellular signal-regulated kinase ［J ］．J Neuropath Exp

Neurol ，2012，71：130-139．［16］Bu G．Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer ’s disease ：

pathways ，pathogenesis and therapy ［J ］．Nat Ｒev Neurosci ，2009，10：333-344．

［17］Singh M ，Singh P ，Singh S ，et al．A susceptible haplotype within

APOE gene influences BMD and intensifles the osteoporosis risk in postmenopausal women of Northwest India ［J ］．Maturitas ，2010，67：239-244．

［18］Chen Y ，Durakoglugil MS ，Xian X ，et al．ApoE4reduces glutamate

receptor function and synaptic plasticity by selectively impairing ApoE receptor recycling ［J ］．P Natl Acad Sci USA ，2010，107：12011-12016．

［19］Shin ＲW ，Iwaki T ，Kitamoto T ，et al．Hydrated autoclave pretreat-ment enhances tau immunoreactivity in formalin-fixed normal and

Alzheimer ’s disease brain tissues ［J ］．Lab Invest ，1991，64：693-

702．

［20］Khlistunova I ，Biernat J ，Wang Y ，et al．Inducible expression of Tau

repeat domain in cell models of tauopathy ：aggregation is toxic to cells but can be reversed by inhibitor drugs ［J ］．J Biol Chem ，2006，281：1205-1214．

［21］Gomez-Isla T ，Hollister Ｒ，West H ，et al．Neuronal loss correlates

with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer ’s disease ［J ］．Ann Neurol ，1997，41：17-24．［22］Mattsson N ，Zetterberg H ，Hansson O ，et al．CSF biomarkers and in-cipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment

［J ］．JAMA ，2009，302：385-393．［23］Gotz J ，Chen F ，van Dorpe J ，et al．Formation of neurofibrillary tan-gles in P301l tau transgenic mice induced by Abeta 42fibrils ［J ］．

Science ，2001，293：1491-1495．［24］de la Monte SM ，Wands JＲ．Alzheimer-associated neuron althread

ptotein mediated cell death is linked to impaired insulin signaling ［J ］．J Alzheimers Dis ，2004，6：231-242［25］GhanbariK ，Ghanbari HA．A sandwich enzyme immunoassay for

Measuring AD7C-NTP as an Alzheimer s disease marker ：AD7C

Test ［J ］．J Clin Lab Anal ，1998，12：223-226．［26］de la Monte SM ，Wands JＲ．Alzheimer-associated neuronal thread

Protein-induced a poptosis and imparired mitochond rial function in

Human central mervous system-derived neuronal celLs ［J ］．J Neu-ropathol Exp Neurok ，2001，60：195-207．

［27］贾建平．痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和诊治应

用研究［J ］

．首都医科大学学报，2014，35：1-5．［28］Schipper HM ，Maes OC ，Chertkow HM ，et al．microＲNA expression

in Alzheimer blood mononuclear cells．Gene Ｒegul．Syst ［J ］．Biol ，2007，1：263-274．［29］Leidinger P ，Backes C ，Deutscher S ，et al．A blood based 12-miＲNA

signature of Alzheimer disease patients ［J ］．Genome Biol ，2013，14，78．［30］Kumar P ，Dezso Z ，MacKenzie C ，et al．Circulating miＲNA biomark-ers for Alzheimer ’s disease ［J ］．PLoS One ，2013，8：e69807．［31］Sala Frigerio C ，Lau P ，Salta E ，et al．Ｒeduced expression of hsa-miＲ-27a-3p in CSF of patients with Alzheimer disease ［J ］．Neurolo-gy ，2013，81，2103-2106．［32］Cogswell JP ，Ward J ，Taylor IA ，et al．Identification of miＲNA chan-ges in Alzheimer ’s disease brain and CSF yields putative biomarkers

and insights into disease pathways ［J ］．Alzheimers Dis ，2008，14：27-41．

［33］Alexandrov PN ，Dua P ，Hill JM ，et al．microＲNA （miＲNA ）specia-tion in Alzheimer ’s disease （AD ）cerebrospinal fluid （CSF ）and

extracellular fluid （ECF ）［J ］．Biochem Mol Biol ，2012，3，365-373．［34］Lukiw WJ ，Alexandrov PN ，Zhao Y ，et al．Spreading of Alzheimer ’s

disease inflammatory signaling through soluble micro-ＲNA ［J ］．

Neuroreport ，2012，23，621-626．［35］Lehmann SM ，Krüger C ，Park B ，et al．An unconventional role for

miＲNA ：Let-7activates Toll-like receptor 7and causes neurodegen-eration ［J ］．Neurosci ，2012，15：827-835．［36］Bekris LM ，Lutz F ，Montine TJ ，et al．．microＲNA in Alzheimer ’s

disease ：An exploratory study in brain ，cerebrospinal fluid and plas-ma ［J ］．Biomarkers ，2013，18：455-466．［37］Geekiyanage H ，Jicha GA ，Nelson PT ，et al．Blood serum miＲNA ：

