抗疟药

抗疟药考情分析

四十一、抗

疟药

1.疟原虫的生活史及药

物作用环节

原发性红外期、红细胞内期、继发性红外期

了

解

2.常用抗疟药

氯喹、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶的药理作用、临床

应用及主要不良反应

熟

练

掌

握一、疟原虫的生活史及药物作用环节

--药物作用环节--

●杀灭红内期的疟原虫——可以控制发作；

●杀灭红外期的疟原虫——可以防止复发；

●杀灭配子体——可以防止传播；

●杀灭蚊子体内的配子——可以病因预防。

--抗疟药口诀--

乙进蚊体去预防

魁梧伯伯阻传播

氯色青蒿保安宁

抗疟团队一家亲

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好抗药性最低

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020

广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月

目录

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿

甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。

青蒿素类抗疟药的研制_郭宗儒

·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿

主要治疗疟疾药物

主要治疗疟疾药物 包括青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯;4-氨基喹啉类药物羟基哌喹、咯萘啶;氨基甲醇类新药甲氟喹、卤泛曲林、本芴醇、氯喹、奎宁、青蒿素等。乙胺嘧啶、甲氟奎、磷酸羟基哌奎、氨酚喹啉。 1、昆明制药蒿甲醚注射液 本品适用于各型疟疾，但主要用于抗氯喹恶性疟治疗和凶险型恶性疟的急救。 2、昆明制药复方磷酸萘酚喹片 适用于恶性疟、间日疟的治疗 生产厂家西安利君制药有限责任公司。广东新峰药业股份有限公司。云南傣药有限公司、云南省陇川县章凤制药厂。 4、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110052，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯100mg、盐酸阿莫地喹270mg(以阿莫地喹计) 5、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H10880057，2010-08-12 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，50mg 6、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20083378，2008-05-13 生产单位：浙江华立南湖制药有限公司

药品特性：化学药品，50mg 7、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110053，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯50mg、盐酸阿莫地喹135mg(以阿莫地喹计) 8、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20113074，2011-01-28 生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司 药品特性：化学药品，50mg 9、青蒿琥酯阿莫地喹片 国产药品 英文名称：Artesunate and Amodiaquine Hydrochloride Tablets 批准文号：国药准字H20110054，2011-05-31 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，每片含青蒿琥酯25mg、盐酸阿莫地喹67.5mg(以阿莫地喹计) 10、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H10880055，2010-08-12 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，0.1g 11、注射用青蒿琥酯 国产药品 英文名称：Artesunate For Injection 批准文号：国药准字H10930195，2010-09-30 生产单位：桂林南药股份有限公司 药品特性：化学药品，60mg 12、青蒿琥酯片 国产药品 英文名称：Artesunate Tablets 批准文号：国药准字H20113075，2011-01-28 生产单位：安徽新和成皖南药业有限公司 药品特性：化学药品，100mg

