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抗结核一线药物及结核分枝杆菌的耐药分子机制

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结核分枝杆菌及耐药基因的特征

系统细菌学课程论文题目：结核分枝杆菌及其耐药基因的特征专业：生物工程姓名：魏文凭学号： 2016304120036 中国·武汉二0一六年十二月

结核分枝杆菌及其耐药基因的特征摘要：分枝杆菌属主要包括结核分枝杆菌复合群（包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）、麻风分枝杆菌和非结核分枝杆菌。造成人畜共患病的结核分枝杆菌和引起麻风病的麻风分枝杆菌是威胁人类健康的两类病原菌，而非结核分枝杆菌病疫情也逐年增加。因此关注分枝杆菌具有重要的科学意义及应用价值，对农业、卫生和环境都用深远影响。本文主要介绍分枝杆菌的特征和一些耐药基因的研究。关键词：耐药机制结核病生物学特征 1、结核病的认识及治疗发展结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tuberculosis）是全球第二大致死性传染病—结核病的病原体。结核分枝杆菌最大的特点就是持留性（persistence）[1]，有时感染可达几十年，因此全球约有三分之一的人口感染结核分枝杆菌，其中每年死于结核病的人数高达180万（World Health Organization. 2016）。中国是结核病高发的国家，已被世界卫生组织列为全球22个结核病高负担和特别警示的高耐药国家之一。结核病很早就存在，在考古学界，从新石器时代人遗骨中发现有骨结核，古埃及木乃伊中也发现有结核病，说明结核病的历史可追溯到公元前2400-3400年。在中国历史上，结核病也是广泛流行的，当时称为痨病，是一种慢性呼吸道疾病，在认识到它的致病菌之前，人们没有治疗的手段，只能通过环境的影响，在空气清新、气候湿润的地域抑制结核病的发作。在1882年，德国微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）通过特殊的染色技术，发现了细棒状的结核杆菌，又通过血清培养基获得了结核杆菌，证实了结核杆菌是结核病的病原菌。自此对结核病有了清晰的认识，对于结核病的检测技术也不断发展。法国科学家卡尔梅特（Calmette）和格林（Guerin）在1908年和1919年间，经过230次的传代，获得了一株牛分枝杆菌减毒株，卡介苗[2]。自1921年首次使用以来，成为有效治疗儿童结核病的疫苗，但对于成人型结核病的的治疗很有限。到了上世纪中期以来，临床上又应用了一些抗结核的药物，如异烟肼（INH）、利福平（RIF）、链

抗结核分枝杆菌感染的免疫机制

抗结核分枝杆菌感染的免疫机制学生：何燕华学号：20111061 一、结核病及结核分枝杆菌１、结核病简介趣味背景：林黛玉的不足之症是什么病症呢？不足之症是中医的病症名，即民间常说的先天不足，泛指各种虚证。虚证是指人的正气虚弱不足，又分气虚、血虚，气虚可发展为阳虚，血虚可发展为阴虚，有些病人可气血皆虚或阴阳皆虚。气虚主要表现为少气、懒言、心悸、自汗、头晕、耳鸣、小便清而频、脉虚弱等。血虚主要表现为面色苍白、唇舌色淡、头晕目眩、心悸怔忡，疲倦乏力或手足麻木，脉细弱等。根据小说的描写，林黛玉患的应是一种慢性病。她“从会饮食时便吃药，到今日未断，请了多少名医修方配药，皆不见效。”“每岁至春分秋分之后，必犯旧疾”，并且病症主要表现是咳嗽、咳痰、数量不等的咯血，“又咳嗽数声，吐出好些血来”。王大夫分析她的病症时说“这病时常应得头晕，减饮食，多梦，每到五更，必醒个几次。即日间听见不干自己的事，也必要动气，且多疑多惧。不知者疑为性情乖诞，其实因肝阴亏损，心气衰耗，都是这个病在那里作怪。”从她所患之病的症状及疾病演变和进展分析，林黛玉患的是肺结核病。结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。结核病是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)统计，全世界约有20亿人感染结核分枝杆菌，每年约有880万新发病例，200万人因结核病而死亡，每15s就会有一个死亡病例。并且,随着社会人员流动，HIV感染者增多造成的交叉感染使我国的结核病感染率一直处于上升趋势,已经成为造成全球人类死亡的主要传染病类型。了解宿主的免疫系统及机体相关细胞与病原菌的相互作用机制非常重要,并且能对结核病的预防和治疗提供一定的帮助。 2、结核分枝杆菌结核分枝杆菌( mycobacteriumtuberculosis,MTB)是一种抗酸阳性棒状杆菌，主要包括人型、牛型、非洲型和鼠型，其中对人致病的主要是人型结核菌。结核菌细长略弯曲，大小约1～4X0.4μm，无鞭毛、无芽孢、不能产生内、外毒素，专性需氧，培养要求高，生长缓慢，菌体成分主要有脂质、多糖、蛋白质等。大量研究表明结核杆菌属于兼性寄生菌，原因是首先在感染的巨噬细胞内复制，故称为胞内菌；然后，随着病变发展又会出现在坏死组织中即巨噬细胞外进行复制结核杆菌的致病性与其在组织细胞内大量繁殖引起的炎症反应，菌体和细胞壁成分以及代谢物质的毒性和机体产生抗结核免疫反应等有关。在结核杆菌胞壁中含有许多特殊脂类物质这种特殊的胞壁赋予结核杆菌能在宿主吞噬细胞内生存的能力，也为特异性T淋巴细胞提供了独特的糖脂抗原；而且从其基因组序列可以看出结核杆菌具有潜在的由一种代谢途径转变为其他代谢途径的能力，包括有氧呼吸（如氧化磷酸化）和厌氧呼吸（如硝酸还原反应）。这一代谢途径转换的灵活性对结核杆菌适应生存环境的变化有极大的意义，主要表现为结核杆菌既可以在人高氧压力的肺泡中生存繁殖，还可以在结核肉芽肿的微氧和厌氧的环境中存活。二、结核分枝杆菌在细胞内的免疫机制 1．非特异性免疫机制

