Smac_DIABLO与肿瘤
基金项目:国家自然科学基金资助课题(30570546)*通讯作者
文章编号:1007-4287(2006)08-0942-04
Smac/DIABLO 与肿瘤
王志成,龚守良*
(吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021)
摘要: Smac/DIABLO 是一种新近发现的线粒体膜间蛋白,与细胞色素c 一样也是caspase 的线粒体激活因子。在细胞凋亡中,Smac/DIABLO 通过解除凋亡抑制蛋白(IAPs)对caspase -3、-7和-9的抑制作用而发挥促凋亡作用。在肿瘤细胞凋亡中,Smac/DIABLO 可以通过其N -或C -末端促进肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤免疫及影响肿瘤细胞周期等机制抗肿瘤,这决定其在肿瘤治疗中具有较好的应用前景。
关键词:S mac/DIABLO;凋亡;凋亡抑制蛋白;肿瘤中图分类号:
文献标识码:A
凋亡是维持细胞发育和组织内环境稳定的重要机制。近年来,线粒体相关因素介导细胞凋亡调节的研究显示了线粒体不仅在细胞存活,而且在细胞凋亡中具有重要的地位。2000年7月,Wang 实验小组[1]首次报道从HeLa 细胞中分离出一种新型线粒体蛋白质,命名为第2个线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂,即Smac(second mitochondria -derived activator of caspase)。同时,Vaux 实验小组[2]报道从293T 细胞中分离出一种蛋白质,命名为低等电点凋亡抑制蛋白(IAPs)直接结合蛋白(direct IAP bindi ng protein wi th low PI,DIABLO)。经过对比分析,Smac 和DIAB LO 完全等同,合并称为Smac/DIAB LO 。免疫分析确定Smac/DIABLO 定位于线粒体内,凋亡刺激(包括抗癌药物、电离辐射、化学信号和DNA 损伤)可使其与细胞色素c(Cyt c)一同从线粒体膜间区释放出来,发挥促凋亡作用。近年来,国内外许多学者研究其在治疗肿瘤方面的应用。而且,由Smac/DIAB LO 衍生的小分子肽在体外和动物体内实验中已成功地应用于肿瘤的治疗,并取得了较好的疗效。因此,可以预见其在未来的肿瘤治疗中将成为一种新的手段。
1 Smac/DIABLO 的生物学特征1.1 Smac/DIABLO 的结构和特征
人类Smac/DIAB LO 基因位于12号染色体长臂,由7个外显子组成。Smac/DIABLO 有Smac/DIABLO -L 、Smac/DIA -BLO -S 和野生型Smac/DIAB LO 3种存在形式。由该基因编码的Smac/DIABLO -L 蛋白被转运到线粒体内;而野生型的Smac/DIABLO 蛋白,即成熟的Smac/DIABLO 蛋白则以纯二聚体的形式存在于线粒体的膜间隙内[3]。
Smac mRNA 全长115kb,编码239个氨基酸的开放性阅读框,最初合成的前体蛋白分子量约27kD 。结构分析发现,Smac N -末端类似线粒体靶信号序列:为一两性的A 螺旋结构,其一端的氨基酸侧链带正电(Arg -10、Arg -17、Lys -31、Lys -
32、Arg -33和Arg -40)。该信号肽包括55个氨基酸,在移入线粒体后被切除。它是线粒体的靶向序列,与GFP(绿色荧光蛋白)融合后可使其定位于线粒体。成熟的Smac 包含184个氨基酸。因此,Smac 以两种形式存在。全长的Smac 没有任何活性,表明线粒体内信号肽的切除对S mac 获得凋亡活性是必要的[1]。
Smac 单体是一种拉长的有一定曲度的三螺旋结构,H1螺旋与H2和H3螺旋紧挨,而H2和H3则是分开的。多数疏水氨基酸位于三螺旋的内部,有利于其稳定性。另外,暴露的极性氨基酸侧链形成的23-螺旋内和9-螺旋间氢键加固了该拉长的螺旋状结构。在暴露的疏水氨基酸周围存在1个由H1N -末端1/2和H2C -末端1/3构成的表面,表明该区域可能参与蛋白间的相互作用[4]。Smac 在溶液中以二聚体形式存在。晶体结构分析表明,Smac 的两个亚单位对称地穿过由H1和H2构成的疏水表面,在此基础上的二聚化导致了更为拉长的拱形结构。Smac 分子N -末端在上,C -末端在拱形结构的脚部。两条腿间的夹角约为115b 。在拱形结构的底部由H2C -末端的1/2和H3N -末端的1/3构成一广阔的表面。Smac 二聚体的三维结构为长130!、高65!和宽35!。
两个Smac 分子通过H1N -末端的1/2与H2C -末端发生同源二聚化,形成一个反平行的四螺旋结构。界面由疏水氨基酸构成,四螺旋外周的分子间氢键提供其特异性。位于四螺旋结构中心的3个氨基酸构成了疏水界面的主体,用其他氨基酸替代则导致热力学的不稳定性,使二聚体界面破坏。因此,疏水作用在Smac 二聚体形成中十分重要,而氢键进一步巩固了界面,并且有利于其特异性作用。此外,Smac 二聚化对其促进procaspase -3的激活及caspase -3酶活性是必不可少的[4]。
1.2 Smac/DIABLO 的定位和表达
用S mac 抗体对存活细胞进行免疫染色,发现其在线粒体中呈点状分布。与Cyt c 相同,受到紫外线照射后Smac 与Cyt c 染色均由斑点状变为胞浆溶解状,这时该细胞通过DAP
I 染色出现染色体浓集。同时,发现未加工的S mac 局限于线粒体膜上,而成熟的Smac 在膜上及胞浆中均存在。在正常
细胞中,只找到加工后形式,表明加工不依赖凋亡。内源性Smac在NT2细胞未受到紫外线照射时集中存在于线粒体膜上,受到紫外线照射后释放入胞浆,并与IAPs作用。因此, Smac的促凋亡活性取决于其定位,而不是加工。Smac在正常细胞不诱发凋亡,只在受损的细胞中起作用[2]。用North-ern印迹检测Smac的组织分布,在人类多种组织均检测出一条115kb的mRNA,表明Smac普遍存在。Smac mRNA在不同组织中的表达各异,在成人的睾丸中表达最高,在心脏、肝脏、肾脏、前列腺和卵巢中也有较高的表达,但在脑、肺脏、胸腺及外周血粒细胞中则表达低[1,2]。Smac mRNA在肿瘤细胞中也广泛表达,包括源于单核细胞、T细胞、B细胞及上皮细胞的肿瘤细胞系[5]。
2Smac/DIABLO的促凋亡作用
2.1Smac/DIABLO与IAPs
IAPs是重要的细胞凋亡调节因子,能抑制细胞表面死亡受本、Cyt c以及化疗药物引起的凋亡。人类IAPs具有独特的分子结构,其家庭成员含有1~3个杆状病毒IAP重复区(baculoviral IAP repeat),抗凋亡活性源于此重复区[6]。研究发现,Smac可与检测到的多种IAPs,包括XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP和Survivin相互作用。Smac稳定地与XIAP的第2、3个BIR作用,而不与XIAP-BIR1结合,尽管BIR1与BIR2和BIR3序列同源。同时,BIR2与BIR3在与Smac结合时相互排斥,表明两者识别相同的序列[7,8]。Smac通过破坏XIAP-BIR3与caspase-9及Linker-BIR2与caspase-3或-7间的相互作用而解除XIAP的caspase抑制效应。Smac的N-末端四肽[Ala-Va-l Pro-Ile(AVPI)](Smac-4)可结合于XIAP-BIR3形成的表面凹槽内,与caspase-9相互排斥[9]。Srinivasula等[10]证明, caspase-9N-末端四肽与成熟Smac的N-末端四肽存在明显的同源性。这样,即解除了XIAP对caspase-9的抑制效应,促进了caspase-9的激活及以后的caspase-3激活及凋亡。细胞凋亡时,Smac的释出伴随Cyt c,但Spring等[11]证实在十字胞碱诱导的凋亡中,Smac释出的时间为Cyt c释出时间的4倍,故可能两者存在不同的线粒体释出途径。