青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用

青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用 摘要：青蒿素是在菊科植物黄花蒿和青蒿中发现的一种抗疟药，为白色针状结晶，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。青蒿素及衍生物（包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚等）已有效地用于抗疟药物，并具有良好的临床疗效和耐受性，进一步的研究还发现，除抗疟作用外，还具有免疫调节、抗菌、解热、抗肿瘤、等多种药理作用。 关键词：青蒿素；衍生物；抗肿瘤；抗寄生虫；抗炎 Abstract: artemisinin is found in compositae plant artemisia annua and ACTS an antimalarial drug, as the white needle crystal, had been the world health organization called \"the only effective malaria drugs in the world\". Artemisinin and its derivatives (including artesunate, dihydrogen artesunate and artemether, etc.) has been effectively used for antimalarial drugs, and has good clinical efficacy and tolerability, further research is also found that in addition to the antimalarial effect, also has immunomodulatory, antibacterial, antipyretic, antitumor, and other pharmacological effects. Key words: artemisinin; Derivatives; Anti-tumor; Parasitic resistance; The anti-inflammatory 1 .青蒿素的发现及来源 1964 年, 越南战争爆发后，恶性疟疾肆虐，越南政府寻求帮助，由于恶性疟疾对奎宁及奎诺酮类抗疟药物普遍出现了耐药性, 寻找抗疟新药迫在眉睫，1967 年5 月23 日, 5?23 抗疟计划办公室正式成立, 统一领导《5?23 抗疟计划》的实施, 开始搜寻抗疟新药。 1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523 办公室”邀请北京中药所加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲。屠呦呦, 女,1930 年出生,浙江宁波人, 1955 年北京医科大学药学院毕业. 1969 年加入5?23 计划后，为科研组组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。 1969 年，起初，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，采用民间验方：生药—酒溶性物—用有机（或其他）溶剂分离药用部位，并进行了相应的药理筛选和临床验证，1970 年他们再进一步分离出胡椒酮 晶体。同年6 月，余亚纲总结了一份《中医治疟方、药文献》，筛选的药物具有较好的针对性，并对筛选的药物进行了相应的归类与总结。在余亚纲当时总结的多张表格中，青蒿都是在各单方中列在第一位的。 1971年7 月份以后，他们初步筛选了中草药单、复方一百多种，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%，复筛时屠呦呦通过东晋葛洪《肘后备急方》中的记录，“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，想到青蒿素可能有忌高温或酶解等有关的思路，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，才于1971 年10 月4 日分离获得的191 号的青蒿中性提取物样品显示对鼠疟原虫100% 抑制率，动物效价才有了显著的提高，由30%~40% 提高到95% 以上。经过比较，也使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。当时时间很紧迫，北京中药所的科研人员为提取青蒿抗疟有

药理学第四十一节抗疟药

第四十一节抗疟药 良性疟：间日疟原虫、三日疟原虫引起。 恶性疟：恶性疟原虫引起。 一、疟原虫生活史及抗疟药作用环节（疟原虫生活史：2个阶段） （一）人体内的无性生殖阶段 1.原发性红细胞外期：潜伏期，无临床症状。 疟原虫入侵人体，在肝细胞内繁殖形成大量裂殖体。 2.继发性红细胞外期，无临床症状，是良性疟复发的根源。 ①间日疟原虫（良性疟原虫）：速发型子孢子和迟发型子孢子。2种同时进入肝细胞，其中速发型子孢子迅速繁殖形成裂殖体，迟发型子孢子在肝细胞内休眠一段时间，然后繁殖成裂殖体。 ②当机体的抵抗力低下时再进入红细胞（导致复发）。 3.红细胞内期，疟疾发作期。 红外期裂殖体进入红细胞后分解血红蛋白，并破坏红细胞，引起寒战、高热的症状。 4.配子体形成期，是疟疾传播的根源。 （二）按蚊体内的有性生殖阶段 红内期的部分疟原虫发育成雌、雄配子体，按蚊吸取感染者的血液后，雌、雄配子体在按蚊体内进行有性生殖，成为疟疾的传染源。 二、常用抗疟药的作用与分类 1.控制症状：氯喹、奎宁、青蒿素。作用于红细胞内期。 2.病因性预防：乙胺嘧啶、磺胺类。作用于原发性红细胞外期。 3.控制复发和传播：伯氨喹。作用于继发性红细胞外期和有性生殖阶段。 三、常用抗疟药 （一）主要用于控制疟疾症状的抗疟药物 氯喹 【药理作用和临床应用】 1.抗疟作用：控制疟疾症状，对间日疟和三日疟，以及敏感的恶性疟均有效。也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高、生效快、作用持久。 2.抗肠道外阿米巴病：对阿米巴肝脓肿有效，阿米巴痢疾无效。 3.其他作用：大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎。 【不良反应】常见的不良反应有头痛、头晕、胃肠道反应、耳鸣、烦躁、皮肤瘙痒等，停药后可消失。长期大剂量应用可见角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期进行眼科检查。大剂量或快速静脉给药时，可致低血压、心功能受抑、心电图异常、心脏骤停等，给药剂量大于5g可致死。有致畸作用，孕妇禁用。6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏病患者易发生溶血。 奎宁 1.杀灭各种疟原虫红内期裂殖体，控制疟疾症状，抗疟活性＜氯喹。用于抗氯喹恶性疟的治疗。对心肌有较弱的抑制作用。 2.不良反应严重。常见有金鸡纳反应，表现为耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹

青蒿素的性质及合成

青蒿素性质及合成方法 院系：化工学院 专业：应用化学 学号： ： 指导老师： 2016/1/12

摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究 进展进行了比较详尽的综述。容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。 关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录

1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………（1）分子结构…………………………………………………………（2）理化性质…………………………………………………………（3）药动力……………………………………………………………（4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法…………………………………………………………（1）全合成…………………………………………………………（2）半合成…………………………………………………………（3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论………………………………………………………………

青蒿素的化学全合成.总结

青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床

医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇

抗疟药使用原则和用药方案修订稿

抗疟药使用原则和用药方案（修订稿） 根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，参照世界卫生组织关于抗疟药使用的有关政策，特修订我国《抗疟药使用原则和用药方案》。 一、抗疟药使用原则 抗疟药的使用应遵循安全、有效、合理和规范的原则。根据流行地区的疟原虫虫种及其对抗疟药物的敏感性和患者的临床表现，合理选择药物，严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗效果和延缓抗药性的产生。 （一）间日疟治疗药物。 首选磷酸氯喹片（简称氯喹）、磷酸伯氨喹片（简称伯氨喹）。治疗无效时，可选用以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药的口服剂型进行治疗。 （二）恶性疟治疗药物。

以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药（ACT），包括：青蒿琥酯片加阿莫地喹片、双氢青蒿素哌喹片、复方磷酸萘酚喹片、复方青蒿素片等。 （三）重症疟疾治疗药物。 1．青蒿素类药物注射剂，包括蒿甲醚和青蒿琥酯。 2．磷酸咯萘啶注射剂。 二、用药方案 （一）间日疟的治疗。 氯喹加伯氨喹：氯喹口服总剂量1200mg。第1日 600mg顿服，或分2次服，每次300mg；第2、3日各服1次，每次300mg。伯氨喹口服总剂量180mg。从服用氯喹的第1日起，同时服用伯氨喹，每日1次，每次22.5mg，连服8日。 此疗法也可用于卵形疟和三日疟的治疗。 （二）恶性疟的治疗（选用以下一种方案）。 1．青蒿琥酯片加阿莫地喹片：口服总剂量青蒿琥酯和阿莫地喹各12片（青蒿琥酯每片50mg，阿莫地喹每片

150mg），每日顿服青蒿琥酯片和阿莫地喹片各4片，连服3日。 2．双氢青蒿素哌喹片：口服总剂量8片（每片含双氢青蒿素40mg，磷酸哌喹320mg），首剂2片，首剂后6—8小时、24小时、32小时各服2片。 3．复方磷酸萘酚喹片：口服总剂量8片（每片含萘酚喹50mg，青蒿素125mg），一次服用。 4．复方青蒿素片：口服总剂量4片（每片含青蒿素62.5mg，哌喹375mg），首剂2片，24小时后再服2片。 （三）重症疟疾的治疗（选用以下一种方案）。 1．蒿甲醚注射剂：肌注每日1次，每次80mg，连续7日，首剂加倍。若病情严重时，首剂给药后4—6小时可再肌注80mg。 2．青蒿琥酯注射剂：静脉注射每日1次，每次60mg，连续7日，首剂加倍。若病情严重时，首剂给药后4—6小时，可再静脉注射60mg。