抗结核病药的用药原则资料

抗结核病药的用药原则

1、神经系统反应：与Vit B6缺乏有关外周神经炎，CNS兴奋，精神失常或惊厥等。 2、肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多 3、变态反应 4、胃肠反应。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30-60mg以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。二、利福平：（一）优点：高效，低毒，口服方便。（二）抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强 1、对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。 2、对G+球菌（耐药金葡菌）强。G-球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。 3、沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效。（三）机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。（四）体内过程： 1、口服吸收快而完全。 2、分布广，脑脊液可达有效浓度。 3、穿透力强，能进入细胞，结核空洞。 4、在肝代谢，胆汁排泄→肠肝循环。（五）应用：（1）各型结核病与其它抗结核药合用。（2）麻风病的治疗。

抗结核药市场分析报

抗结核药市场分析 19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来：耐多种药物结核菌株的出现、免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。结核病疫情死灰复燃进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位，在现阶段，有3/4的患者来自农村及贫困地区。据2000年的调查显示，我国受结核杆菌感染者较多，结核病患者约占了总人口的0.4%左右，其中传染性肺结核患者近200万人，年病死率约为3％。随着我国卫生事业的发展，政府对结核病予以高度的重视，与此同时，抗结核药物市场也吸引了业内商家的目光。全球抗结核病常用药物市场约占抗感染药物市场的12％，2000年抗结核药物市场为4.7亿美元，并且平均每年以5％的速度递增。安万特、诺华、

惠氏、法莫西和Lupin公司占据了抗结核药物市场份额的59%，此外印度生产商占12％，剩余的29％由较小的厂商拥有。近两年，国内抗结核常用药物市场呈现出上升趋势，据SFDA南方医药经济研究所时每医药信息公司研究数据表明，2002年，抗结核药物在国内大城市重点医院的用量比上一年增长了18％，估计全国抗结核类药物市场销售额为2亿-2.5亿元左右。常规品种仍占一定份额目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。近几年，氟喹诺酮类也被用于抗结核菌的治疗，在联合治疗中发挥出重要的作用。链霉素链霉素是1944年由美国瓦克斯曼发现的第一个氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，是最先使用的抗结核菌药物。由于链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生，在抗结核联合疗法中显示出较好的效果，目前在许多发展中国家作为抗结核的基础药物，也是结核化疗史上的里程碑药物。