Non-invasive biomarkers for Alzheimer ’s disease ［J ］．Neuro ，2012，235：491-496．

［38］Geekiyanage H ，Chan C．microＲNA-137/181c regulates serine

palmitoyltransferase and in turn amyloid beta ，novel targets in spo-radic Alzheimer ’s disease ［J ］．Neurosci ，2011，31：14820-14830．

·29·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，

No．1

第三章 第一节 饱和烃生物标志物组合类型及地化特征(1)

第三章烃源岩可溶有机质生物标志物组成特征 第一节饱和烃生物标志物组合类型及地球化学特征 饱和烃生物标志物组成比较复杂，在原油和烃源岩中分布比较广的主要有正构烷烃、类异戊（间）二烯烷烃、环烷烃（甾、萜类化合物）等。这些化合物的相对组成及分布特征取决于烃源岩有机组分的生源母质、沉积环境和成熟度等多种地质和地球化学因素。因此，烃源岩中饱和烃生物标志物组合特征可以反映烃源岩中有机质的原始母质、沉积环境及演化程度。不同层位或同一层位的泥岩，由于沉积环境的差别，地球化学特征也存在一定的差别，为了便于讨论不同层位或同一层位不同岩性组合的烃源岩的油源贡献，根据烃源岩的生物标志物组合特征，可将其划分为三大类型（MA、MB、MC）。 一、烃源岩生物标志物组合类型 1．MA类 MA类烃源岩正构烷烃碳数分布特征呈单峰态前峰型（或正态型，个别为双峰态前峰型），植烷（Ph）相对含量大于姥鲛烷（Pr）的相对含量，β-胡萝卜烷和伽马蜡烷相对含量中等～很高；ααα20RC27、C28、C29甾烷呈“V”型分布，部分样品中ααα20RC27甾烷含量接近于甚至大于ααα20RC29甾烷的含量。表明烃源岩形成于湖水盐度较高的还原环境，有机质生源以低等水生藻类为主，有高等陆源植物生源贡献。这类烃源岩中代表来源于藻类生物的规则甾烷与来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物相比，具有一定的优势，这也反映了藻类生物生源的有机质占优势。 根据β-胡萝卜烷和伽马蜡烷的相对含量，MA类烃源岩可进一步划分为MA-I和MA-II 两亚类。MA-I烃源岩中β-胡萝卜烷含量较高，伽马蜡烷含量中等～很高，主要分布在阜二段中部、阜四段上部和泰州组，以黑色、灰黑色和深灰色泥岩为主。不同层段MA-I类烃源岩的主要差别在于，阜二段、泰州组烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较高，β-胡萝卜烷含量较高，而阜四段烃源岩样品的C20、C21、C23三环萜烷含量较低，β-胡萝卜烷含量相对较低。MA-II类烃源岩中β-胡萝卜烷和伽马蜡烷含量中等，主要分布在阜四段，阜二段也有分布。 2．MB类 MB类烃源岩正构烷烃碳数分布特征为单峰态后峰型或双峰态后峰型，低碳数正构烷烃中不可分辨化合物含量较高，鼓包比较明显。低碳数部分与低等水生生物母质有关，高碳数部分主要来源于高等植物蜡，C27、C28、C29ααα20R甾烷呈上升型或“V”型分布，且ααα20RC27甾烷<ααα20RC29甾烷，表明这类烃源岩中沉积有机质来源以陆源高等植物为主，这类烃源岩中来源于原核生物细菌的藿烷系列化合物与代表来源于藻类生物的规则甾烷相比，具有一