2.2Smac可促进TRAIL诱导的凋亡
TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing li gand)是肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体。caspase-3是受体介导和线粒体介导的凋亡所必需的蛋白酶,而Smac蛋白能调节其活性。具体而言,通过TRAIL caspase-8-tBid-bax的级联反应,促使成熟的S mac蛋白迅速释放到细胞浆中,Smac蛋白再与XIAP结合并消除后者对p24(procaspase-3的分解产物)的抑制,p21的裂解产物p20/p17与p12共同构成活化的caspase-3,继而激发凋亡的发生发展[12]。Apo-2L/TRAIL为死亡受体DR4和DR5的配体,介导外源性凋亡。DR4和DR5与Apo-2L/TRAIL结合后导致DR4和DR5寡聚,招募接头蛋白FADD使caspase-8聚集,导致后者自身切割而激活,进而切割caspase-3酶原,产生caspase-3,引起凋亡。在转染Smac的Jurkat白血病细胞, Apo-2L/TRAIL的促凋亡作用强于未转染Smac的Jurkat细胞。Smac的高表达可促进Apo-2L/TRAIL诱导的caspase-8及Bid 的加工及Cyt c的释放,进一步引起caspase-3的激活及tBid 形成而促进凋亡。同时,亦伴随XIAP、cIAP1及Survivin水平的下调。另外,Smac-4和Smac-7也具有此功能[9,13]。过度表达Bc-l2,抑制S mac的释放,从而抑制了IAP的下调作用。2.3Smac/DIABLO与其他凋亡调节因子
在线粒体调控凋亡的途径中,Cyt c释放的同时,Smac/ DIABLO也从线粒体的膜间隙中释放出来,线粒体是通过A-pa-f1的多聚化,进而激活caspase-9和caspase-3来实现的,而Smac/DIABLO通过消除IAPs的抗凋亡作用实现的[1]。Bc-l2家族中,Bc-l2和Bc-l XL是抑凋亡蛋白,而Bax则是促凋亡蛋白。Bc-l2家族通过减低和增加线粒体膜的通透性而调节促凋亡因子和释放,高表达Bc-l2不仅抑制Cyt c从线粒体释放,同时抑制Smac的释放[14-16]。研究发现,Bc-l2可抑制TRAIL和四叶乙甙诱导的凋亡。Bax则可通过促进Smac释放而促凋亡。Smac也参与了p53诱导的凋亡,可通过增强Bc-l2表达抑制Smac释放,或用反义核酸封闭Smac而抑制该作用。
3Smac/D IABLO与肿瘤
3.1Smac/DIABLO在肿瘤中的表达
Yoo等[17]用免疫组化分析S mac/DIABLO的表达,结果显示癌瘤中表达率为62%,包括42/60胃癌、7/10结肠癌、4/10肺癌、7/10卵巢癌和2/10前列腺癌。在肉瘤中表达率为22%,包括2/8恶性神经鞘病、5/11横纹肌肉瘤、2/7恶性皮肤纤维瘤、1/6平滑肌肉瘤、1/2尤因肉瘤、8例血管肉瘤和8例脂肉瘤中无表达。表明Smac在不同癌组织中的表达不同,提示低表达Smac可能抑制凋亡。
3.2Smac/DIABLO抗肿瘤的方式
3.2.1Smac/DIABLO通过促进细胞凋亡抗肿瘤:目前,细胞凋亡中主要的途径包括死亡受体途径和线粒体途径,这两条途径都有caspases家庭成员的参与。IAPs正常情况下,与caspase结合而使其丧失活性,从而抑制细胞凋亡。IAPs家庭主要有:XIAP、cIAP1、cIAP2和Survivin。Smac/DIABLO在凋亡刺激物作用下,从线粒体中释放出来,和IAPs结合,解除其对caspase的抑制作用,进而发挥促凋亡作用[18]。
郑丽瑞等[19]采用脂质体GeneS HUTTLE-40介导的方法,将Smac基因转入胃癌细胞MKN-45中,RT-PCR和Wes tern blot 法检测S mac表达时发现,转染外源性Smac基因并使其在胃癌细胞中过表达,能提高MKN-45对化疗药物的敏感性。Mc-Neish等[20]构建了AdC MV-S mac(一种重组的编码的Smac的腺病毒),并用该病毒去转染卵巢癌细胞,结果发现癌细胞对化疗和放疗的敏感性大大提高,而且随着Smac增加癌细胞的凋亡也增加。其原因一方面可能是Smac与成熟的caspase-9具有极相似的N-末端,竞争性地与XIAP-BIR3相互作用;另一方面可能是Smac-N末端与caspase-3在BIR2有着相似的结合点,但Smac与BIR2的亲和力强于caspase与BIR2的亲和力,所以即使BIR2上的结合位点已被caspase-3小亚基的N 端所占据,smac仍能结合上去,致使caspase-3的抑制被解除。同时,S mac还可通过与caspase-9抑制被解除的机理解除XI-
AP对caspase-3活性的抑制。因此S mac能通过线粒体途径发挥其抗肿瘤作用。
在TRAIL的死亡受体途径中,仅有活化的caspase-8还不足以激活caspase-3,还必须有Smac/DIABLO的参与[21], Chuen-Pei Ng21将编码Smac的cDNA转染到前列腺癌细胞(CL-1)中增加胞质中的Smac量。结果发现,原来对TRAIL耐受的C L-1发生了凋亡。这充分说明Smac/DIABLO可以通过线粒体途径发挥抗肿瘤作用。
3.2.2S mac/DIABLO通过增强肿瘤免疫力抗肿瘤:Li[22]构建了eGFP-Smac融合蛋白(pro-Smac)并将其引入免疫原性差的实验鼠黑色素瘤细胞(D5细胞)中。每种eGFP-S mac融合蛋白包含了S mac和独特作用于端粒(GrB)和caspase-8的裂解位点,使其能作用于CTL和NK细胞。pro-Smac极大地增强了D5细胞对LAK细胞杀伤肿瘤细胞的敏感性。表达eGFP-Smac融合蛋白的肿瘤细胞,对于由GrB诱导的杀伤肿瘤的作用而言,含有GrB裂解位点比含有caspase-8的裂解位点具有更强的杀肿瘤细胞能力。相反,穿孔素缺乏的LAK细胞,虽然缺乏GrB诱导的细胞毒作用,但还是能加工死亡受体的正常配位体,能杀死表达pro-Smac的D5细胞。这些结果表明,Smac能增强细胞毒细胞的杀伤肿瘤细胞的作用,从而发挥其抗肿瘤的作用。
3.2.3Smac/DIABLO通过影响肿瘤细胞的生长周期抗肿瘤: Jia等[8]用全长Smac和成熟Smac转染K562和CEM白血病细胞系,转染产物均增强白血病细胞对紫外线照射的敏感性,并促进caspase-9和-3的激活,同时也增强K562及CE M 细胞对TRAIL诱导的凋亡。成熟Smac蛋白的高表达亦可抑制增殖,表现在集落形成及K-i67表达减少。细胞周期分析表明,Smac转染体出现G0/G1期停滞及结合的5-溴-2脱氧尿酸(Brdo)减少。但Smac无法克服白血病细胞中由于Apa-f1缺乏引起的对Cyt c的抵抗作用。大蒜素是当前研究得比较热的一种抗肿瘤药物,能通过下调Bc-l2降低端粒酶的活性,从而将癌细胞阻滞于G2/M期[23]。而且,有研究发现,Bc-l2具有很强的阻碍Smac释放的功能[5]。因此,将S mac与大蒜素配合治疗肿瘤可能是一种非常有效抗肿瘤的方法。
4小结
综上所述,Smac/DAIB LO能通过多种途径起到抗肿瘤的作用,Christina R[24]等研究证实,从Smac蛋白衍生的含有AVPI小分子肽能增强细胞凋亡和多种抗瘤因子,如紫杉醇、依托泊贰和阿霉素的抗瘤效果。这为S mac应用于临床奠定了一定的基础,我们可以预见,应用Smac或者由其衍生的小分子肽将成为未来肿瘤治疗的新的方式。