结核分枝杆菌耐药机制的研究进展

结核分枝杆菌耐药机制的研究进展孙勇李传友许绍发【摘要】在人类的传染病中，结核病死亡率最高。每年约有２００万人死于结核病Ｉ而且估计每年有９２０万的新发病例，更为严重的是全世界１／３的人口都感染过结核分枝杆菌。据ＷＨＯ统计，目前全世界耐多药结核患者已占２０％．而且这个数字在逐年递增。因此．明确结核分枝杆菌耐药机制不仅能够建立快速、灵敏、准确的检测方法，更重要的是能找到抗结核药物靶点，开发新的抗结核药物。控制结核病疫情．减轻患者的负担与痛苦。【关键词】结核分枝杆菌；耐药机制；细胞壁；分子机制；外排泵ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｌｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＳＵＮＹｏｎｇ，ＬＩＣｈｕａｎ—ｙｏｕ，ｘｕＳｈａｏ－ｆａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。ＢｅｉｊｉｎｇＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｎｄＴｈｏｒａｃｉｃＴｕｍｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ。Ｂｅｉｊｉｎｇ１０１１４９，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＣｈｕａｎ—ｙｏｕ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｃｈｕａｎｙｏｕ６６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．（Ｄ研ＸＵＳｈａｏ－ｆａ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｓｈａｏｆａ＠２６３．ｎｅｔ［Ａｈｔｍｃｔ］Ｉｎｈｕｍａｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ，ｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｓｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔ，ａｂｏｕｔｔｗｏｍｉｌｌｉｏｎｐｅｏｐｌｅｄｉｅｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｅｖｅｒｙｙｅａｒ．Ｉｔｉｓｅｓｔｉｍａｔｅｄｔｈａｔｎｅｗｃａｓｅｓａｒｅ９．２ｍｉｌｌｉｏｎｅａｃｈｙｅａｒ．Ｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓｌｙ，ｏｎｅｔｈｉｒｄｏｆｔｈｅｗｏｒｌｄ’ｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔＯＷＨＯｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄｈａｖｅａｃｃｏｕｎｔｅｄｆｏｒ２０％．ａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ａｃｌｅａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｅｓｔａｂｌｉｓｈａｒａｐｉｄ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄａｃｃｕｒａｔｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ｂｕｔａｌｓｏｆｉｎｄａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｎｅｗａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｓ。ｃｏｎｔｒｏｌｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｂｕｒｄｅｎａｎｄｓｕｆｆｅｒｉｎｇｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．［ＫｅｙｗｏｒｄｓｌＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＩＤｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｃｅｌｌｗａｌｌ；ＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍＩＥｆｆｌｕｘｐｕｍｐ目前对于结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）耐药性机制研究很多，但主要有３种观点：①细胞壁结构与组成变化，使细胞壁通透性改变。药物通透性降低．产生降解或灭活酶类。改变了药物作用靶位。②可能存在耐药质粒或转座子介导的耐药；在ＭＴＢ中己经发现了活跃的药物外排泵系统，外排泵能将菌体内药物泵出，使得胞内药物浓度不能有效抑制或杀死分枝杆菌。从而产生耐药性。③结核杆菌耐药性的产生多见于其基因组上编码药物标靶的基因或药物活性有关的酶基因突变Ｉ）（）ｌｌ１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３－４３６Ｘ．２０１０．０２４．００９基金项目ｌ同家重大科技专项（２００８ＺＸｌ０００３—００５）作者单位１１０１１４９北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫学室（孙勇、李传友）．胸外科（许绍发）通信作者ｌ李传友．ＥｍａｉｌｌＩ．ｃｈｕａｎｙｏｕ６６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ许绍发．Ｅｍａｉｌｌｘｕｓｈａｏｆａ＠２６３．ｎｅｔ ?１５０ｌ?．综述．所造成。目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。本文就这三个方面与耐药机制关系作一综述。１ＭＴＢ的细胞壁的结构与组成变化ＭＴＢ的细胞壁和其他细菌有着很大的差别，其肽聚糖主要由Ｎ一乙酰葡萄糖胺和Ｎ一乙酰胞壁酸组成，类脂质含量超过６０％，而革兰阴性细菌类脂质含量仅占２０％左右。类脂质是一类复杂的复合物，它赋予ＭＴＢ表面疏水性，含有分枝菌酸、索状因子、多糖类、磷脂、蜡质Ｄ等［１】。分枝菌酸是ＭＴＢ和棒状杆菌属独有的结构，主要由２２—２４碳短链和４０－６４长链分枝脂肪酸组成．分枝菌酸层能形成有效的屏障。使ＭＴＢ免受溶菌酶、自由基等损伤。抵抗亲水性化合物或抗生素的攻击。而阿拉伯半乳聚糖层又能阻止疏水性分子的进入。此外。分枝杆菌细胞壁上有选择性阳离子的孔蛋白．能有效控制或阻滞亲水性小分子的扩散，大大降低了化合物的渗

