肠道菌群失调症的研究进展
肠道菌群失调症的研究进展
王晓华1a,夏文涵1b,王晓刚2,黄广萍2
(1.南昌市卫生学校a.免疫及微生物教研组; b.解剖教研组,南昌330006;
2.南昌市第一医院检验科,南昌330008)
关键词:肠道菌群;肠道菌群失调症;研究进展
中图分类号:R446.5 文献标识码:A 文章编号:1009-8194(2007)08-0136-03
健康人群的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物,这些微生物被统称为肠道菌群[1]。种类不同的肠道菌群按一定的比例组合,各菌间互相拮抗,互相协同,在质和量上形成一种动态生物平衡,一般情况下,肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态,对人体的健康起着重要作用。但在某些情况下,这种平衡可被打破形成肠道菌群失调,引发疾病或者加重病情,引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合征和多器官功能衰竭[2]。这种由于敏感肠菌被抑制,未被抑制的细菌便乘机繁殖,从而引起菌群失调,导致其正常生理组合被破坏,产生病理性组合,引起临床症状就称为肠道菌群失调症[3](alteration of intestina flor a)。近年来因肠道菌群失调而导致临床发病的机率约为2%~3%。为更好的预防和治疗因肠道菌群失调而致的不良后果,本文针对肠道菌群的特点与机能、肠道菌群失调症病因病理学改变、分类、检查、治疗和预后等相关研究作如下综述。
1 肠道菌群特点
肠道内的细菌是一个巨大而复杂的生态系统,一个人的结肠内就有400个以上的菌种,从口腔进入胃的细菌绝大多数被胃酸消灭,剩下的主要是革兰阳性需氧菌[4],胃内细菌浓度<103 10-3CF U/L(CFU:colony form ing unit菌落形成单位)。小肠菌的构成则介于胃和结肠之间。学者们为了将研究更为细致化,按照Dubos法将主要菌种如类杆菌属,双歧菌属和真杆菌属等根据其存在模式分成三大类:(1)与宿主共生状态的原住菌(autochlho no us m icrobio ta);(2)普遍存在于某种环境的普通菌(nor mal m icrobito ta);(3)偶然进入宿主的病原菌(pathog ens)。依照肠道菌群所持有合成维生素,协助营养素的消化和吸收,产生糖皮质激素作用增强因子,产生过氧化氢、硫化氢及其各种酸、抗生素等物质并结合其对宿主免疫机能的影响力,在机体感染防御中起积极作用这一生理学机能,我们不难理解肠道菌群具有相互影响的特点,任何打破其内外环境的举措都可导致菌群的失调。
2 肠道菌群失调症的发病机制
2.1 病因学
1) 饮食因素:运用测定细菌酶类的方法研究菌丛代谢活性的结果表明,饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维食物能促进细菌易位。G unffip等[5]用大鼠作试验研究,结果表明食物纤维能维持肠道菌群正常生态平衡,且细菌代谢纤维的终产物对小肠上皮有营养作用,纤维能维持肠黏膜细胞的正常代谢和细胞动力学。M acF ie[6]报道加入纤维的低渣饮食对保存肠的结构和功能有好的效果,纤维的保护作用是否通过直接刺激肠黏膜或诱导释放营养性胃肠激素尚不清楚。食物纤维能减少细菌易位,但不能使屏障功能恢复至正常。
2) 菌丛的变化因素:菌丛组成可因个体不同而存在差异,但对同一个人来说,在相当长的时期内菌丛组成十分稳定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相互作用和环境的影响所确定[7]。在平衡状态下,所有的生态学地位都被占据。细菌的暂时栖生可使生态平衡发生改变。
3) 药物的代谢因素:肠道菌丛在许多药物的代谢中起重要作用[8],包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等。任何抗生素都可导致结肠菌丛的改变,其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素可造成大肠内生态学真空状态,使艰难梭菌增殖。应用甲氰咪胍等H2 受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。