作者简介:王志成(1976-),男,黑龙江齐齐哈尔人,助教,在读博士生。主要从事电离辐射生物效应的研究;龚守良(1943-),男,吉林长春人,教授,博士生导师。主要从事辐射生物效应的研究。
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(收稿日期:2005-07-14)
文章编号:1007-4287(2006)08-0945-01
儿童真性红细胞增多症1例
李春怀,梁东,陈银波
(吉林大学第一医院儿内二科血液组,吉林长春130021)
患儿,女,10岁,体检发现脾脏肿大、末梢血常规异常4个月于2005年入院。缘于4个月前因/感冒0在当地医院体检时发现脾脏肿大,左肋弓下510cm,血常规:RBC7107@ 1012/L、HB177g/L、WB C1019@109/L、PLT550@109/L。家长及患儿未介意,病程中无头晕、头胀、头痛,无幻听、幻视、视物模糊,无乏力、周身不适,无腹部胀饱感、无口渴、反酸、嗳气及便秘,无哎血及咳血,无黑便及血便。既往健康,否认结核、肝炎病史及接触史,出生史正常,生后无脐炎病史,家族中无同样病患者。查体:一般状态佳,全身皮肤、黏膜无皮疹及出血点,口腔黏膜、口唇明显红润,耳垂、手掌、足掌明显发红伴绀,浅表淋巴结无肿大,心肺无异常,腹部饱满,肝脏右肋弓下210cm,质地中度硬,脾脏左肋弓下610cm,质地较硬,会阴、脊柱、四肢及神经系统无异常。辅助检查:尿、便常规正常,血常规WB C(815-13187)@109/L、RBC(7107-9195) @1012/L、HB(177-204)g/L、PLT(505-901)@109/L。中性粒细胞减性磷酸酶(ALP)各分125分,阳性率75%,对照98分,阳性率52%。网织红细胞114%。动脉血氧饱和度97%。全血液黏度和还原黏度均升高。免疫球蛋白检查正常。两对半:抗HBs阳性、其余阴性。抗核抗体系列抗体均阴性。凝血常规正常。X线摄像:心肺无异常。腹部彩色多谱勒:肝脏位置上界第6肋间,右肋弓下11m m,剑突下28mm,右肝斜径120mm,门静脉主干内径10mm,脾脏厚径58mm,脾长径165m m,左肋弓下62mm,脾门静脉内径618mm。腹部C T 示:肝脏各叶比例协调、体积略大,表面光滑,右叶可见多个小点片状钙化影,胆囊体积小,脾脏体积明显增大,占9个肋单元,厚610cm,占22个层面,实质密度未见异常,提示肝脏右叶多发钙化灶、脾脏肿大。胃镜:食道及胃底静脉无曲线。骨髓形态学:有核细胞增生明显活跃,粒系中晚幼比值高,其他各阶段比值正常,部分粒细胞核浆发育不平衡,胞浆有中毒颗粒,红系增生,有核红细胞形态无明显改变,成熟红细胞密度大,淋巴细胞比值形态正常,全片见巨核细胞82个,其中幼巨核细胞5个,颗粒巨核细胞41个,产板巨核细胞24个,裸核巨核细胞12个,血小板成堆易见。骨髓活检:造血面积67%,脂肪面积9%,骨小梁24%,巨核细胞33个/mm2,骨髓有核细胞增生明显活跃,粒红两系比例大致正常,巨核细胞分布增多。骨髓红系分化抗原表达正常。染色体组型无异常,Ph1染色体阴性。临床诊断:真性红细胞增多症。
本例患儿没有明显症状,因上呼吸道感染化验血常规时,发现RBC、HB、PLT、WBC均升高,但体征明显,皮肤、黏膜呈暗红色,肝脾肿大,以脾肿大为主。外周血RBC、HB、PLT、WBC均升高,ALP积分为125分,明显高于正常对照,网织红细胞正常,动脉血氧饱和度正常,血液黏度高于正常,骨髓形态学和骨髓活检均提示有核细胞增生明显活跃,各系细胞形态、比值大致正常。可明确诊断真性红细胞增多症,该患儿腹部彩超和C T均提示肝脏右叶多发钙化灶,原因与肝内血管栓塞要有关。本例患儿没有明显症状,未给予特殊治疗。作者简介:李春怀,男,38岁,主治医师,研究方向:小儿白血病的染色体、分子生物学诊断及治疗。
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(收稿日期:2005-06-13)
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 大家都知道肿瘤有良性和恶性之分，大致可能知道它们分别对身体健康的危害程度，但是具体到底两者有什么区别呢，我们来介绍一下。 良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢，无浸润和转移能力。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内，瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。 恶性肿瘤中医学中称为岩，由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。 具体区别： 1.组织分化程度：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似，恶性肿瘤则分化不好，异型性大，与原组织的形态差别大； 2.核分裂像：良性肿瘤很少或没有核分裂像，恶性肿瘤则反之； 3.生长速度：良性肿瘤通常缓慢生长，恶性肿瘤则生长较快，常无止境； 4.生长方式：良性肿瘤的生长方式通常为膨胀性或外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动包膜形成，恶性为侵润性或外生性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清楚，通常不能推动，后者常伴有浸润性生长。 5.对机体影响：良性肿瘤通常无转移现象，术后很少复发，对机体的影响较小，主要为局部压迫或阻塞作用。但可不排除发生在重要器官可引起严重后果。恶性肿瘤常有转移现象，术后容易复发，对机体影响较大，除压迫、阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死、出血、合并感染，甚至造成恶病质。
从下面的分析可见相对于良性肿瘤，恶性肿瘤的危害是极大的，若患有各种恶性的话该如何治疗呢？生物免疫治疗是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。国际上高度评价生物细胞治疗为：“目前知道的唯一有希望，完全消灭癌细胞的治疗手段，21 世纪是肿瘤治疗的时代”，成为恶性肿瘤个性化治疗进程中的里程碑。
cyclin D1与人类肿瘤
cyclin D1与人类肿瘤 现代学者在观察肿瘤的不协调生长和增生时，发现了与细胞周期调控有关的蛋白，并认为肿瘤与细胞周期调控失常有着密切联系。cyclin D1作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。 一、正常细胞周期调控 细胞周期分为G1、S、G2和M 4阶段，由3类因子进行精密调控，它们分别是周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)、周期素和周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinases inhibitors，CKIs)，其中CDKs处于调控中心地位，cyclins起正调节作用，CKIs发挥负调节作用。 1.周期素：目前已在哺乳动物细胞中分离出8类主要的周期素，连同亚类共11种，分别是A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。周期素含量随细胞周期而变化，不