三种结核分枝杆菌抗原的抗体联合检测在临床中的应用

三种结核分枝杆菌抗原的抗体联合检测在临床中的应用作者：崔晓利，姚小红，刘春梅，张增贤【摘要】目的：通过结核菌三种抗原脂阿拉伯甘露糖(LAM)、16KDa、38KDa固相于同一膜片上制作的结核蛋白芯片系统联合检测结核患者血清中的相应抗体，以达到快速诊断结核病的目的。方法：收集西安市结核病胸部肿瘤医院痰涂片或者结核菌培养阳性患者的血清98例，痰涂片或者结核菌培养阴性患者的血清54例，结核性脑炎、结核性胸膜炎患者血清20例，通过结核蛋白芯片系统检测三种抗体，任意一种抗体阳性即为结核抗体阳性。结果：活动性肺结核阳性率86.7%(85/98)，痰涂片阴性的肺结核阳性率66.7%(36/54)，结核性脑炎、结核性胸膜炎阳性率45%(9/20)。结论：三种抗原联合使用具有良好的敏感性与特异性，明显优于任何一种抗原单独使用，联合使用将会对结核病的快速辅助诊断起积极作用。【关键词】结核分枝杆菌；联合检测；抗原；芯片结核病是长期以来危害人类生命健康的严重疾患，特别是我们国家患者数约450万，每年病死近20万人。结核病的病原体为结核杆菌，它除了能引起呼吸道感染外，还可引起其他部位的病变，因此，结核病的早期快速诊断对结核病的防治具有极其重要的意义。我们使用基因工程表达的结核菌蛋白16KDa和38KDa以及脂阿拉伯甘露糖(LAM)三种抗原制作的结核蛋白芯片联合检测结核抗体，在临床上取得较理想的快速诊断效果。

1 材料与方法 1.1 血清标本来源结核患者的血清均来源于西安市结核病医院的住院患者，其中痰直涂或者培养阳性患者98例，痰涂片阴性患者54例，结核性脑炎或者结核性胸膜炎的患者20例。 1.2 结核菌多抗原的IgG抗体芯片检测系统由南京大渊生物技术工程有限责任公司提供。批准文号：国药准字S。 1.3 蛋白芯片阅读仪南京大渊生物技术工程有限公司自主设计生产，型号：PBT-X4。 1.4 芯片系统操作步骤在芯片上标记样品编号；在芯片盒窗口内滴加4滴试剂A，使膜表面完全浸湿；待完全渗入后，加入待检血清100ue；待血清完全渗入后，再滴加6滴试剂B；待试剂B完全渗入后，滴加10滴试剂C；待试剂C完全渗入后，最后滴加6滴试剂D；反应完毕后30 min 内，将芯片放入芯片阅读系统进行分析。阴阳性结果根据南京大渊生物技术工程有限公司生产的芯片识别仪器设置参数自动判别。 2 结果三种抗原的抗体联合测定，任何一种阳性即为结核抗体阳性。痰涂片阳性或者培养阳性的结核患者98例，其中结核抗体阳性85例，阳性率86.7%。痰涂片阴性的肺结核患者54例，其中36例结核抗体阳性，阳性率66.7%。结核性脑炎、结核性胸膜炎患者20例，其中结

抗结核病药的用药原则

抗结核病药的使用用药原则： 1、早期用药。 2、联合用药：种数取决于疾病的严重程度。 3、坚持全疗程规律性用药：患者时用时停或随意变换用量是结核病化疗失败主要原因。 4、适宜剂量。第一线抗结核药：疗效好，毒性低；异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。第二线抗结核药：毒性较大、疗效较低；对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。一、异烟肼（一）作用：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用。对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀灭作用。对其它菌无效。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。（二）机理：抑制胞壁分枝菌酸 mycolic acid合成。（三）体内过程：（1）口服、注射均易吸收。（2）分布广。脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近。（3）穿透力强，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。（4）肝脏代谢，乙酰化失效。分为快代谢型、慢代谢型。（四）临床应用：各种类型结核。除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。（五）不良反应 1、神经系统反应：与Vit B6缺乏有关外周神经炎，CNS兴奋，精神失常或惊厥等。 2、肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多 3、变态反应 4、胃肠反应。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30-60mg以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。二、利福平：（一）优点：高效，低毒，口服方便。（二）抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强 1、对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。 2、对G+球菌（耐药金葡菌）强。G-球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。 3、沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效。（三）机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。（四）体内过程： 1、口服吸收快而完全。 2、分布广，脑脊液可达有效浓度。 3、穿透力强，能进入细胞，结核空洞。