4) 年龄因素[9]:随着年龄的增高,肠道菌群的平衡可发生改变,双歧菌减少,产气荚膜梭菌增加,前者有可能减弱对免疫机能的刺激,后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老年人如能维持年青时的肠道菌群平衡,也许能够提高免疫能力。
5) 胃肠道免疫功能障碍因素[10]:胃肠道正常免疫功能来自黏膜固有层的浆细胞,浆细胞能产生大量的免疫球蛋白,即分泌型IgA,此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道黏膜合成单体,或双体Ig A,或合成分泌片功能发生障碍,致使胃肠道分泌液中缺乏分泌型Ig A,则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖,从而造成菌群失调,引起慢性腹泻。无症状的Ig A缺乏者,小肠内菌群亦可过度繁殖。新生儿期菌群失调发生率较高,亦可能与免疫系统发育未成熟或不完善有关。
2.2 病理改变
1) 细菌生长过盛:胃肠道的解剖和生理学异常会导致近段小肠内结肠型丛增殖,而出现各种代谢紊乱[11],包括脂肪泻,维生素缺乏和碳水化合物吸收不良。并可伴发生于小
收稿日期:2007-06-04
肠假性梗阻、硬皮病、糖尿病性植物神经病变、慢性营养不良等。小肠内细菌生长过盛,其多种厌氧菌[12](主要有类杆菌、双岐杆菌、韦荣氏球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌)能水解结合胆盐,导致微胶粒形成障碍、肝硬化、无明显代谢紊乱的低胃酸症等。结肠菌丛的改变能导致因广泛小肠切除后伴有神经功能不全的D 乳酸性酸中毒。应用广谱抗生素,尤其是氯林可霉素和氨苄青霉素能使艰难梭菌增殖,产生一种蛋白质霉素,引起结肠黏膜坏死和溃疡,称为假膜性结肠炎。
2) 细菌产生Ig A分解酶[13]:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌,淋病奈瑟菌等菌能够产生分解Ig A的蛋白酶,并能分解人血清中的IgA1和初乳中的分泌型Ig A。其中前2例细菌是构成口腔内菌群的主要菌种,后4种则为附着黏膜表面增殖的毒力性强的致病菌。由此可见,Ig A蛋白酶对于这些细菌在黏膜表面作为常住菌生存或致病都是至关重要的。
3) 肠道丛与结肠癌[14]:结肠菌丛产生多种具有代谢活性的酶类,在一些自然产物、食物保存剂、染料、添加剂及污染物质变为致突变物质的反应中起媒介作用。许多细菌可因长期接触底物而使细菌酶系统活性增高。若此底物为致癌物原(pro ca rcinog en),则长期接触可使致癌物质的产生增加。
3 临床常见肠道菌群失调症状类型
1) 葡萄球菌性肠炎[15]:多见于长期应用抗生素(四环素类、氨苄青霉素等)、肾上腺皮质激素和进行肠道手术的老年患者或慢性病患者。
2) 白色假丝酵母菌性肠炎[16]:是肠道菌群失调症最常见的一种。多见于瘦弱的婴儿、消化不良、营养不良、糖尿病、恶性肿瘤、长期应用抗生素或激素的患者。
3) 产气荚膜梭菌性急性坏死性肠炎[17]:产气荚膜梭菌所产生的 霉素可引起急性坏死性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
4) 摩根菌属肠道感染[18]:变形杆菌在一定条件下可为条件致病菌,如普通变形杆菌、奇异变形杆菌、摩根菌属均可引起食物中毒与腹泻。
5) 铜绿假单胞菌肠道感染:铜绿假单胞菌为条件致病菌,常为继发感染,在婴幼儿、老人、某些恶性肿瘤、消耗性疾病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。
6) 肺炎克雷伯菌肠道感染:当机体抵抗力降低或其他原因,正常寄生在肠道的肺炎克雷伯菌可引起感染,特别是小儿的严重腹泻。
4 化验检查