同的周期素在其相应周期时相达到含量和活性的高峰，激活相应的CDKs，随后迅速降解失活［1］。例如：cyclin C、D1-3和E在G1期达到最大活性，并调节G1期向S期的过渡。 周期素依赖性激酶及其抑制因子：CDKs(CDK1-7)是一组依赖于周期素，在细胞周期调节中起关键作用的蛋白激酶，其活性也随周期而变化。如CDK4、6主要在G1期与D型cyclins相结合。与细胞周期调控有关的还有CKIs，分为两类：一类是Kip/Cip 家族，包括3种结构相关的蛋白；另一类是INK4蛋白家族，由4种相似蛋白构成。Kip/Cip家族能结合并抑制大多数cyclin-CDK复合物，而INK4分子则可能是含D型cyclins复合物的特异性抑制因子。 二、肿瘤细胞周期调控 在肿瘤细胞中，推动细胞周期的蛋白如周期素常过度表达，而减缓细胞分裂的蛋白如CKIs却常常失活。在多种与恶性肿瘤演进有关的细胞周期调节因子中，cyclin D1备受瞩目。
人类肿瘤发生遗传机理与基因治疗
人类肿瘤发生遗传机理与基因治疗 摘要世界卫生组织国际癌症研究中心2003年4月公布的一份研究报告说，根据目前癌症的发病趋势，到2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%，全球每年新增癌症患者将达1500万人。事实上，癌症已经成为发达国家继心血管疾病之后的第二个死因。众所周知，癌与肿瘤的发生于遗传有着密切的关系，而肿瘤的发生除与环境因素如辐射，化学诱变剂，病毒感染等作用相关之外，遗传因素也起一定的作用。尤其是一些常见的恶性肿瘤的发生有相当的遗传易感性。首先经过始动，遗传物质的改变使正常细胞变成恶性细胞，然后形成增殖优势成为恶性肿瘤。因此肿瘤的发生实质上由于许多基因改变引起的。 目前，研究表明，与肿瘤发生相关的基因可分为两大类：一类为癌基因，能促进细胞生长，增殖；另一类为抑癌基因或肿瘤抑制基因，能调节细胞的生长，分化而抑制肿瘤发生。可以看出二者的作用是相反的。但其中的任何一方出现异常，结果都会异常肿瘤发生。 肿瘤抑制基因是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖，分化等过程起调节作用。当两个等位基因处于纯失活状态时，细胞正常抑制被解除而恶性转化。 说到先天易感因素，在第56届美国血液学会年会报道《血液肿瘤的德遗传和先天易感因素记得重视》一文中写到“确地认识和解读这些先天易感因素，对于改进患者的治疗、突变携带者的预防或及早发现肿瘤都有重要意义”。肿瘤发生的原因复杂，受遗传，环境，生活习惯等多种因素综合的影响。早在1969年，就有学者报道慢性淋巴细胞白血病患者的家族性发病现象，并推断至少有部分遗传因素存在。随着研究和技术的进展，越来越多的血液肿瘤相关遗传因素被揭示。长期以来对疾病因素的认识主要局限于单基因缺陷性疾病(即孟德尔遗传病)，如地中海贫血，血友病等。而肿瘤是多个基因异常协同导致的增殖失调性疾病，即使有很强的遗传或先天因素，也需要体细胞突变的积累才最终发病。而体细胞的突变的出现常常既有显性遗传（单个基因突变可导致发病）的特点，又有外显率（相同突变携带者发病的百分率）不完全，即携带者不一定发病的特点，同一个家系中不同患者的临床表现可以差别很大。 基因治疗（gene therapy）是随着DNA重组技术，基因克隆技术等的成熟而发展起来的最具有革命性的医疗技术之一，它是以改变人类的遗传物质为基础的生物医学治疗手段。经过近三十年的发展，基因治疗已经由最初的用于单基因遗传病的治疗扩大到恶性肿瘤，感染
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
病理重点 1.良性肿瘤与恶性肿瘤的区别？ 1.动脉粥样硬化各期的 病变特点及继发性 改变？ ㈠？脂纹期：肉眼：动 脉内膜轻度隆起的斑点和条纹。镜下：动脉内膜可见大量泡沫细胞（FC）。?纤维斑块期：肉眼：动脉内膜较明显隆起的灰黄色斑块。镜下：①纤维帽：由密集的胶原纤维、散在性SMC和巨噬细胞以及少量弹力纤维和蛋白聚酶组成；②脂质区：由FC 细胞外脂质和坏死碎片 组成，该区较小或不明 显；③基底部：由增生 的SMC结缔组织和炎细 胞组成。不同的斑块含 有不等量的三个病变 区。？粥样斑块期：肉 眼：动脉内膜面见明显 隆起的灰黄色斑块。切 面见纤维帽的下方有黄 色粥糜样物。镜下：在 玻璃样变的纤维帽的深 部为大量无定形坏死物 质，其中可见胆固醇结 晶（HE片中为针形或梭 形空隙）及钙化。坏死 物底部及周边可见肉芽 组织，少量FC和淋巴 细胞。病灶处中膜平滑 肌受压萎缩而变薄。外 膜可见毛细血管新生、 结缔组织增生及淋巴细 胞、浆细胞浸润。㈡继 发性病变：斑块内岀 血，斑块破裂，血栓形 成，钙化，动脉瘤形 成。 2.肺气肿的概念和分 类？ 概念：肺气肿是末梢肺 组织（呼吸性细支气 管、肺泡管、肺泡囊和 肺泡）因含气量过多伴 肺泡间隔破坏，肺组织 弹性减弱，导致肺体积 膨大、功能降低的一种 疾病状态。 分类：㈠肺泡性肺气 肿：①腺泡中央型肺气 肿：肺泡中央的呼吸性 细支气管呈囊状扩张。 ②腺泡周围型肺气肿： 呼吸性细支气管周围的 肺泡管和肺泡囊扩张。 ③全腺泡型肺气肿：呼 吸性细支气管，肺泡 管，肺泡囊和肺泡都扩 张。 ㈡间质性肺气肿：细支 气管或肺泡间隔破裂， 空气进入肺间质。 ㈢其他类：①瘢痕庞肺 气肿②代偿性肺气肿 ③老年性肺气肿 3.肺气肿的病理变 化？ 肉眼：肺的体积显著膨 大，色灰白，边缘钝圆， 柔软而缺乏弹性，指压 后压痕不易消退，切面 可见囊腔，因肺气肿类 型不同，其大小、分布 部位及范围均有所不 同。 镜下：①肺泡扩张，相 邻的肺泡融合成较大的 囊腔；②肺泡间隔毛细 血管床数量减少；③ 间 质内小动脉内膜纤维性 增厚；④小支气管和细 支气管可见慢性炎症改 变。 5.为什么在门脉性肝硬 化时会出现肝功能不 全？试述肝硬化时门脉 高压症和肝功能不全的 临床表现。 门脉性肝硬化时，出现 肝功能不全的原因是肝 细胞变性坏死，侧支循 环的建立，异常吻合支 的岀现，含有营养物质 和毒物的静脉血不能进 入肝窦，以上各原因均 不能使肝细胞发挥作 用，引起肝功能障碍。 ㈠门脉高压症的表现： ①慢性淤血性脾大：脾 静脉淤血所致，引起脾 功能亢进；②胃肠淤 血、水肿：黏膜淤血水 肿，致食欲不振，消化 不良；③腹水：晚期在 腹腔内聚集大量淡黄色 透明液体；④侧支循环 形成：主要有食管下段 静脉曲张，直肠静脉曲 张，脐周围静脉网曲 张。 ㈡肝功能不全的表现： ①蛋白质合成障碍：血 浆蛋白减少；②出血倾 向：可出现皮肤、黏膜 或皮下出血，肝合成凝 血因子减少所致，另外 与肝功能亢进有关；③ 胆色素代谢障碍：肝细 胞性黄疸（肝细胞坏 死，胆汁淤积）；④对 激素的灭活作用减弱： 睾丸萎缩，男性乳腺发 育或蜘蛛状血管痣（体 表的小动脉末梢扩 张）；⑤肝性脑病（脑 昏迷）：晚期肝功能衰 竭引起精神病症状。 6.结核病的基本病理变 化及其转化规律？ 基本病理变化：㈠以渗 岀为主的病变：浆液性 或浆液纤维素性炎。条 件：结核性炎症的早期 或机体免疫力低下，菌 量多，毒力强或变态反 应强。㈡以增生为主的 病变：形成结核结节， 中央为干酪样坏死，周 围有上皮样细胞和朗罕 斯巨细胞，外周有淋巴 细胞和纤维母细胞。条 件：机体免疫力较强， 菌量少，毒力弱，变态 反应弱㈢以坏死为主的 病变：干酪样坏死，结 核坏死灶含脂质较多， 呈淡黄色，均匀细腻， 质地较实，状似奶酪， 故而得名。条件：机体 免疫力低下，菌量多， 毒力强或变态反应强。 转化规律：㈠转向愈 合：①吸收、消散：为 渗岀性病变的主要愈合 方式。②纤维化、钙 化：增生性病变和小的 干酪样坏死灶可逐渐纤 维化，但较大的干酪样 坏死灶难以全部纤维 化，会有钙盐沉着。㈡ 转向恶化：①浸润进 展：病灶周围岀现渗岀 性病变，范围不断扩大 并出现干酪样坏死。② 溶解散播：干酪样坏死 物发生液化，结核杆菌 可通过自然管道，血 道，淋巴道散播到全身 各处。 7.简述肝硬化晚期腹水 形成的原因？㈠门静脉 压力升高使门静脉系统 的毛细血管流体静压升 高，管壁通透性增大， 液体漏入腹腔；㈡由于 患者岀现低蛋白血症， 使血浆胶体渗透压降 低，也与腹水形成有 关； ㈢肝功能障碍，醛固 酮，抗利尿激素分泌灭 活减少，导致钠水潴留 而促使腹水形成。㈣肝 淋巴液生成增多及回流 障碍。 8.简述门脉高压症形成 的原因？ ㈠窦性阻塞：肝内广泛 的结缔组织增生，肝血 窦闭塞或窦周纤维化， 是门静脉循环受阻；㈡