常用抗结核药物有几种

常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。 2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。 3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。 4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。十一、什么是初治肺结核？初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。十二、什么是复治肺结核？复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)；（6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)；（8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。

抗结核分枝杆菌感染的免疫机制

抗结核分枝杆菌感染的免疫机制 1．非特异性免疫机制结核杆菌作为兼性胞内寄生菌，以巨噬细胞为宿主细胞。组织中的巨噬细胞可以吞噬多种病原微生物并处理衰老死亡的组织, 其自身还能分泌多种细胞因子和其他炎性介质参与局部炎症反应、发热反应等。巨噬细胞可以通过氧依赖性和非氧依赖性杀菌系统发挥杀伤和消除病原菌的作用。（１）巨噬细胞的识别作用巨噬细胞是MTB进入机体内首先侵入的细胞, 是MTB感染过程中的主要靶细胞。巨噬细胞有两种识别MTB的方式：①直接识别：巨噬细胞能通过其表面的激素样受体直接识别侵入机体的MTB。②间接识别：巨噬细胞可以通过表达补体受体识别MTB。（２）巨噬细胞的杀菌作用巨噬细胞能通过自身凋亡等杀灭菌体。巨噬细胞系统的细胞毒素具有两个系统:一个是氧依赖系统, 在抗微生物效应中起决定性的作用；另一个是氧不依赖的系统，溶菌酶等属于该系统产物，这个系统也参与杀微生物活性。巨噬细胞主要通过氧依赖系统杀伤侵入机体的MTB,激活的巨噬细胞发生呼吸暴发，产生反应性氧中间产物(ROIs)和反应性氮中间产物(RNIs)，释放溶菌酶等活性蛋白质，这些物质有强的氧化作用和细胞毒作用，对MTB有强的杀伤作用。另外，巨噬细胞与病原菌作用后处于激活状态的巨噬细胞可以通过病原菌与TLR相互作用激活caspase-8，诱导其自身凋亡，破坏MTB的生存环境，杀灭入侵的MTB。（３）ＭＴＢ的免疫逃逸机制 MTB能在巨噬细胞内定居存活以及引起机体一系列的病理反应是与其免疫逃逸的机制分不开的。MTB进入巨噬细胞胞膜内化形成吞噬小体，然后与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，溶酶体分泌的胞内酶可以促使吞噬溶酶体酸化，外源性抗原在吞噬溶酶体的酸性环境中被水解为抗原多肽。而MTB之所以能够在巨噬细胞内存活是因为它能够阻止吞噬溶酶体的酸化。MTB可以通过降低磷脂酶D的活性，抑制活性氧中间体和活性氮中间体的产生，下调MHCⅡ的表达,抑制吞噬溶酶体的成熟，进而抑制巨噬细胞的氧依赖杀伤作用。 2．特异性免疫在抗结核中的作用 MTB的感染过程，分为初始感染,潜伏感染,再次大量增殖造成的疾病复燃三个阶

结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1292-1297 Published Online July 2020 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/685925650.html,/journal/acm https://https://www.wendangku.net/doc/685925650.html,/10.12677/acm.2020.107196 Research Progress on Molecular Mechanism of Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis Lan Yang, Qiulian Wu The Second People’s Hospital of Nanning, Nanning Guangxi Received: Jun. 14th, 2020; accepted: Jul. 7th, 2020; published: Jul. 14th, 2020 Abstract At present, the incidence and mortality of tuberculosis are increasing in many areas, but the pro-liferation and unreasonable application of anti-tuberculosis drugs have led to the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, which has hindered the diagnosis and treatment of tuberculosis. Therefore, understanding the molecular mechanism of drug resistance and common drug resistance of Mycobacterium tuberculosis is of great significance for formulating effective treatment programs, timely diagnosis and effective treatment of tuberculosis, and improving the prognosis of tuberculosis patients. This article summarizes the drug-resistant molecular mechan-ism of Mycobacterium tuberculosis and the drug-resistant molecular mechanisms of commonly used anti-tuberculosis drugs, so as to provide clinical reference. Keywords Mycobacterium tuberculosis, Molecular Mechanisms of Drug Resistance 结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展杨兰，吴秋莲南宁市第二人民医院，广西南宁收稿日期：2020年6月14日；录用日期：2020年7月7日；发布日期：2020年7月14日摘要目前许多地区结核病的发病率和病死率出现上升现象，但抗结核药物的泛滥及不合理应用，所致耐药结