1) 菌群分析:为主要检查方法,有定性分析和定量分析两种。(1)定性分析:从目前检测方法来看,大致上包括四大类方法即直接涂片法、平板活菌计数法、16SrR NA基因探针法及其生物芯片法[19]等,如葡萄球菌炎粪便涂片革兰染色可发现成堆的阳性葡萄球菌及中性多形核细胞,粪便培养可有大量葡萄球菌生长。白色白色假丝酵母菌肠炎可采取其病理材料直接涂片,经氢氧化钾溶液处理并革兰氏染色,镜检可见成簇的卵圆形白色白色假丝酵母菌。革兰染色阳性,细胞内着色不均匀、细菌培养可形成奶油色表面光滑细菌样菌落,带有酵母气味。但除三度比例失调(即菌群交替症)能检出外,其他比例失高则难以分析。因此,除定性检查外,尚需进一步作定量检查,以判断数值是否正常。(2)定量检查:首先需将粪质均质化,并按一定比例稀释,培养后还须计算各类细胞菌落计数以求出细菌总数值,手续麻烦,一般实验室很少采用。正常菌群分析所用的培养基,要求具有高度的选择性,培养方法除需氧培养外,必要时尚需厌氧培养,需氧培养与一般细菌培养相同,厌氧培养则采用生物厌氧法或厌氧缸法。
2) 结肠镜检查:肠黏膜呈弥漫性充血、水肿、血管分支模糊不清或消失。有散在的糜烂溃疡及出血,有时可见黄色假膜附着。
5 肠道菌群失调症的治疗
1) 身支持疗效:对施行大手术患者,手术前注意补充营养,亦可肌注丙种球蛋白以提高机体免疫机能。有研究表明,溃疡患者肌注入免疫球蛋白可使结肠内乳酸杆菌和双岐杆菌增加,某些条件致病菌减少。也可试用注射转移因子,免疫核糖核酸、胸腺素等,亦可用白细胞介素2,5万U/次肌肉注射,10d为一疗程,可连续应用。
2) 原因治疗:如由于巨结肠,胆囊炎引起的肠球菌过度繁殖;维生素缺乏造成的肠球菌减少或消失;小肠蠕动过快而引起的酵母菌过多等,都必须祛除去这些原因,然后再扶持正常菌群,方能奏效。
3) 调整菌群治疗:(1)饮食调整:发酵性腹泻应限制碳水化合物;腐败性腹泻应限制蛋白质的摄入。增强肠黏膜的局部防御屏障功能,防止细菌易位,增加纤维食物。(2)抗菌药物:立即停止原抗生素,应根据菌群分析以及抗菌药物敏感试验,选用合适的抗生素以及抑制过度繁殖的细菌,从而间接扶持肠道繁殖不足的细菌。此外还可采用广谱抗菌药物将肠道细菌大部分消灭,然后再灌入正常肠道菌群的菌液以使其恢复。(3)活菌制剂:目前常用的活菌制剂有嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、乳酸乳杆菌、芽胞乳杆菌、分叉乳杆菌、粪链球菌、大肠埃希菌、类杆菌和枯草杆菌等。其中以分叉乳杆菌制剂疗效最好。枯草杆菌制剂疗效也较好,其疗效机制可能是由于该菌是需氧的,能吸收氧氧,降低肠腔氧化还原电位,支持厌氧菌(类杆菌、乳杆菌)生长,从而间接扶植了正常菌菌群。还可以用正常人大便悬液做成复方活菌制剂用来治疗葡萄球菌引起的伪膜性肠炎,收到较好的效果。用乳酸链球菌制成的乳酶生,临床广泛应用效果亦好。适用肠道正常菌群中繁殖不足的耐药株做成制剂,以利定值,亦是调整肠道菌群失调的有效方法。目前最新的生物制品丽珠肠乐(回春生胶囊)为双岐杆菌活菌制剂(bifidobiog ne),据研究表明该制剂具有屏障作用、控制内霉素血症作用、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、抗衰老作用等。(4)菌群促进剂:口服菌群促进剂,亦可达到扶植正常菌群的目的。如用乳醣扶植大肠埃希菌,用叶酸扶植肠球菌,儿童常用分叉杆菌因子促进分叉乳杆菌生长。应用半乳糖甙 果酸,受细菌分解后形成乳酸或醋酸,使pH值降低,抑制其他细菌,而支持乳酸杆菌生长。(5)耐药性肠球菌制剂:日本目黑氏
等采用增厚传代培养法获得了耐链霉素、红霉素、四环节、氨苄青霉素的肠球菌一类链球菌BIO 4R株。经动物和人体内试验表明,本菌具有耐多种抗菌素性,故能阻止其他菌群异常繁殖,克服菌群失调,改善大便性异常,且比以往单用抗菌素治疗疗效迅捷,并能防止粪链球菌BIO 4R株的耐药因子向大肠杆菌K 12株转移。(6)中医中药[20]:中医认为:!泄泻之本,无不由于脾胃?。急性泄泻病多偏实,责在脾胃;慢性泄泻病多为虚,每及脾肾。前者当清热化湿,后者应高补脾肾。中药中的清热解毒药对体液免疫有影响,如蒲公英、白花蛇舌草等能促进抗体生成,鱼腥草能提高备解素浓度,而备解素、C3、M g2+组成的备解系统对志贺氏菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌有一定杀灭作用,是机体产生抗体前的一种重要的非特异性的免疫防御功能。在应用中医辩证论治治疗肠道菌群失调时,均应考虑以上药物的作用,于清热化湿、补气健脾、和胃渗湿、温肾健脾等法中,适当配伍应用则效果比较理想。