阿尔茨海默病的研究现状概况

论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况 作者姓名：魏巍 指导老师：朱道立教授 专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院 阿尔茨海默病的研究现状概况 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。 【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略 【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识要点 生物标志物已被广泛用于心力衰竭的预测、早期诊断、预后评估和治疗指导等各个方面。其中，钠尿肽（NP）是心衰诊疗中应用最多的生物标志物，常用的是B型钠尿肽（BNP）和N末端前体BNP （NT-proBNP）。 钠尿肽反映心肌容量负荷及室壁压力变化情况。心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成BNP前体；BNP前体形成后被水解为BNP和无活性的NT-proBNP。两者主要由心室肌产生并分泌入血，心室肌无存储BNP和NT-proBNP的功能。BNP的生理功能包括扩张血管、排水、排钠，抑制RAAS和SNS；目前认为NT-proBNP无生理活性。BNP由血清中的钠尿肽受体C和中性内肽酶降解，也可被肾脏等高血流量器官排泄；NT-proBNP在肌肉、肝脏、肾脏等高血流量组织器官中降解。BNP与NT-proBNP的应用价值相当，但NT-proBNP的半衰期为120 min，长于BNP的20 min；NT-proBNP含量受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响更小，因此更适合心衰药物疗效的监测。 预测心衰的发生 BNP/NT-proBNP有助于预测心衰，特别是NT-proBNP。BNP/NT-proBNP单独使用或联合使用时可以预测心衰的发生。

推荐：①测量心肌负荷标志物（BNP）、心肌损伤标志物（cTn）、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐）②BNP/NT-proBNP单独应用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa 类推荐） 辅助诊断心衰 生物标志物联合临床表现可以极大地提高心衰诊断的准确性。BNP/NT-proBNP是目前最有价值的心衰诊断生物标志物，可用于多种类型的心衰诊断，包括无症状性心衰、慢性失代偿性心衰和急性失代偿性心衰。 1. 急性失代偿性心衰 在急性心衰中，NP是最重要的生物标志物，敏感性和阴性预测值非常高。 表1 BNP/NT‐proBNP应用于排除和诊断急性心衰时的推荐界值

生物标志物

生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识

2020心力衰竭生物标志物中国专家共识 近日，中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会以及海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会组织相关专家共同发布了《心力衰竭生物标志物中国专家共识》，以助力心衰管理。 预测心衰的发生 ①测量心肌负荷标志物、心肌损伤标志物、肾功能不全标志物能有效预测心衰的发生，联合测量能显著提高预测价值。（Ⅰ类推荐） ②B型钠尿肽（BNP）/N末端前体BNP（NT-proBNP）单用或联合肌钙蛋白T （TnT）/肌钙蛋白I（TnI）或联合尿白蛋白肌酐比（UACR）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅰ类推荐） ③BNP/NT-proBNP，TnT/TnI 联合炎症指标可溶性ST2（sST2），生长分化因子15（GDF-15）对新发心衰有一定的预测作用。（Ⅱa类推荐） ④单独应用肾功能不全标志物（胱抑素-C，UACR）、炎症因子（TNF-α，IL-6，CRP或Gal-3）对新发心衰的预测作用较弱。（Ⅱb类推荐） 心衰的诊断 急性失代偿性心衰的诊断

①BNP和NT-proBNP可用作急性心衰的诊断标志物，尤其在临床情况不明了的情况下，具有很高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ②BNP<100 pg/mL可用于排除急性失代偿性心衰的诊断，有较高的阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ③NT-proBNP 可用作急性心衰标志物，界值450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁），有较高阴性预测值。（Ⅰ类推荐） ④BNP>400 pg/mL 或NT-proBNP>450 pg/mL（<50岁），900 pg/mL （50~75岁），1800 pg/mL（大于75岁）应考虑心衰的诊断。（Ⅱa类推荐） ⑤房颤或脓毒血症时BNP对心衰的诊断价值有限。（Ⅱb类推荐） ⑥sST2对急性失代偿性心衰的诊断有重要的辅助作用，具有较高的阴性预测值。（Ⅱa类推荐） 射血分数保留的心衰（HFpEF）的诊断 ①BNP ≥100 pg/mL或NT-proBNP ≥800 pg/mL可作为HFpEF的诊断界值，合并肺疾病、肾功能不全、肥胖等临床情况时，BNP的界值应上下微调。（Ⅱa 类推荐） ②BNP联合舒张功能标志物、心肌重构标志物、炎症标志物等可以提高HFpEF 的诊断效能。（Ⅱb类推荐）