肿瘤新十大特征
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十
肺癌的病因和发病机制
肺癌的病因和发病机制 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。40多年前，在中国因肺部疾病施行外科手术治疗的病人中，绝大多数为肺结核，次之为支气管扩张、肺脓肿等肺化脓性感染疾病，肺癌病例为数不多。 一)吸烟 大量研究表明，吸烟是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。烟雾中的苯并芘、尼古丁、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。与不吸烟者比较，吸烟者发生肺癌的危险性平均高4～10倍，重度吸烟者可达10～25倍。吸烟量与肺癌之间存在着明显的量一效关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟时间越长，吸烟量越大，肺癌的发病率越高。一支烟的致癌危险性相当于O．01～O．04mC；y的放射线，每天吸30支纸烟，相当于1．2m(]y的放射线剂量。 被动吸烟或环境吸烟也是肺癌的病因之一。丈夫吸烟的非吸烟妻子中，发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍，而且其危险性随丈夫的吸烟量而升高。 二)职业致癌因子 已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油、芥子气、三氯甲醚、氯甲甲醚、烟草的加热产物以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡子气，电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险l生增加3～30倍。其中石棉是公认的致癌物质，接触者肺癌、胸膜和腹膜间皮瘤的发病率明显增高，潜伏期可达20年或更久。接触石棉的吸烟者的肺癌死亡率为非接触吸烟者的8倍。此外，铀暴露和肺癌发生之间也有很密切的关系，特别是小细胞肺癌，吸烟可明显加重这一危险。 三)空气污染 空气污染包括室内小环境和室外大环境污染，室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中均可能产生致癌物。有资料表明，室内用煤、接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。在重工业城市大气中，存在着3，4一苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物以及不燃的脂肪族碳氢化合物等致癌物质。污染严重的大城市居民每日吸入空气含有的苯并芘量可超过20支纸烟的含量，并增加纸烟的致癌作用。大气中苯并芘含量每增加1g／耐，肺癌的死亡率可增加1％～15％。 四)电离辐射 大剂量电离辐射可引起肺癌，不同射线产生的效应也不同，如在日本广岛原子弹释放的是中子和a射线，长崎则仅有a射线，前者患肺癌的危险性高于后者。美国1978年报告一般人群中电离辐射的来源约49．6％来自自然界，44．6％为医疗照射，来自X线诊断的电离辐射可占36．7％。 五)饮食与营养 一些研究已表明；较少食用含p胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。血清中J3胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性也高。流行病学调查资料也表明，较多地食用含13胡萝卜素的绿色、黄色和橘黄色的蔬菜和水果及含维生素A的食物，可减少肺癌发生的危险性，这一保护作用对于正在吸烟的人或既往吸烟者特别明显。 六)其他诱发因素 美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一。有结核病者患肺癌的危险性是正常人群
2019考研医学西综复习要点：良性肿瘤与恶性肿瘤区别
2019考研医学西综复习要点：良性肿瘤与恶性肿瘤区 别 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。区别良性肿瘤与恶性肿瘤对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。 (1)组织分化水准：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似;恶性肿瘤分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。 (2)核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像;恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。 (3)生长速度：良性肿瘤缓慢;恶性肿瘤较快。 (4)生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动;恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。 (5)继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血;恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。 (6)转移：良性肿瘤不转移;恶性肿瘤常有转移。 (7)复发：良性肿瘤手术后很少复发;恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。 (8)对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果;恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还能够破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。
良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性水准亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌，个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可因为机体的免疫力增强等原因，能够停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。
第十一章肿瘤的病理生理学
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布
恶性肿瘤和良性肿瘤有何区别