青蒿素类抗疟药的研究进展

青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用

青蒿素提取制备工艺技术

1、卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途 2、从生产双氢青蒿素废弃母液中提取双氢青蒿素的工艺方法 3、含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 4、含有芹菜素及芹菜素类衍生物和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其应用 5、一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法 6、青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用 7、含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 8、青蒿素及次甲基青蒿素的提取方法 9、含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用 10、一种稳定的青蒿素及青蒿素衍生物药物组合物 11、青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片 12、一种从分离青蒿素后的废弃母液中高效转化青蒿素的方法 13、利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法 14、紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化 15、一种测定青蒿素浸膏中青蒿素含量的高效液相色谱方法 16、以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺 17、青蒿素透皮贴剂基质、制备方法及其青蒿素透皮贴剂 18、一种黄花蒿等中药材及含青蒿素成分样品中青蒿素含量的测定方法 19、青蒿素相关性内过氧化物与携带铁的蛋白质之间的共价缀合物及其使用方法 20、鉴定产生青蒿素的植物的引物和筛选方法 21、青蒿素及其脂溶性衍生物乳剂的制备方法 22、溴代二氢青蒿素 23、一种含有青蒿素的药物组合物的质量控制方法 24、青蒿素提取的方法 25、一种提取青蒿素的方法 26、核糖核酸酶和青蒿素的联用 27、多孔微球硅胶表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 28、硅胶颗粒表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 29、[(10S)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 30、含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 31、一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法 32、快速提制青蒿素的方法 33、青蒿素衍生物的新应用 34、静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 35、一种硼氢化还原制备双氢青蒿素专用反应釜 36、青蒿素中间体、合成方法和用途 37、一种丝瓜络表面青蒿素分子印迹吸附材料的制备方法及应用 38、一种由青蒿酸制备青蒿素的方法 39、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 40、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物 41、转DBR2基因提高青蒿中青蒿素含量的方法 42、青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 43、复方青蒿素多相脂质体注射液及其制备方法

青蒿素总结

一、疟疾简介 疟疾是由疟原虫引起的疾病，多由蚊子传播，在热带及亚热带地区发病较多。疟疾症状包括发热、头痛、呕吐等，严重时可引起死亡。全球每年3.5亿-5亿人感染疟疾，其中110万人死于疟疾，根据世界卫生组织的统计，每半分钟内就有一个人死于疟疾，而90%死于疟疾的人都生活在撒哈拉以南的非洲地区。疟疾已经是非洲前五位的死亡原因。孕妇及其胎儿尤其易感染这一疾病，它是造成新生儿体重过轻、贫血和婴儿死亡的主要原因。除了造成大量的生命死亡，疟疾也带来巨大的经济损失。在疟疾高发地区，用于疟疾的医疗费用占当地公共卫生费用的40%。疟疾患者占住院患者的30~50%，占门诊患者的比例则高达50%。非洲国家每年因疟疾造成的GDP损失超过120亿美元。世界卫生组织发表《2009年世界疟疾报告》指出，到2015年，国际社会仍需每年为该项目提供50亿美元的资金。 疟疾在我国分布也很广，其中以间日疟最多，遍及全国；恶性疟次之，主要分布于南方；三日疟在南方山区呈散在性分布；卵圆疟少见。新中国成立以来，在各级政府的高度重视下，我国疟疾防治工作取得了显著成效。疟疾发病人数由20世纪70年代初的2400多万减少到90年代末的数万，流行区范围大幅度缩小，除云南、海南两省外，其他地区已消除了恶性疟。2000年后，我国部分地区出现疫情回升，但随着《2006-2015年全国疟疾防治规划》的实施，中央和地方各级政府加大了对疟疾防控工作的支持和投入，使局部地区疫情回升势头得到有效遏制。目前，全国24个疟疾流行省(自治区、直辖市)中，95%的县(市、区)疟疾发病率已降至万分之一以下，仅有87个县(市、区)疟疾发病率超过万分之一。为切实保障广大人民群众身体健康，促进经济与社会协调发展，响应联合国千年发展目标高级别会议提出的在全球根除疟疾的倡议，我国政府决定在2010年全面开展消除疟疾工作，到2015年大部分地区消除疟疾，到2020年全国实现消除疟疾的目标。 二、疟疾用药简介