生态毒理学中生物标志物研究进展

038　生态毒理学中生物标志物研究进展 万　斌 (中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所,北京　100050) 摘要:　生物标志物是生物体受到严重损害之前,在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。对它的检测可为严重毒性伤害提供早期警报,因此受到国内外学者普遍关注。本文对生态毒理学领域中生物标志物的特性及其在行为、生理、生化方面的研究进展加以综述。关键词:　生物标志物;生态毒理学;生物标志物检测 中图分类号:　X 17115 文献标识码:　A 文章编号:　100121226(2000)022******** 审校者:修瑞琴 收稿日期:1999205207;修回日期:1999209227 美国国家科学院生物标志物委员会于1987年对生物标志物(b i om arker )进行了系统论述[1]。目前,生物标志物已被许多学科发展运用,越来越受到人们关注。生态毒理学领域中,生物标志物也占有重要位置,其概念和检测研究均有所扩展,本文对这方面的研究情况进行了综述。 1　生态毒理学中的生物标志物 在美国国家环保局发表的有关生物标志 物的报告中,将生物标志物概括为:穿过机体屏障并进入人类组织或体液的环境污染物或其产生的生物效应。对它们的检测结果可作为生物体暴露、效应及易感性的指示物[2]。90年代初,D ep ledge 和Fo ssi 等[3,4]曾先后提出生态毒理范畴的生物标志物,认为生物标志物是生物体组织或体液样品中或在个体水平上所能检测到的生化、细胞、生理或行为变化,这种变化可阐明生物体暴露和产生生物效应的信息。Gok soyr 等[5]认为这些生物标志物系统是生物体暴露于亚致死剂量下的有毒化合物而发生异常变化的信号指标,这种指标不仅可为环境质量退化提供早期警报,而且可以特异性地检测到环境中致癌、致畸、致突变化合物的生物可利用性。 环境污染物首先必须进入生物体,到达靶位点后,才可能产生生物学变化。广义上说,从暴露到效应产生,其间的级联生物效应都可用适当的生物标志物进行检测,这些生物反应从分子相互作用到细胞损伤及至整个生物体的毒性显现都反映了生物系统与环境因子的相互作用,这些作用可发生在分子、细胞及个体水平上,使生物体产生功能、生理、生化变化。如果这些生物反应先于严重的结构损害,标志物就有助于确定生物体所处的污染状态及其潜在危害,为严重毒性伤害提供早期警报。2　生物标志物的特性 确定一个与各毒性终点相关的实用标志物需多学科的合作研究。污染导致的最初反应是从分子相互作用开始的,因此,基于分子机制的标志物研究也是十分必要的[6]。使用与毒性相关的标志物可加速环境污染危险评价进程,增大其可靠性。 一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化。在用动物模型研究低浓度污染物效应时,选择敏感的标志物尤为重要。有人曾用处于胚胎或幼体时期的生物体来检测生物的生理变化,如 En senbach 等[7] 发现斑马鱼在胚胎仔鱼阶 段,生长、发育和存活率对有机污染十分敏感,很低浓度的3,42二氯苯胺(40m g L )

心力衰竭学习题(附答案)

5月业务学习考核 姓名：科室：成绩： 一、选择题 1、心力衰竭（简称心衰）是由于的一组复杂临床综合征。（） A.心脏异常搏动 B.血压突然增高 C.心脏结构或动能异常引起心室充盈或射血能力受损 D.冠状动脉循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害 2、心衰常见病因是（） A.高血压病 B.冠心病 C.肺部感染 D.肾功能损害 3、心衰的生物学标志物是（） A.血浆利钠肽、心脏肌钙蛋白 B.血尿素、血浆利钠肽 C.肌酐、心脏肌钙蛋白 D.血尿素、肌酐 4、心衰临床表现包括（） A.进行性呼吸困难 B.活动耐量受限 C.心前区疼痛 D.体液潴留 5、治疗心衰的常用药物包括（） A.利尿剂 B.血管紧张素转换酶抑制剂 C.血管紧张素受体激动剂 D.β受体阻滞剂 E.醛固酮受体拮抗剂 （6—10题共用以下案例） 患者小张，男性，56岁，既往有冠心病史，具体用药不详，近日活动后出现气促、乏力、心悸，休息较长时间后可缓解，2018-05-20在家突发心绞痛，伴呼吸困难，全身乏力，口服硝酸甘油片、卧床休息仍未见好转，由家人送入医院治疗，血压172/108mmhg，肌钙蛋白阳性，BNP 96ng/L，肌酐79umol/L，血清钾浓度3.43mmol/L。 6、患者小张最可能发生了（） A.心肌梗死 B.脑血管意外 C.心力衰竭 D.高血压危象