恶性肿瘤和良性肿瘤有何区别？ 恶性肿瘤和良性肿瘤的最大区别是恶性肿瘤生长速度特别快。如果自己检查的话特别要留意有没有生长迅速的下腹部肿瘤，同时伴有疼痛。可能会有月经的变化或者异常出血。从医学的病理角度来看，恶性肿瘤与良性肿瘤在形态学上是有明显区别的。 恶性肿瘤组织细胞排列紊乱，组织呈明显的异型性。组织间有大量的毛细血管以供养生长迅速的恶性肿瘤组织细胞。 什么是癌?什么是肉瘤?有何区别? 癌和肉瘤都是恶性肿瘤。但由于其组织来源不同，又各自具有一些特点，所以有的恶性肿瘤属于癌，有些属于肉瘤。 凡来自人体内、外胚层的(即上皮成分，如鳞状上皮、腺上皮和移行上皮等)恶性肿瘤统称为癌。常见的癌有皮肤、食管、子宫颈的鳞状细胞癌，消化道、唾液腺、甲状腺和乳腺的腺癌；肝细胞型肝癌；膀胱、肾盂的移行细胞癌等。人体除有内、外胚层之外，尚有间胚层组织，位于内外胚层之间，这些组织包括纤维组织、血管组织、淋巴管组织、脂肪组织、软骨组织、骨组织、平滑肌组织、横纹肌组织以及淋巴结组织。凡来自这些组织的恶性肿瘤叫做肉瘤。如血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤以及骨肉瘤等。 什么是早期癌、微小癌、隐匿癌？ 早期癌是指原位癌伴有早期浸润，所谓早期是指仅有微灶浸润。胃肠道癌早期浸润指浸润的癌细胞仍然在粘膜层内；官颈鳞形细胞早期浸润癌是指浸润灶的范围限于自基底膜起至3mm深度的间质。这种浸润只有在显微镜下才能见到。一般认为，浸润灶的深度小于1mm 者，不会伴有淋巴结转移，仍可按原位癌治疗；浸润灶深度大于1mm小于5mm者，少数可有转移。
微小癌是指体积很小的癌，各种器官的微小癌的标准不一。肝脏微小癌或称小肝癌是指单个癌结节或相邻两个癌结节的直径之和不超过3cm。临床上多无症状，所以又称亚临床肝癌。胃微小癌是指直径在1cm以下的癌。 隐匿性癌是指原发癌甚小，临床上未能发现，首先发现的是转移性癌。例如甲状腺隐匿性乳头状癌的直径小于1cm，病灶中心为纤维疤痕组织，内有散在的乳头状癌组织、向周围甲状腺组织浸润。肿瘤虽小但转移却较早，2/5病例在手术前已有颈淋巴结转移。
cyclin D1与人类肿瘤
现代学者在观察肿瘤的不协调生长和增生时，发现了与细胞周期调控有关的蛋白，并认为肿瘤与细胞周期调控失常有着密切联系。cyclin D1作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。 一、正常细胞周期调控 细胞周期分为G1、S 、G2和M 4阶段，由3类因子进行精密调控，它们分别是周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinases ，CDKs)、周期素（cyclins ）和周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinases inhibitors ，CKIs)，其中CDKs 处于调控中心地位，cyclins 起正调节作用，CKIs 发挥负调节作用。 1.周期素：目前已在哺乳动物细胞中分离出8类主要的周期素，连同亚类共11种，分别是A 、B1、B2、 C 、D1、D2、D3、E 、F 、G 和H 。周期素含量随细胞周期而变化，不同的周期素在其相应周期时相达到含量和活性的高峰，激活相应的CDKs ，随后迅速降解失活［1］。例如：cyclin C 、D1-3和E 在G1期达到最大活性，并调节G1期向S 期的过渡。 2. 周期素依赖性激酶及其抑制因子：CDKs(CDK1-7)是一组依赖于周期素，在细胞周期调节中起关键作用的蛋白激酶，其活性也随周期而变化。如CDK4、6主要在G1期与D 型cyclins 相结合。与细胞周期调控有关的还有CKIs ，分为两类：一类是Kip/Cip 家族，包括3种结构相关的蛋白（p21、p27和p57）；另一类是INK4蛋白家族，由4种相似蛋白（p15、p16、p18和p19）构成。Kip/Cip 家族能结合并抑制大多数cyclin-CDK 复合物，而INK4分子则可能是含D 型cyclins 复合物的特异性抑制因子。 二、肿瘤细胞周期调控 在肿瘤细胞中，推动细胞周期的蛋白如周期素常过度表达，而减缓细胞分裂的蛋白如CKIs 却常常失活。在多种与恶性肿瘤演进有关的细胞周期调节因子中，cyclin D1备受瞩目。 1.cyclin D1：cyclin D1含295个氨基酸，由染色体11q13上的CCND1基因编码。动物模型和细胞株实验表明cyclin D1蛋白过度表达可使细胞G1期缩短，体积变小，对分裂原的依赖性减弱［2］。在一些甲状旁腺瘤中，11号染色体发生臂间倒位即inv （11）（p15q13），CCND1（起初命名为prad-1）转位至甲状旁腺素基因启动子的下游，受其控制，呈现蛋白过度表达［1］。 2.cyclin D1与视网膜母细胞瘤抑制蛋白（retinoblastoma tumor suppressor protein ，pRB ）：pRB 定位于细胞核，其含量不随细胞周期而变化。pRB 在G1期处于低磷酸化状态，结合并抑制一组被命名为E2Fs 的转录因子，从而抑制S 期相关基因的转录，使细胞停滞于G1期。cyclin D1蛋白与CDK4/6在G1期形成复合物，再通过N 末端的LXCXE 基序与pRB 结合，随后在CDK4/6的作用下，pRB 的Ser 和Tyr 残基磷酸化，释放出E2F ，启动S 期相关基因的转录，引起细胞分裂或转化。cyclin D1与pRB 的功能相互依赖，当cyclin D1cyclin D1与人类肿瘤 日期: 2004-10-27 12:08:00 来源: 首席医学网 作者: 胥健敏 步宏 杨光华
如何正确辨别肿瘤的良性和恶性
如何正确辨别肿瘤的良性和恶性 良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌，个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可由于机体的免疫力增强等原因，可以停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。区别良性肿瘤与恶性肿瘤对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。 （1）生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动；恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。 （2）继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血；恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。 （3）转移：良性肿瘤不转移；恶性肿瘤常有转移。 （4）复发：良性肿瘤手术后很少复发；恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。 （5）对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果；恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。 （6）核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像；恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。 （7）生长速度：良性肿瘤缓慢；恶性肿瘤较快。 在人类“回归自然”的潮流中，天然药物（包括中药）由于毒副作用小，而越来越受到人们的青睐。目前国际社会对天然药物的需求日益扩大，中药也正在世界范围得到逐步接受。“藏药雷丸”是继紫杉醇之后人类在抗癌史上的又一重大发现。它的问世将为癌症患者带来新的希望。