《抗疟药使用原则和用药方案(修订稿)》

卫生部办公厅关于印发《抗疟药使用原则和用药方案（修订稿）》的通知 卫办疾控发〔2009〕106号 各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局，中国疾病预防控制中心： 近年来，全球抗疟治疗和疟原虫对抗疟药敏感性的研究取得了较大进展。参照世界卫生组织发布的有关抗疟药使用指南，结合我国疟疾防治工作的实际需要，经征求有关部门、各省（自治区、直辖市）卫生行政部门意见，我部组织专家对2007年3月27日印发的《疟疾防治技术方案（试行）》中的附件《抗疟药使用原则和用药方案》进行了修订。现印发给你们，请结合本地实际参照执行。 原《疟疾防治技术方案（试行）》中的附件《抗疟药使用原则和用药方案》同时废止。 附件：抗疟药使用原则和用药方案（修订稿） 二○○九年六月二十四日

附件 抗疟药使用原则和用药方案（修订稿） 根据《中华人民共和国传染病防治法》、《中华人民共和国药品管理法》和疟疾防治工作的实际需要，参照世界卫生组织关于抗疟药使用的有关政策，特修订我国《抗疟药使用原则和用药方案》。 一、抗疟药使用原则 抗疟药的使用应遵循安全、有效、合理和规范的原则。根据流行地区的疟原虫虫种及其对抗疟药物的敏感性和患者的临床表现，合理选择药物，严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗效果和延缓抗药性的产生。 （一）间日疟治疗药物。 首选磷酸氯喹片（简称氯喹）、磷酸伯氨喹片（简称伯氨喹）。治疗无效时，可选用以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药的口服剂型进行治疗。 （二）恶性疟治疗药物。 以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药（ACT），包括：青蒿琥酯片加阿莫地喹片、双氢青蒿素哌喹片、复方磷酸萘酚喹片、复方青蒿素片等。 （三）重症疟疾治疗药物。

羟氯喹——从抗疟药到免疫抑制剂的完美演变

羟氯喹——从抗疟药到免疫抑制剂的完美演变 你知道羟氯喹治疗风湿病的历史吗？ 抗疟药作为一种慢作用药物治疗风湿病已有近一个多 世纪的历史，其最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮。传闻1630年秘鲁总督之妻Chinchon伯爵夫人突然患上一种原因不明的发热性疾病，无药可医之时印加人用一种神奇的树皮粉治愈了她，此后于1742年Carlvonlinne根据故事将此树命名为金鸡纳树，直至1820年，法国两位著名药学家Pelletier 和Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟药——奎宁，此后奎宁被用于治疗发热性疾病的首选药物。 1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生首次报道用奎宁治疗盘状红斑狼疮(DLE)，并取得显著疗效。此后于第二次世界大战期间，由于日本军队占领了爪哇岛，使世界失去了天然奎宁的供应，科学家们开发出一种新的化学合成的抗疟制剂，即众所周知的黄色“美国米帕林”；后此药被用为西南太平洋士兵预防疟疾的指定药物。在此期间科学家们发现在使用米帕林进行预防性抗疟治疗的同时，可显著改善患有风湿病士兵的皮疹和关节炎程度，这是第一次科学家想到用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病。 1941年，Prokoptochouk和Birt采用米帕林300mg/d 治疗盘状红斑狼疮35例，取得成功。此后随着医学的发展，