7、患者目前心功能分级为（） A.Ⅰ级 B.Ⅱ级 C.Ⅲ级 D.Ⅳ级 8、以下对该名患者的护理措施中，正确的是（） A.绝对卧床休息，取半坐卧位 B.中流量给氧 C.控制补液速度约60滴/分 D.记24小时出入量 E.限制钠摄入<2g/天 9、治疗期间，患者病情趋于稳定，5-26早饭后突发心慌、恶心、呕吐，心电图显示室性期前收缩，最可能发生了（） A.急性心梗 B.急性心衰 C.洋地黄中毒 D.胃肠道不良反应 10、患者病情得到控制，今日出院，护士小陈进行出院宣教内容包括（） A.定期复诊，按时用药 B.适量运动，劳逸结合 C.保持心情舒畅，家人多关怀 D.控制体重，每天水摄入量不超1000ml E.自我监测血压、脉搏，注意药物不良反应 答案：1-10：C、B、A、ABD、ABDE、C、D、ABDE、C、ABCDE

阿尔茨海默病的生物标志物研究进展_胡轶虹

文章编号：1003- 2754（2016）01-0090-03中图分类号：Ｒ749．1+ 6 阿尔茨海默病的生物标志物研究进展 胡轶虹，白春艳，周 艳综述，孙宏侠审校 收稿日期：2015-11-14；修订日期：2015-12-28作者单位：（吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021）通讯作者：孙宏侠， E-mail ：huyihong76@163．com 阿尔茨海默病（AD ）是老年痴呆的最常见的类型， 老年人在出现症状后3 9y 内可导致死亡［1］ 。世界上超过350 万人患有AD ，在超过85岁的老年人诊断AD 的比例超过1/3［2］。在AD 中检测出许多分子病变：由有毒amyloid β（A β）聚集形成的细胞外淀粉样斑块和由过磷酸化tau 蛋白形成的细胞内的神经元纤维缠结是典型的AD 病变。 AD 通常根据发病时间分为两型［3］。早发性AD ：在65岁前发病，是一种非常少见的（＜1%），常染色体显性家族性疾病，是由APP 及早老素基因突变引起，与γ-分泌酶复合物对A β的作用有关。晚发性AD ：绝大多数的AD 患者都是此类型，发病年龄晚（＞65岁），呈散发和不均匀性，由年老、遗传和环境危险因素等引发。虽然晚发性AD 病因是未知的，A β的清除下降可能是疾病发展的主要因素［4］。许多家族研究及遗传学分析显示载脂蛋白E （APOE ）基因的ε4等位基因是晚发AD 的主要危险因素 ［5］ 。 AD 诊断学标志物的许多研究显示：循环生物标志物包括A β肽（A β40和A β42）和tau /磷酸化-tau 可用于AD 的诊断， APOE 基因的多态等位基因的基因型分析也用作晚发性AD 的预测性标志物。尽管关于AD 的诊断标志物研究处于不断进展中，在各个研究中存在大的可变性和不一致性，拖延了各种AD 标志物作为诊断工具在临床中使用 ［6］ 。另 外，几个研究表明，循环小分子核糖核酸（miＲNAs ）在AD 患者的血清及脑脊液中有特异性的变化，提示miＲNAs 可用于 AD 的诊断，单独或与其他AD 生物标志物联合使用［7］ 。本 文将就AD 相关的几种生物学标志物作一综述。 1 APP A β斑，由细胞外A β蛋白在脑中沉积及聚集而成，是AD 的主要神经病理标志物。A β第一次于1984年由Glenner 和Wong ［8］从脑血管淀粉样变和AD 相关的淀粉样蛋白斑块的纤维中分离出来。APP 由两个独立的蛋白水解途径裂解。非淀粉样蛋白途径是由α-分泌酶控制，α-分泌酶裂解APP 并释放出APP 的细胞外氨基端，形成分泌的淀粉样前体蛋白-α（sAPP α）。其后，一个83残基的C-端片段（C83）被γ-分泌酶消化，释放细胞外p3和淀粉样蛋白胞内区域（AICD ）。淀粉样途径结合了β-和γ-分泌酶的顺序动作，在细胞内位置如内质网或高尔基体形成了A β肽。β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶-1（BACE-1），裂解APP ，生成N-端sAPP β和C-端C99肽。C99肽由γ-分泌酶裂解，形成A β，A β可错误折叠形成细胞外纤维，是AD 脑中淀粉样斑的主要成分。在人类A β的主要形式包括40个氨基酸（A β40），但是A β的长的形式（A β42），在C-端另外增加了两个氨基酸，被发现与AD 有关。 Goate 等［9］于1991年首先报告了在AD 家族中APP 的 错义突变的分离，其后又报告了两个突变，包括单一氨基酸在跨膜区及密码子717的替换。如今，超过30种APP 错义突变已经得到证实，大约有25种是致病的，在多数病例中导致常染色体显性遗传，早发性AD ［10］ 。尽管APP 基因突变通 常是常染色体显性， A673V 突变导致AD 却是常染色体隐性的方式 ［11］ 。 2 早老素和γ-分泌酶复合物 Schellenberg 等［12］于1992年发现的第一个遗传连锁的家族AD ，位于14号染色体上。随后，其他团队通过遗传连锁的研究揭示染色体14q24．3的图谱位点（AD3）与AD 进展型有极高的敏感性。他们分离出一个最小的共分离区域，包含AD3基因和一个新基因（S182）的转录，这个新基因的产物被认为包含多个跨膜域，就像一个完整的膜蛋白。这种蛋白质包含5个不同错义突变保守域，和早发性家族性AD 高度相关。这个蛋白质被命名为早老素1（PSEN1），应用一个克隆定位方法证实PSEN1位于14q24．3， PSEN2位于1q31-q42。PSEN1是γ-分泌酶与呆蛋白、前咽缺陷1（Aph-1）和早老素增强子2（PEN-2）复合物的一个主要组成部分。PSEN1是一个多面体膜蛋白，它构成了γ-分泌酶复合物的催化核心。已经报道的PSEN1突变超过180种，大多数是错义突变引起氨基酸替换。PSEN1突变是早发性AD 最常见的病因，占18% 50%的常染色体显性遗传早发性AD 。PSEN1突变能引起伴有完全外显率的非常严重形式的AD ，发生在58岁左右，而不完全外显率也曾经报道过。许多研究已经证实不同种族有不同的PSEN-1突变型。在一个不相关的加勒比裔家庭中报告了一个导致早发性AD 的PSEN-1基础突变 ［13］ ，表明A431E 突变在墨西哥家庭导致早发性 AD 。回顾性队列研究449例受试者［14］，他们是PSEN1E280A 携带者，已经完成临床随访，显示出AD 痴呆不同阶段的临床进展。研究显示在35岁、 38岁、44岁、49岁、59岁可以分别识别出无症状前-轻度认知障碍（pre-MCI ），有症状pre-MCI 、MCI 、痴呆、或者死亡。 早老素2（PSEN2）的识别是由于其与PSEN1高序列同源性，它的位置在连锁分析定义的候选区域内。PSEN2基因错义突变导致早发性AD 非常罕见，发病的年龄相比PSEN1要晚。PSEN2突变患者的发病年龄变化很大，外显率在感染的家庭成员间也比PSEN1低。PSEN2在早发性AD 的作用仍然是未知的，但最近的一项研究显示突变PSEN2通过氧生物活化的细胞外信号调节激酶增加β-分泌酶活性 ［15］ 。 ·09·J Apoplexy and Nervous Diseases ，January 2016，Vol 33，No．1