淋巴瘤概述和发病机制
第一节概述 淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在身体的任何部位。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如累及皮肤可表现蕈样肉芽肿病或红皮病。 组织病理学分类： 霍奇金病（Hodgkin discase，HD） 非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL） 共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。 发病情况： 我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11～13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20～40岁为多，约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%～11%，与国外HD 占25%显然不同。 第二节病因及发病机制 病毒感染 Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB）病毒。 成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。 逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。 宿主免疫功能 遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多； 器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。 干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。 第三节病理和分类 （一）霍奇金病以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维
化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1）。 二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF） 当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。 新的淋巴瘤类型： 国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型： （1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。 本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell
如何鉴别良性和恶性骨肿瘤
如何鉴别良性和恶性骨肿瘤9 良性胃溃疡和恶性胃溃疡的鉴别诊断？ 1、胃癌的X线表现？充盈缺损，形态不规则，多见于蕈伞型癌；（2分） (1)胃腔狭窄、胃壁僵硬，主要由浸润型癌引起，也可见于蕈伞型癌；（2分） (2)龛影，多见于溃疡型癌，龛影形态不规则，多呈半月形，外缘平直，内缘不整齐而 有多个尖角；龛影位于胃轮廓之内；龛影围绕以宽窄不等的透明带，即环堤，轮廓 不规则而锐利，其中常见到结节状和指压迹状充盈缺损，以上表现称为半月综合症； 粘膜皱襞破坏、消失或中断，粘膜下肿瘤浸润常使皱襞异常粗大、僵直或如杵状和 结节状，形态固定不变；（2分）癌瘤区蠕动消失。（1分） x线图形形成的基本条件？
第一，x线具有一定的穿透力，能穿透人体的组织结构；（3分） 第二，被穿透的组织结构，存在着密度和厚度的差异，x线在穿透过程中被吸收的量不同，以至剩余下来的x线量有差别；（4分） 第三，这个有差别的剩余x线，是不可见的，需经过显影的过程，例如用x线片显示，就能获得具有黑白对比、层次差异的x线图像（3分）。 中央型肺癌的定义及X线表现？ 中央型肺癌指肿瘤发生于肺段或肺段以上支气管（4分）； X线表现：直接征象是肺门影增深、增大和肺门肿块影（3分）；间接征象可有局限性阻塞性肺气肿，阻塞性炎症和阻塞性肺不张等 3、儿童骨折的特点及X线表现？ 儿童骨折的特点是骺离骨折和青枝骨折（4分）；骺离骨折的x线表现有骺线增宽或骺与干骺端对位异常，还可以是骺与部分干骺端一并撕脱（3分）。青枝骨折的x线表现有局部骨皮质和骨小梁的扭曲，而看不见骨折线或只见骨皮质发生皱折、凹陷或隆突 风湿性心脏病二尖瓣狭窄的血流动力学改变及x线表现？ 二尖瓣狭窄时，左心房的血液进入左心室发生障碍，左心房内压力升高，致左心房增大，并使肺静脉和肺毛细血管扩张、淤血，这时肺动脉压上升并致使右心室逐渐肥厚和增大（4分）； x线表现有心影呈二尖瓣型，肺动脉段突出，左房及右室增大。肺淤血随着病情进展，可出现间质性肺水肿，肺静脉压升高，同时有肺动脉高压表现。有时二尖瓣区及左房壁可出现钙化。肺野出现1㎜～2㎜大小颗粒状密度增高影，为含铁血黄素沉着的表现（6分）。
免疫与肿瘤
第章 免疫与肿瘤 在肿瘤发生与发展的过程中，机体免疫系统起重要作用，一方面，免疫系统对肿瘤细胞监视与清除作用，对预防肿瘤发生及发展起重要作用；另一方面，随着肿瘤的发展及多种因素作用下，免疫系统对肿瘤细胞清除作用降低，近年来，伴随着分子生物学、生物工程、免疫学基础理论的发展，肿瘤免疫学已成为最活跃的生命科学研究领域之一，其中揭示了人类肿瘤抗原，丰富了肿瘤抗原加工、呈递和识别的基础知识；T细胞、NK细胞、树突细胞的研究有了重要进展；细胞过继免疫治疗、细胞因子治疗、肿瘤疫苗的临床研究持续稳定发展。这些免疫疗法已显示出与传统常规手术、放疗、化疗3大疗法的互补性，能减少术后复发、转移，减轻化疗、放疗的不良反应，是一项具有巨大治疗潜力的疗法。出现对肿瘤细胞的免疫耐受，甚至在一定程度上促进肿瘤生长及转移。本篇首先阐述免疫系统对肿瘤细胞的清除机制以及免疫系统如何被肿瘤细胞“招安”的机制。其次，总结近年免疫治疗肿瘤的策略及方法的主要进展。 一免疫系统对肿瘤细胞的监视与清除 （一）参与肿瘤监视与清除的细胞及因子 1.树突状细胞（dentritic cell,DC） 树突状细胞广泛分布于全身组织和脏器，数量较少，仅占人外周血单个核细胞的1%，因具有许多分枝状突起而得名。DC根据来源可分为髓系树突状细胞（myeloid DC）和淋巴系树突状细胞（lymqhoid DC）。DC细胞为专职抗原提成细胞，其主要功能为摄取、加工和提成抗原，从而启动适应性免疫应答。未成熟DC高表达lgG Fc受体，C3b受体、甘露糖受体和某些Toll样受体；低表达MHCI、MHCⅡ类分子。成熟DC表面表达CD1a、CD11c、CD83，并高表达MHCI、MHCⅡ分子及B7、ICAM等，其摄取、加工抗原能力弱，而提呈抗原能力强。DC 是唯一能够诱导初始T细胞（na?ve T）活化的抗原提呈细胞，是适应性免疫应答的始动细胞。 2.T淋巴细胞 成熟T细胞表型主要为CD3＋、CD2＋、CD4＋（或CD8＋）、TCRαβ＋。初始T细胞完全活化需要两种信号协同作用。一种由TCR识别抗原产生，经CD3将信号传入细胞内；另外一种称为协同刺激信号，由APC（antigen presenting cell）或靶细胞表面协同刺激分子与T细胞表面相应受体相互作用而产生。主要有CD28与-4,配体为B7,表达于专职APC细胞，但CTLA-4与B7结合产生抑制信号。 3.自然杀伤细胞（natural killer, NK） NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育以来与骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结核其他组织中也有少量存在。占外周血淋巴细胞10-15%，含有高浓度溶细胞酶。NK细胞不表达特异性性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。NK细胞目前标志为TCR―、mIg―CD56＋CD16＋。NK细胞表面也表达lgG Fc受体，因此也可以借助ADCC作用杀伤靶细胞。NK细胞可以被INF-α、INF-β、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18等细