一种新型靶向DprE1酶抗结核病候选药物高超

一种新型靶向 DprE1 酶抗结核病候选药物 SKLB-TB37 高超1，余洛汀1,* 1四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，四川省成都市人民南路三段17号，610041 *Email: yuluot@https://www.wendangku.net/doc/685925650.html, 全球每年死于结核病的人数近300万，中国患病人数居世界第二。由于多重耐药/广谱耐药结核病的出现，现有抗结核病药物已不能满足治愈需求，研发结核新药迫在眉睫[1]。DprE1 酶作为抗结核药物的新靶点，它能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成，从而杀死细菌[2]；该靶点具有特异性、高效性。本课题组通过基于DprE1 酶的计算机辅助药物设计，合成了大量靶向化合物，经筛选和优化，获得高活性新型分子结构苯并噻嗪-4-硫酮；其中最优先导化合物SKLB-TB37对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外MIC99 为 9nM，是一线抗结核药物异烟肼的25倍[3]；对临床分离的多种耐多药菌株及广谱耐药菌株体外MIC99 均达到36nM。TB37 能够在低剂量下明显抑制结核杆肺部感染，效果优于阳性对照异烟肼。体外细胞增殖抑制实验显示在高浓度(500μM)下TB37对非洲绿猴肾上皮细胞未表现出毒性，治疗指数大于14400。在BALB/C小鼠体内最大无毒剂量为5g/kg[4]。现获得国家十二五“重大新药创制”科技重大专项“候选药物”课题立项（2012ZX09103101-021）。关键词：结核病；苯并噻嗪硫酮；DprE1酶参考文献 [1] Anil K.; Eric A.; Nacer L.; Jerome G.. Nature. 2011, 469: 483 [2] Vadim M.; Giulia M.; Katarina M.; Ute M. Science. 2009, 324: 801. [3] 余洛汀；魏于全. CN 201110139840.2. 2011 [4] 余洛汀；魏于全. PCT/CN2011/075750. 2011 A novel Class1 anti-T B drug candidate(SKLB-TB37) targeting DprE1 enzyme Chao Gao1, LuotingYu1,* 1State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center,West China Hospital,West China Medical School,Sichuan University,Chengdu,610041 The loss of human lives to tuberculosis(TB) continues essentially unabated as a result of poverty, synergy with the emergence of multi drug-resistant (MDR-TB)and extensively drug-resistant (XDR-TB)strains of Mycobacterium tuberculosis. Hence, faster acting and effective new drugs to better combat TB are needed.DprE1 enzyme is an essential membraneassociated enzyme for arabinose which is a a key precursor that is required for the synthesis of the cell-wall. We have synthesized several series of compounds which designed through the computer-aided drug design base on the DprE1 enzyme .And we obtained benzothiazinethione derivatives which showed potent activity against Mtb.The optimum lead compound SKLB-TB37 showed an MIC of 9nM against H37Rv and 36nM agaist MDR-TB/XDR-TB strains ; A low dose treatment of TB37 inhibited pulmonary infection caused by tubercle bacillus ,the treatment effect is more potent than INH. In vitro/In vivo toxicology tests revealed no particularly unfavorable effects.

2018年执业药师《药学专业知识二》考点：抗结核分枝杆菌药

2018年执业药师《药学专业知识二》考点：抗结核分枝杆菌药2018年执业药师考试时间在10月13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试！小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助！最后祝愿所有考生都能顺利通过考试！更多精彩资料关注医学考试之家！抗结核分枝杆菌药第一线(5个)：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素; 第二线：新一代氟喹诺酮类药物、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素等。 ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点——调整顺序TANG。 1.异烟肼——首选。 ①“用情专一”——选择性作用于结核分枝杆菌，对其他微生物几乎无作用。 ②“斩草除根”——对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用。 ③“里应外合”——穿透性强——对细胞内外结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。【异烟肼——杀菌机制】 ——抑制分枝菌酸的合成，从而使细菌细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。 2.利福平 ①“沾花惹草”——广谱，结核杆菌、麻风杆菌;多种G+球菌，特别是耐药金葡菌，G-菌如大肠埃希菌、变形杆菌等，沙眼衣原体和某些病毒。 ②“斩草除根”——繁殖期和静止期均有效，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 ③“里应外合”——穿透力强：细胞内、外均有作用。【利福平——杀菌机制】 ——特异性抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍其mRNA的合成。