心衰标志物的临床应用进展.

脑钠肽作为心衰诊断标志物的临床应用进展 [摘要] 在心力衰竭(Heart Failure,HF诊断中,实验室检查有了较大进展,脑钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP成为诊断心力衰竭的实用方法,已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。除用于诊断外,BNP也被应用于心衰等疾病的预测、预后、筛选、治疗监测及开发治疗药物等领域,相关研究及推广十分迅速。 [关键词]BNP;HF;标志物;应用进展 心力衰竭是各种心脏病的终末期,通常心衰的发展是缓慢的,往往要经过几年时间心脏才渐渐失去其泵血能力,使其工作动力下降;心衰症状也不是一开始就会出现,而是病症积累多年后才发现。据统计,心衰患者的5年死亡率约为50%,10年死亡率约为90%。目前对于心衰只能采取相应的保守治疗手段,完全治愈则几乎不可能。临床有效的治疗大大的降低了慢性心衰的致残率和致死率,并减慢了无症状性左室功能障碍向明显心力衰竭进展。为此,尽早检出症状性和无症状性左室功能障碍患者,并进行准确的临床评估对及时治疗、改善预后有重要意义。在心力衰竭诊断中,实验室检查有了较大进展,脑钠肽(BNP成为诊断心力衰竭的实用方法,已成为国际公认的诊断心力衰竭的血浆标志物。美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC等全球权威机构以及美国临床生化学院(NACB在其指定的“心衰诊断和治疗指南”和“心脏标志物的应用指南”中,都把BNP列为不可缺少的心脏标志物[1]。除用于诊断外,BNP也被应用于心衰等疾病的预测、预后、筛选、治疗监测及开发治疗药物等领域,相关研究及推广十分迅速,现仅就近期国内外关于BNP的主要研究成果做一综述。 1.BNP的生物学特性 BNP是钠尿肽家族成员之一,1988年最先从猪脑中发现,因此也叫脑钠肽;但后来发现其主要来源是心室[2]。BNP源于心肌细胞合成的134个氨基酸残基的Prepro-BNP,在进入血液循环后降解产生具有生物活性的BNP,具有利尿、排钠及扩血管等多种生理作用。这种由心肌细胞分泌的短肽激素,是一种含32个氨基酸的多肽,其中含有一个17个氨基酸残基组成的环状结构,在心室负荷增加或心室增大