抗疟药正式用于治疗风湿性疾病。期间科学家人工成功合成多种4-氨基喹啉类药物，经反复实验验证最终于20世纪40年代中期新合成的抗疟药“硫酸氯喹”问世，但关于禽流感动物研究发现氯喹在发挥治疗作用的同时伴随着明显的毒副 作用。于是1944年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹。它跟氯喹的区别在于氯喹中的一个乙基在羟基氯喹中被一个羟乙基所代替，治疗作用相近但毒副作用较氯喹显著减少，至此羟氯喹被作为免疫抑制剂广泛用于风湿性疾病的治疗。 羟氯喹为何可用于治疗风湿病？ 目前羟氯喹作为临床治疗风湿免疫病的基础药物，在多种风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、复发性风湿病、嗜酸性筋膜炎、皮肌炎、干燥综合征、环状肉芽肿、皮肤型狼疮及盘状红斑等方面具有良好的安全性和可靠的疗效，但羟氯喹为何可用于治疗风湿病呢？ 羟氯喹是4-氨基喹啉类的抗疟药，首次于1955年用于治疗系统性红斑狼疮，疗效较佳。随后随着科学家进一步研究发现，羟氯喹在风湿性疾病中可发挥多种免疫调节作用，首选羟氯喹具有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体、抑制酶的活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如 TNF-ɑ、IL-1和IL-6的产生；其次羟氯喹可通过抑制成纤维

中国人发现抗疟新药青蒿素的经过

中国人发现抗疟新药青蒿素的经过 知情者* 始于1964年的越南战争，由于疟原虫对一些常用抗疟药已产生抗药性，战争双方死于恶性疟的士兵，在数量上大大超过战争中的伤亡人数。当时的越南领导人为此向中国方面求援。中方于1967年5月23日，授权中国人民解放军总后勤部、中国国家科学技术委员会、中华人民共和国卫生部、中华人民共和国化工部、国防科委、中国科学院和医药工业总公司共同组成“五二三领导小组”，负责组织其下属机构进行研究，立项名称为“五二三项目”，周恩来总理亲自过问。尽管当时正值文化大革命，正常工作受到严重干扰，但是“五二三领导小组”仍然动员了全国六十余个单位约五百名各种专业的科研人员，组成各个专业协作组，充分利用国内的仪器设备，形成一个多学科紧密联系、团结互助和工作有序的科研团队。 “五二三项目” 的主要任务是“寻找用于预防和治疗热带地区抗药性恶性疟的抗疟新药”。“全国五二三办公室”建议从两方面筛选新药，一是化学合成新的抗疟药，一是从调查传统的中药和民间草药常用的抗疟药着手，并分别成立了两个协作组，“中医中药专业组”就是其中之一，试图通过传统中药或民间草药寻找符合要求的抗疟新药。这就是中国人从中药青蒿中发现抗疟新药青蒿素的历史背景及其科研团队的组织情况[张剑方，《迟到的报告—五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版（2006）（以下简称“张剑方《迟到的报告》”），5－11页]。 发现青蒿素不同于发现一般的天然化合物，因为青蒿素的价值是在它的化学结构的新颖性和由此而具有独特的抗疟特性和无抗药性的优点。上世纪七十年代初期，中国和当时的南斯拉夫科学家不约而同地在进行黄花蒿（Artemisia annua L.）天然化合物的研究，都得到了相同分子式C 15H 22 O 5 和分子量的化合物，但是南 斯拉夫科学家定错了其化学结构[Jeremic, D., Jokic, A. and Stefanovic, M., New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.– Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8th Int. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222 (Posted by Gong Wai Lihm 江威廉on https://www.wendangku.net/doc/7918298952.html,/ at the time of May 3, 2008)]。实际上，黄花蒿就是中药抗疟药青蒿的原植物。当时正值文化革命，中国科学家完全不知道南斯拉夫的工作。1986年其中一位南斯拉夫科学家访问中国时说，“即使我们给出正确的