3.吡嗪酰胺抗菌作用在酸性环境中较强。机制——能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。单用迅速产生耐药性。常采用低剂量、短疗程与其它药联合。 4.乙胺丁醇仅对生长繁殖期结核杆菌有效，对静止期细菌几乎无影响。对其他微生物几乎无作用。机制——与二价离子Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。单用产生耐药性。 5.链霉素——第一个用于治疗结核——“鼻祖”TANG： A.不易透过细胞膜——主要对细胞外结核分枝杆菌有效; B.不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内; C.不易透过血-脑屏障——结核性脑膜炎效果较差。

抗结核药(练习题)

一、A1型题 (答题说明：单句型最佳选择题。每一道考题下面均有五个备选答案。在答题时，只需从中选择一个最合适的答案，并在显示器选择相应的答案或在答题卡上相应位置涂黑，以示正确回答。共有29题，合计58.0分。) 1.各类型的结核病首选药是 A．链霉素 B．利福平 C．异烟肼 D．乙胺丁醇 E．吡嗪酰胺 2.抗结核作用强，且对金黄色葡萄球菌有效的药物是 A．利福平 B．对氨基水杨酸 C．吡嗪酰胺 D．链霉素 E．乙胺丁醇 3.可治疗麻风并具有广谱抗菌作用的是 A．链霉素 B．乙胺丁醇 C．异烟肼 D．氯喹 E．利福平 4.用异烟肼时合用维生素B6的目的是 A．增强疗效 B．延缓耐药性 C．中枢抑制 D．降低对神经的毒性 E．促进吸收 5.一线抗结核病药不包括 A．异烟肼 B．利福平 C．对氨基水杨酸 D．链霉素 E．吡嗪酰胺 6.有关异烟肼抗结核病的错误描述是 A．对结核分枝杆菌有高度的选择性 B．在脑脊液中可达有效治疗浓度 C．对繁殖期结核分枝杆菌有杀灭作用 D．单用不易产生耐药性 E．具有肝毒性

7.异烟肼在肝中灭活的主要方式是A．氧化 B．还原 C．水解 D．乙酰化 E．与葡萄糖醛酸结合 8.治疗活动性结核病的首选药是A．异烟肼 B．乙胺丁醇 C．利福平 D．对氨基水杨酸 E．丙硫异烟胺 9.属于肝药酶诱导剂的是 A．利福平 B．异烟肼 C．链霉素 D．对氨基水杨酸 E．乙胺丁醇 10.关于异烟肼的叙述错误的是 A．治疗量不良反应少而轻 B．为治疗结核病的首选药 C．抗菌谱广 D．经肝乙酰化代谢 E．为肝药酶抑制剂 11.下列不属于异烟肼不良反应的是A．肝损伤 B．皮疹 C．周围神经炎 D．中枢兴奋 E．神经肌肉接头阻滞 12.异烟肼引起周围神经炎是因为缺乏A．维生素A B．维生素B1 C．维生素B2 D．维生素B6 E．维生素C 13.下列哪种抗结核病药杀菌作用最强A．异烟肼 B．链霉素

结核分枝杆菌IgG抗体TB检测试剂盒

结核分枝杆菌IgG抗体(TB)检测试剂盒一、检测原理------斑点金免疫渗滤法二、临床意义------结核分枝杆菌抗体结果呈阳性（一）、抗细胞壁脂多糖LAM抗体呈阳性 1、脂阿拉伯甘露聚糖(LAM)是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分，具有较强的免疫原性和免疫调节功能，可刺激机体产生相应的抗体。 2、检测到此抗体阳性，结合临床症状和其他检查要考虑是活动性结核病患者。 3、由于在某些呼吸道炎症等良性疾病中，此抗体也会呈现阳性，所以，请医生要结合其他的临床信息加以鉴别诊断。（二）、38KDa抗体阳性 1、38KDa抗原是定位在质膜上的磷酸盐转运蛋白。 2、检测到此抗体阳性，结合临床病史，非常有助于活动性结核的诊断。 3、由于此抗原和大肠埃希菌(简称大肠杆菌)同源蛋白有30％以上的交叉，所以，在肠道感染患者中有一定的假阳性，要注意加以鉴别。 4、值得注意的是在部分接种过卡介苗（BCG）的患者中，也会出现阳性，要注意鉴别。（三）、16kDa抗体阳性 1、16kDa蛋白又被称为HSP16.3蛋白，是小分子热休克蛋白（sHSP）家族成员之一。 2、此抗体在结核病患者中有相当高的阳性率（46～50% )，检测到此抗体阳性，并结合临床要考虑是活动性结核病患者。 3、在大多数接种过卡介苗（BCG）的患者中，并不会出现阳性，能将结核病患者与BCG 接种患者区别开来。 4、作为儿童结核的早期诊断指标，敏感性为64.8%左右，特异性96.2%左右。