抗阿尔茨海默病药物研究进展

- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状 阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。 目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经 元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤 假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说 迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌 齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明 （Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物 同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。 亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。 除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已 基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814） 作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。 抗阿尔茨海默病药物研究进展 孙紫彤，马 盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤 （东南大学成贤学院，江苏 南京 210088） 摘 要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能 丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry

生物标志物监测环境污染研究新进展

广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.wendangku.net/doc/5e6748749.html, 第37卷总第204期 生物标志物监测环境污染研究新进展 姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘 要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义 目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。 生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物 从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物 暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物 效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物 易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。

(整理)BNP作为心衰定量标志物.

BNP作为心衰定量标志物，不仅反映左室收缩功能障碍，也反映左室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右室功能障碍情况。在急性呼吸困难患者中有30-40%存在急诊医生难以确诊而影响预后，以BNP 100pg/ml作为临界值的阴性预测值达到90%，可以减少74%的临床不确定性；而BNP 超过400pg/ml提示患者存在心力衰竭的可能性达95%。而BNP 在 100-400pg/ml时可能由肺部疾病、右心衰、肺栓塞等情况引起。呼吸困难患者急诊就诊时的BNP水平以及治疗后的变化也可以反映其出院时风险。 ①BNP是HF的定量标志物；②BNP对于诊断HF是高度准确的；③BNP 可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是该入院还是出院。④BNP 测试有助于改善病人管理，减少总治疗费用；⑤BNP测试节省6个月内费用；⑥BNP是HF最强大的预测物；⑦BNP水平有助于评估出院的安全性； ⑧BNP指导的治疗能提高慢性HF疗效；⑨BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法；⑩BNP是急性冠脉综合征病人死亡的最强大的预测物。 B型尿钠肽又称脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP），是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，有助于调节心脏功能。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别被称为NT-proBNP和BNP。BNP小于100pg/ml 可排除心衰 医学上，BNP是血清脑钠肽，分析BNP 在评估心功能和冠脉病变程度方面有一定作用。它的含量与心室的压力、呼吸困难的程激素调节系统的状况相关。心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比.可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。近年来美国等国家推荐使用的BNP是目前最好的用于评价心力衰竭的实验室检测指标。 中文名称：脑钠肽英文名称：brain natriuretic peptide;BNP 定义：主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，由32个氨基酸残基组成的多肽。因其首先在猪脑中发现，故名。能调节血压和血容量的自稳平衡，并有利尿作用。BNP的生成与清除 BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP 分泌的主要条件。BNP 的清除有两条途径：一是由利尿钠肽家族的C 型受体介导，内吞入胞内后由溶酶体降解；二是经中性内肽酶(NEP)降解。 BNP的结构合成与分泌 BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个