6 肠道菌群失调症预防和预后
预防:合理应用抗生素。对年老体弱、慢性消耗性疾病者,使用抗生素或者激素时,严格掌握适应证,最好能作药物敏感试验,选择最敏感的抗生素。对老、细及病后体弱者,在用抗生素的同时并配合使用乳酸菌素或双岐杆菌活菌制剂[21]及维生素B族或维生素C等,以防肠道菌群失调。在大手术前,应注意配合全身支持疗法,如提高营养、输血、肌注丙种球蛋白、服用维生素等。预后:肠道菌群失调症状除引起严重吐泻脱水、失血、发生毒血症、甚至休克,预后较差外,一般预后良好。
鉴于以上综述我们不难看出肠道菌群因其独特的存在模式和动态的变化形式给诸多的相关疾病带来的困惑,为了更好的做到肠道菌群失调症的预防,客观清晰的判断便显的尤为重要。
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(责任编辑:周丽萍)
肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病
健康研讨：肠道菌群生物学意义与婴幼儿过敏性疾病 益生菌哪个品牌好抗过敏益生菌“台敏乐”典型代表新选择 摘要：肠道菌群是一个被遗忘的“器官”，其在宿主消化营养免疫发育等诸多方面发挥着极为重要的作用。０～３岁是婴幼儿肠道菌群建立的关键时间窗，其与肠道免疫系统的成熟同步，是形成免疫耐受的关键时期，如果这一时期肠道菌群发生紊乱，可导致免疫耐受破坏，引起婴幼儿过敏性疾病。近年来流行病学调查和实验研究提示婴幼儿早期肠道菌群紊乱与过敏性疾病的发生发展密切相关，本研究就婴幼儿常见过敏性疾病如特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎等与肠道菌群的相关性进行综述。 2004年世界变态反应组织（WAO）针对全球过敏展开了一项调查，调查结果于2006年公布：在33个国家进行的过敏性疾病流行病学调查，结果显示这些国家的13.9亿人口中，约22％患有不同种类的过敏性疾病。过敏性疾病的发生发展有着一定的自然规律，婴幼儿最早出现的过敏问题是特应性皮炎和食物过敏，可持续数年，并逐步发展成过敏性鼻炎和哮喘。本研究就肠道菌群与婴幼儿过敏性疾病的关系，以及几种常见的儿童过敏性疾病作一综述。 一、肠道菌群的建立及生物学意义 新生儿刚出生时胎粪是无菌的，出生后大约２ｈ即可从肠道检出大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌等，即微生物开始在肠道定植，最终形成以厌氧菌为优势菌的菌群结构，此过程一般需３年左右的时间。伴随着肠道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系统也在发育成熟，主要体现在出生后肠上皮细胞增殖增强，淋巴细胞开始迁移分化。出生后到脱奶期（0-1岁）是To11样受体（To11－like receptor,TLR）介导的免疫耐受形成的关键时间窗，期间肠道菌群的异常定植会导致ＴＬＲ表达异常，免疫耐受无法正常形成。婴幼儿肠道菌群的建立受分娩方式、喂养方式、环境卫生和抗生素应用等多种因素的影响。健康成人肠道栖息着约1014个细菌，多达近1000～1150种细菌。肠道菌群承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，是被遗忘的特殊器官。生理状态下，肠道菌群的功能主要体现在以下方面。 １、维持和增强肠道黏膜屏障：肠道内的共生菌通过占位性保护效应、营养代谢产生有机酸和拮抗作用发挥生物屏障功能。 ２、促进固有和获得性免疫的发育成熟：肠道菌群能够通过不断刺激局部或着全身免疫应答来促进肠黏膜相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）的发育，可激发Th1免疫应答，平衡Th1/ Th2，共生菌DHN特定的CpG基序能刺激Th1细胞分化。 ３、刺激肠道分泌sIgA: sIgA黏附于肠道黏液层，阻止病原微生物的黏附并促使其随肠道蠕动排出体外。 ４、参与免疫耐受的形成。肠道共生菌通过抑制转录因子NFKB的活性（普氏粪杆菌），或通过抑制NFKB的抑制剂IKB的磷酸化、泛素化、降解，或通过促进NFKB的亚基ReIA出核，减弱其转录因子功能（多形拟杆菌），从而达到抑制炎症反应的作用。 二．过敏性疾病的发生机制 过敏性疾病的发生是由遗传因素和环境因素两者相互作用的结果。近年来过敏性疾病的发病率显著升高，这显然已经不能简单地用遗传因素来解释。Strachan提出的“卫生假说”认为，生命早期因缺少细菌、病毒、寄生虫等微生物的接触，从而导致免疫系统发育不成熟，进而增加了患过敏性疾病的可能性。细菌和病毒感染引发的自然免疫可以诱导Th1细胞因子的释放，胎儿及初生时免疫反应以为主，随着出生后环境中抗原的刺激，免疫反应逐渐向Th1转化，达到“Th1／Th2平衡”。如今随着家庭大小、生长环境、个人卫生、生活方式的不断改善，“过度卫生”的环境使得婴幼儿受环境中抗原刺激的机会减少，造成机体免疫反应向Th2偏移，分泌的ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３等细胞因子增多，刺激Ｂ细胞产生
肠道菌群小知识
1代谢作用 ? 提供热量 ? 生产短链脂肪酸 ? 合成维生素K 和叶酸 ? 胆汁酸的分泌 ? 参与药物代谢 2. 免疫效果：正常菌群能刺激宿主产生免疫及清除功能 ? 刺激免疫球蛋白A （IgA ）的生产 ? 促进抗炎细胞因子的分泌和下调促炎细胞因子 ? 诱导调节性T 细胞 3. 预防病原体入侵：正常菌群在人体某一特定位粘附，定植和繁殖，形成一层菌膜屏障。通过菌群间存在的生物拮抗作用，抑制并排斥病原体的入侵和群集，调整人体与微生物之间的平衡状态 人类肠道菌群 什么是肠道菌群？ 人的肠道内寄居着种类 繁多的微生物，这些微生物 称为肠道菌群。肠道菌群按 一定的比例组合，各种菌间 互相制约，互相依存，它们 与宿主存在着共生关系，共 同维护着宿主的生理平衡。 肠道菌群并非是生来就 有的，当胎儿还在母体子宫 内时，胎儿所处的环境几乎 是无菌的，因此胎儿肠道内 是无菌的，婴儿出生时迅速暴露在母体阴道或皮肤的微 生物下，随着从婴儿到老年 的发展变化，我们的肠道菌 群在出生后几个月迅速增多， 多样性增加，到成年后达到 稳定状态，之后老年时期多 样性渐渐减少[1]。这些微小 的生物群体就这样不知不觉 伴随着我们的一生。 肠道菌群的数量和分类 据推测，正常健康成人 肠道菌群总数高达1×1014， 种类超过1000种，而一个成 年人自身的细胞数量约为 1×1013个，也就是说居住在 我们肠道内的菌群数量是人 体细胞总和的10倍。在胃和 小肠中，细菌的种类相对较少。结肠中，每克肠道内容 物存在1012个细菌细胞，细 菌种类达300-1000种，而其中99%的细菌来自于其中30-40种[2] 。 正常人肠道中包括四种主要的细菌门类：厚壁菌门 Firmicutes （约50-75%，包 括梭菌属），拟杆菌门Bacteroidetes （约10-50%， 包括拟杆菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属），放线菌门 Fusobacteria （约1-10%，包括双歧杆菌），变形菌门 Proteobacteria （常常约少于1%，包括大肠杆菌），其中厚壁菌门和拟杆菌门是人类肠道菌群的主要组成部分。大多数细菌属于拟杆菌属、梭菌属、真杆菌属、瘤胃球菌属、消化球菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属。其他属，如埃希氏菌属和乳杆菌属较少。拟杆菌属约占肠道中所有细菌的30%[][3]。 