（四）、MPT63抗体阳性 1、MPT63抗原是结核杆菌的分泌蛋白之一。 2、它的灵敏度为15～40％，特异性很高，约为98％左右。即在检测到此抗体阳性时，临床上基本就可诊断是活动性结核病患者。三、临床意义------结核分枝杆菌抗体结果呈阴性（一）不是结核病患者（二）病情好转（三）在结核病患者病情加重、合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的结核病患者、痰涂片、痰培养呈阴性的患者中，由于机体免疫能力低下等原因，导致产生的抗体滴度太低，以至于不能被检测到，会呈现假阴性的结果，需要结合临床加以鉴别。四、多指标联合检测的优势（一）多指标联合检测，提高了阳性率由于单个抗原不可能捕获全部或大多数抗体，所以，多指标联合检测，提高了阳性率，减少了漏检，是结核血清学诊断的发展趋势。指标组合灵敏度 LAM 56.5% LAM+38KD 68.3% LAM+38KD+16KD 75.2% LAM+38KD+16KD+MPT63 77.4% （二）多指标独立的检测结果，有助于医生对患者病情的监控结核菌侵入机体后刺激机体产生一系列体液免疫反应，体液免疫随着病变的加重（或血行播散）而增加。当多个抗体呈现阳性时，提示病情有加重的迹象，所以，临床医生可以根据不同时期的抗体谱，并结合患者的临床病症，进行病情的监控和疗效的判断。

抗分枝杆菌药：抗结核病类

结核病是由结核杆菌引起的一种慢性传染病。全身各器官均可发生，但以肺结核最为多见。其病变特征是结核结节形成并伴有不同程度的干酪样坏死。目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等。近些年来的研究结果，综合起来，新型抗结核药物，主要分为九大类：首先是利福霉素类衍生物，如利福喷丁、利福布丁、苯并恶嗪、利福霉素；此外还有CGP7074、CGP27557，F22等长效抗结核药物；其次为喹诺酮类品种如氧氟沙星、左旋氧氟沙星、环丙沙星等，由于该类药物对结核杆菌有很好的抑制及杀灭效果，价格低廉，毒副作用较小，并且与其它抗结核药物不产生交叉耐药性，故而受到广泛重视，是当前抗结核病类药物研究中的一个主要方面；第三、氨基糖甙类主要有丁胺卡那霉素、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、巴龙霉素等；第四、大环内酯类，如克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素等；第五、β-内酰胺类及其酶抑制剂，即阿莫西林、克拉维酸等；第六、多肽类主要是结核放线菌素-N，对耐链霉素或卡那霉素的结核病菌有效，可用于复治联合方案多药耐药的病患者；第七、为吩噻嗪类、主要有吩噻嗪，适合于耐药的结核病联合用药；第八，硝基咪唑类，其代表甲硝唑，与其它抗结核病药物配伍使用，不仅对各种状态的结核病菌有杀灭作用，而且对潜伏感染的患者也有预防发病的作用；第九，其它类，目前上市的有以氨基水杨酸与异烟肼的化合物力排肺痰，现在我国也开始使用，效果较好。[作用机制] 抗结核药亦可按作用机制的不同分为：⑴阻碍细菌细胞壁合成的药物，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；⑵干扰结核杆菌代谢的药物，如对氨基水杨酸钠；⑶抑制RNA合成药，如利福平；⑷抑制结核杆菌蛋白合成药，如链霉素，卷曲霉素；⑸多种作用机制共存或作用机制未明的药物，如异烟肼、乙胺丁醇。[适应症] 抗结核病类药物主要对结核杆菌有良好的抗菌作用。[不良反应] 胃肠道反应，肝损害，关节损害，神经系统反应，过敏反应等。[禁忌] 肝功能不良者、孕妇慎用。[用药原则] 1.早期用药早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内，达到高浓度，可获良好疗效。 2.联合用药联合用药可提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭对其他药物耐药的菌株，使不致成为优势菌造成治疗失败或复发。联合用药二联、三联或四联则取决于疾病的严重程度，以往用药情况以及结核杆菌对药物的敏感性。 3.适量是指用药剂量要适当。 4.坚持全程规律用药。[药物相互作用] 和其他种抗结核病类的药物配合使用虽然对结核杆菌有协同的抗菌作用，但是同时也容易加强肝中毒性。