中医药治疗阿尔茨海默病的进展

2012年5月1日第5期No．51May2012 中医学报 CHINA JOURNAL OF CHINESE MEDICINE 第27卷总第168期 Vol．27Serial No．168中医药治疗阿尔茨海默病的研究进展 Research Progress of Traditional Chinese Medicine for Alzheimer's disease（Alzheimer's disease，AD） 肖苗苗Xiao Miaomiao 郑州市第六人民医院，河南郑州450015 The Sixth People's Hospital of Zhengzhou City，Zhengzhou，Henan，China450015 摘要：目的：探讨中医药治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的研究进展。方法：通过分析近年治疗AD的文献，分析该病的治疗方法。结果：中医药治疗AD形成了多种理论，制定了多种治疗策略。结论：中医药疗法可以有效用于治疗AD。Abstract：Objective：To explore the method of traditional chinese medicine treatment of Alzheimer's disease（AD）．Methods：To analysis treatment of AD through literature of the treatment of AD reported in recent years．Results：Traditional Chinese medicine treatment of AD has formed many theories and developed a variety of treatment strategies．Conclusion：Traditional Chinese medicine therapy can be used to treat AD effectively． 关键词：阿尔茨海默病；老年性痴呆；黄帝内经；本草备注；丹溪心法；中医药治疗；中医病机；文献综述 Key words：Alzheimer's disease；olds dementia；huangdineijing；bencaobeizhu；danxixinfa；chinese medicine treatment；pathogenesis；re-view 中图分类号CLC number：R277．791．6文献标识码Document code：A文章编号Article ID：1674－8999（2012）05－0631－02 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是病因不明的以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。主要表现为智力、记忆力、感官定向力、判断力、语言思维能力等不可逆地进行性退化，常伴性格改变，给个人、家庭、社会带来深重的负担和痛苦。随着人口老龄化的发展，AD越来越成为严重的社会和家庭问题。近年来，中医药对AD的治疗研究取得了一定的成绩，现综述如下。 1病因病机 AD属于中医老年性痴呆范畴，古代医家认为人的精神、思维、记忆及言听视动无不与脑有关。《素问·脉要精微论》说“头者，精明之腑”。清代汪昂在《本草备注》中指出“人之记性，皆在脑中”。清代王清任直言“灵机记性不在心在脑”。故凡记忆思维等智能障碍皆为脑病所致，即本病病位在脑。对本病的辨证论治多见于健忘、善忘、呆病、呆证、郁证、癫狂等病证中。历代医家对本病的病因病机有着不同的认识。《丹溪心法》认为“健忘精神短少者多，亦有痰者”。认为呆病是痰气所致。明·张景岳对其病因病机和症状进行了详细的论述：“痴呆症，凡素无痰而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑惑，或以惊恐而渐至痴呆。”认为情志抑郁、思虑狐疑、所求不遂或受惊恐等，日久可逐渐引起痴呆。《本草备要》指出：“人之记性，皆在于脑，小儿善忘，脑未满也；老人健忘者，脑渐空也。”清代程钟龄在《医学心悟》中言：“肾主智，肾虚则智不足。”认为肾虚脑髓空虚为智能低下或智力下降的原因，是痴呆发病的重要因素。《血证论》说：“心有瘀血，亦令健忘。亦有痰沉于心包，沃塞心窍，以致精神恍惚，凡事多不记忆者。”明确指出心有瘀、痰可致“健忘”“凡事多不记忆”，均认为瘀血是导致痴呆发生的重要原因。故本病的发生因肾虚、痰浊、瘀血、情志及各种因素共同作用，导致多脏气血虚衰、气滞血瘀、痰阻清窍、气血逆乱、七情不畅、营血不上荣于脑。其中肾精亏虚，脑髓不足始终贯穿该病的全过程。 2治疗方法 2．1多药综合应用 鉴于以上中医对AD发病机理的认识，不同医家将此病分为多种不同的证型。胡金成等用益肾补脑片（鳖甲、石菖蒲、当归、远志、红花、核桃仁、女贞子各15g；枸杞子、人参、熟地黄各20g；益智仁30g，每片含生药0．5g，每次4片，每天3次）治疗AD患者46例，总有效率为86．96%，与石杉碱甲片无明显区别。指出补肾益脑片的作用机理可能与其能清除自由基、维护脑组织，改善和延缓脑的老化等相关［1］。杨柏灿等［2］据脏腑及气血阴阳定性对139例AD型痴呆分为6个证型后发现，涉及肾虚的病例达91．73%。马宫明等［3］指出老年性痴呆的本虚主要在于肾精不足、髓海亏虚、清阳不升、五神失明，以肾虚为主的五脏虚衰是脑衰老、老年痴呆发生的内在机制，肾虚是AD的主要病机和关键。《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》［4］分虚实两类六型。虚，髓海不足，肝肾亏虚，脾肾两虚；实，心肝火盛，痰浊阻窍，气滞血瘀，也有其他分型。中医专家们发现创制了许多有效治疗AD的专方专药，如归脾汤、当归芍药散、加减地黄饮子。陈凯等［5］用益智胶囊（西洋参、枸杞子、郁金、川芎、天麻、石菖蒲等）治疗老年性痴呆61例，每日3次，每次4粒，口服。对照组29例用喜得镇口服，均1个月为1疗程，连用2疗程，结果显示治疗组显著增高不同智力量表成绩，显著改善临床症状和生活能力，对改善平衡能力、脑动脉血流速度异常降低、脑电图均有一定作用，降低血粘度比，对红细胞变形和聚集指数异常者均有显著改善作用，治疗组疗效 · 136 ·