抗疟药的使用机理

喹啉醇类 奎宁（Quinine） 奎宁通过与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从 而抑制原虫的蛋白质合成，作用较氯喹为弱。另外，奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原 虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。 氨基喹啉类 通过对奎宁构效关系的研究发现具有氨基侧链异喹啉化合物可能是抗疟药的基本结构。因此将碱性侧链引入4-氨基喹啉中，获得对裂殖原虫最显速效的杀虫作用衍生物，其中活 性最强的为氯喹（Chloroquine）。虽然在世界多数地区出现了耐药性的恶性疟原虫，但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感，对间日疟原虫，仍保持较高的治疗价值。 在对8-氨基喹啉衍生物进行研究时，发现抗疟作用强、毒性低的伯氨喹（Primaquine）。 1.磷酸氯喹（Chloroquine Phosphate） 为4-氨基喹啉类药物，进入疟原虫体后，其分子插入疟原虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质合成。氯喹及其衍生物在其4 位和7位分别有氨基和氯原子，氨基侧链两个氮原子问均为4个碳，此碳链长度恰与疟原 虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的P043-形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子牢固插入DNA双螺旋之间。 氯喹有一个手性碳，它的d，l及dl异构体的活性相同，但d异构体较l异构体对哺乳动物毒性低。临床使用外消旋体，氯喹的主要代谢物为N-去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少。 2.磷酸伯氨喹（Primaquine Phosphate） 为8-氨基喹啉类药物，在体内转变为具有较强氧化性能的喹啉醌衍生物，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽（GSH）转变为氧化型谷胱甘肽（GSSH），当后者还原时，需要消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育本已消耗辅酶Ⅱ（NADP），而伯氨喹的作用又干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，严重地破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。 伯氨喹作为防止疟疾复发和传播的抗疟药物，对良性疟红外期裂殖子中的各型疟原虫 配子体有较强的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。由于伯氨喹可杀灭热体血液中的各型疟原虫的配子体，因此具有阻断疟疾的传播作用。临床用于防治间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。 伯氨喹的代谢产物主要有8-（3-羧基-1-甲基丙氨基）-6-甲氧基喹啉、5-羟基伯氨喹和5-羟基-6-脱甲基伯氨喹。伯氨喹注射时可引起低血压，因此只能口服。 2，4-二氨基嘧啶类

抗疟药物的研究进展

抗疟疾药物的研究进展 王瑞制药工程 2011127108 摘要 2006年全球处于疟疾风险的33亿人群中，有2.47亿人患疟疾，其中将近100万人死亡，绝大多数为5岁以下的儿童。2008年，有109个国家发生疟疾流行，其中45个是世界卫生组织非洲区域的国家。在多数非洲国家，以青蒿素为基础的联合疗法使用率比2006年有所上升，但仍呈较低水平。与2000年相比，在108个疟疾流行国家中，三分之一以上国家（9个非洲国家和29个非洲以外国家）2008年疟疾病例下降了50％以上，发病率最高的国家病例下降幅度最小。 关键词：抗疟药物青蒿素研究进展 1、疟疾是全球一种最严重的传染病 疟疾是通过按蚊叮咬传播的一种寄生虫病，其病原体为疟原虫。疟原虫子孢子通过疟蚊叮咬进入人体，经在肝脏发育繁殖，产生大量裂殖子释放入血，并侵入红细胞进行裂体增殖。疟原虫致病主要是由红内期原虫裂体增殖引起肝、脾、脑及肾脏等器官的损害。特别是对无疟疾免疫力的人群，感染疟疾后可因并发脑型疟疾而在几小时内发生死亡，也可因并发严重贫血或肾衰而死亡。若不及时治疗，20% 恶性疟疾患者会死亡。疟疾主要流行地区是在非洲中部南亚东南亚和南美洲北部地区，其中非洲的疫情最为严重。 2、药物分类 2.1病因性预防类药物 乙胺嘧啶的药理作用：乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，因而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾。 2.2控制症状类药物 2.2.1、喹啉类抗疟疾药物 2.1.1.1奎宁（Quinine）： 对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。 2.2.2青蒿素及其衍生物 2.2.2.1青蒿素类化合物作用机制 青蒿素类化合物抗疟作用属于氧化性机制，与疟原虫体内的铁有重要关系。当青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧基团环分裂产生有破坏生理作用的氧化性自由基。