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
病理重点 1.良性肿瘤与恶性肿 1.动脉粥样硬化各 期的病变特点及 继发性改变 ㈠?脂纹期：肉眼：动 脉内膜轻度隆起的斑 点和条纹。镜下：动脉 内膜可见大量泡沫细 胞（FC）。?纤维斑块 期：肉眼：动脉内膜较 明显隆起的灰黄色斑 块。镜下：①纤维帽： 由密集的胶原纤维、散 在性SMC和巨噬细胞以 及少量弹力纤维和蛋 白聚酶组成；②脂质 区：由FC、细胞外脂质 和坏死碎片组成，该区 较小或不明显；③基底 部：由增生的SMC、结 缔组织和炎细胞组成。 不同的斑块含有不等 量的三个病变区。?粥 样斑块期：肉眼：动脉 内膜面见明显隆起的 灰黄色斑块。切面见纤 维帽的下方有黄色粥 糜样物。镜下：在玻璃 样变的纤维帽的深部 为大量无定形坏死物 质，其中可见胆固醇结 晶（HE片中为针形或梭 形空隙）及钙化。坏死 物底部及周边可见肉 芽组织，少量FC和淋 巴细胞。病灶处中膜平 滑肌受压萎缩而变薄。 外膜可见毛细血管新 生、结缔组织增生及淋 巴细胞、浆细胞浸润。 ㈡继发性病变：斑块内 出血，斑块破裂，血栓 形成，钙化，动脉瘤形 成。 2.肺气肿的概念和 分类 概念：肺气肿是末梢肺 组织（呼吸性细支气 管、肺泡管、肺泡囊和 肺泡）因含气量过多伴 肺泡间隔破坏，肺组织 弹性减弱，导致肺体积 膨大、功能降低的一种 疾病状态。 分类：㈠肺泡性肺气 肿：①腺泡中央型肺气 肿：肺泡中央的呼吸性 细支气管呈囊状扩张。 ②腺泡周围型肺气肿： 呼吸性细支气管周围 的肺泡管和肺泡囊扩 张。③全腺泡型肺气 肿：呼吸性细支气管， 肺泡管，肺泡囊和肺泡 都扩张。 ㈡间质性肺气肿：细支 气管或肺泡间隔破裂， 空气进入肺间质。 ㈢其他类：①瘢痕庞肺 气肿②代偿性肺气肿 ③老年性肺气肿 3. 肺气肿的病理变化 肉眼：肺的体积显著膨 大，色灰白，边缘钝圆， 柔软而缺乏弹性，指压 后压痕不易消退，切面 可见囊腔，因肺气肿类 型不同，其大小、分布 部位及范围均有所不 同。 镜下：①肺泡扩张，相 邻的肺泡融合成较大 的囊腔；②肺泡间隔毛 细血管床数量减少；③ 间质内小动脉内膜纤 维性增厚；④小支气管 和细支气管可见慢性 炎症改变。 5. 为什么在门脉性肝 硬化时会出现肝功能 不全试述肝硬化时门 脉高压症和肝功能不 全的临床表现。 门脉性肝硬化时，出现
人类与肿瘤的“战与和”
人类与肿瘤的“战与和” 我们经常把肿瘤细胞比喻成人体的“坏孩子” ，它们的无限生长和繁殖破坏了人体这个大环境，对于这些“坏孩子” ，传统的思路是“宁可错杀一千，不能放过一个” 。这种模式是行不通。再民主的社会总还是需要警察和军队，适当的“整顿”还是需要的，但“镇压”一定要适可而止，一定要尽量缩短时间，一定要尽量缩小“打击面” ，要让健康的细胞、组织和器官“休生养息” 。 河南中医学院第三附属医院肿瘤科邓运宗主任指出，治病的目的是要让人活得更有质量，更有意义，而不是仅仅把病灶拿掉。现在的晚期肿瘤临床治疗，就是用化疗药杀死肿瘤、掐断血管。这样的话，让肿瘤活不了，肿瘤也是生命，它会不断地寻找能存活的地方。如果我们不是杀死肿瘤细胞，而是加强人的抵抗力，让肿瘤细胞与人和平共处，咱们大家都多活几年，为什么不可以？ “霸道”哲学统治肿瘤学有些年数了，追溯源头的话，在古代的西方火烧、放血、切割都曾运用到肿瘤的治疗上，这种思想的核心是以“征服”为特征，认为自然应“臣服”于人类，对于任何异己的东西都欲彻底消灭。肿瘤虽是内源性的，是人体自然生长出来的，但是也无法打消人类消灭它的决心。如果把“征服肿瘤”定义为不再有肿瘤或者肿瘤出现以后我们可以一劳永逸地把它永远消灭，这跟过去造“永动机” 、使“油变水”的荒谬没什么两样，都是不尊重自然规律的表现。可喜的是，人们已经逐渐意识到这一点，“征服”观念逐渐让位于“和谐”观念，跟自然界的和平相处，构建和谐社会的行动都是人类深刻反省的结果。 在肿瘤治疗领域，用传统的放疗、化疗等方法来“消灭”肿瘤细胞，到用分子靶向药物来“稳定”肿瘤细胞，实际上也是这种观念转变的体现。靶向治疗，花十几万元，多活三个月就已经兴高采烈了。那么从另一个方向治疗，就不可能多活三个月？甚至多活六个月？完全可能，就跟那十几万多活三个月的较量一下。未来，在中医肿瘤学研究的主战场，要使晚期病人的带瘤生存时间超过现代医学现有的水平！
血管瘤疾病有良性和恶性之分
血管瘤疾病有良性和恶性之分吗? 血管瘤疾病有良性和恶性之分吗?血管瘤的生长方式多属于管腔扩张，转移性血管瘤极其罕见。许多被称为恶性转移性血管瘤，实际上是多中心来源的同一种血管瘤。对于恶性血管瘤而言，如果不能及时治疗，对患者健康和生命危害极大。 恶性血管瘤主要有以下4种： 1、血管瘤内皮瘤：是由血管内皮细胞异常增生形成的肿瘤，属于恶性肿瘤范围，但其恶性程度并不一致，有些肿瘤生长缓慢，转移发生较晚，血管内皮瘤可发生与任何年龄，成人病例则恶性率高，可发生于身体任何部位和脏器，软组织比皮肤多见，尤以头皮和面部多见，亦可发生与四肢和躯干，胃肠道和其他内脏，肿瘤的形态大小不一，开始多为无痛性肿块，迅速增大，如发生在皮肤，开始表现为蓝色及紫红色斑点，以后逐渐长大隆起呈圜丘状和结节状，肿瘤多为圆形或卵圆形，直径从数毫米到数厘米不等。质地柔软，边界不清，无明显包膜，在肿瘤周围，有时可见卫星结节，肿瘤内血管丰富脆弱，易出血自发性出血，生长在皮肤和皮下的血管内皮瘤常形成溃疡及合并出血。 2、血管外皮瘤：起源与血管外皮细胞，最近在电镜下进行超微结构研究，根据血管外皮细胞瘤内部结构中的细胞成分将肿瘤分为4组;①成纤维细胞组;②内皮样细胞组;③外皮细胞组;④平滑肌样细胞组。电镜超微研究发现，①组有向②～③组过度转化的现象，说明血管外皮细胞瘤最先屈原于成纤维细胞。平滑肌样细胞(④组)主要为未
分化的平滑肌细胞，这种细胞出现被认为是血管外膜细胞过度增生反应的结果。血管瘤外皮瘤大多数生长在浅表的软组织中，但可以出现于身体任何部位，如鼻、脑膜、头皮、颈部、腹膜后间隙、舌、心包、膈、回肠、系膜等，肿瘤边缘清晰，一般有包膜，呈局限性结节状，体积大小不等，血管外皮瘤色泽并不发红，因此当首次遇到这种病变时往往不会想到是血管源性肿瘤，改肿瘤一般不发生坏死，但有时含有钙化点。 3、血管肉瘤：血管肉瘤，是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤，较少见。好发部位为头面部皮肤、乳房、大腿深部肌肉，其次为腹膜后、躯干及四肢皮肤。本瘤恶性程度较高，常在早期即可经血循环转移至肝、肺、骨，经淋巴可转移至引流区淋巴结。 4、血管平滑肌肉瘤：一般呈卵圆形，部位为分叶状，是灰黄或白色的肿块，质地中等偏硬，直径一般为4-5厘米，肿瘤不包膜，受累血管的内膜大多数完整，剖面为黄白色大小不规则的结节，有散发性的小片出血，中央偶有坏死区。 以上内容就是对血管瘤疾病有良性和恶性之分吗的解答，一旦发现自己患上血管瘤，一定要去医院进行检查诊断，确定血管瘤是属于良性还是恶性的，并制定相关的治疗方案，帮助身体恢复健康。