我国科学家在健康年轻人体内观察到的9个属的细菌广泛存在，分别为厚壁菌门的考拉杆菌属、罗氏菌属、Blautia 、 Faecalibacterium 、梭菌属、Subdoligranulum 、瘤胃球菌属和粪球菌属以及来自拟杆菌门的拟杆菌属。这9个属的细菌均具有在人体肠道内发酵产生短链脂肪酸的能力，而短链脂肪酸具有维持人体健康的多重作用，例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分，保护肠道黏膜屏障，降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等[4] 。 Phylum Proporti on （%） [3] 厚壁菌门 Firmicutes 50-75% 拟杆菌门 Bacteroidetes 10-50% 放线菌门 Fusobacteria 1-10% 变形菌门Proteobacteri a 少于1% 肠道菌群的作用 正常肠道菌群具有重要 的自我平衡功能[5]。 肠型 未来某一天，当你走进 医院的时候，医生可能不仅 会询问你的过敏史、血型， 还会问到你的肠型。 来自德国海德堡欧洲分 子生物学实验室（EMBL ） 的科学家们提出了这个概念 ——肠型，他们通过全球性实验国际人体肠道元基因组研究计划，发现以肠道内的 细菌种类和数量划分，人类拥有三种肠型，研究人员把这3种肠型命名为拟杆菌型 （Bacteroides ）（肠型Ⅰ）、普雷沃氏菌型（Prevotella ）（肠型Ⅱ）和瘤胃球菌型 （Ruminococcus ）（肠型Ⅲ），
内环境：肠道菌群怎样影响代谢和身体成分 - 副本
内环境：肠道菌群怎样影响代谢和身体成分 摘要：肥胖，糖尿病和动脉硬化等血管疾病已成为全球主要的卫生和公共健康问题。惊人的增加和肥胖患病率不仅可能被解释为营养习惯，或减少了能源开支通过减少体力活动。肥胖患病率的增加和它惊人的普及速度很可能不仅仅是因为人的营养习惯也不仅仅是因为人体通过减少体力活动进而达到对能量消耗的减少。除上述原因以外，最新研究着重指出，肠道菌群作为一种内环境因素，通过饮食来增加能量合成，并规范周边环境的新陈代谢，从而增加人的体重。肥胖与肠道菌群组成的巨大变化以及菌群的代谢功能是密切相关的，但是推动这个双向关系的病理和生理过程还没有被完全鉴定出来。本文总结了以下几者之间的关系：肠道菌群的组成、从饮食中对能量的提取、参与调节能源平衡的胃肠激素的合成、丁酸的合成以及脂肪存储的调控。 关键词：肠道微生物、胰岛素抵抗、肥胖、研究、2-型糖尿病。 简介：肥胖和2-型糖尿病的双双流行使医学界对人体在各方面的代谢尤其是胰岛素抵抗的错综复杂的机制产生了浓厚的研究兴趣。迄今为止，许多机械性的研究都主要集中于对各种人体器官和细胞系统关系的生物研究领域。相反，遗传学家更致力于人类的基因组，从而试图找到并解决2-型糖尿病所带来的危险因素。不过，越来越多的学者将他们的注意力指向了第三个罪魁祸首：肠道菌群。这些微生物和它们的细菌基因组（也称微生物组）被越来越多的学者当做是各种疾病的重要的治病因素，包括消化道疾病和诸如发炎性肠道疾病所导致的肥胖。事后看来，这没有什么可惊讶的，因为在自然界中这种共生关系无处不在。这篇文章的主要内容就是要详细说明，肠道菌群是如何导致肥胖症和2-型糖尿病发生的。 人体的肠道菌群：迄今为止，我们对人类肠道菌群的认识一直被技术问题所限制。尽管占很大一部分主导地位的肠道菌群还不能被我们所熟知，以16S核糖体RNA为基因基础的方式的发展仍然促进了细菌的鉴定和分类的进步。 人体肠道内含有大量的微生物，其中菌群占主导地位也占绝大部分。整体而言，微生物组是人类基因组的100多倍。因此，肠道菌群可被视为一个'exteriorised器官的代谢，这种代谢有助于整体代谢，同时也有助于将食物转化为营养和能源。这个至少由十的十四次幂个微生物组成的群体是以厌氧微生物为主的，同时由500到1000个不同的物种组成。菌群分为三类，厚壁菌门（革兰氏阳性），杆菌门（革兰阴性）和放线菌（革兰氏阳性），三者同时主宰着成年人体内的肠道菌群。厚壁菌门是最大的细菌门，并包含超过200个属，包括乳酸菌，支原体，芽孢杆菌和梭菌。杆菌门（约20属含）和放线菌（革兰氏阳性）也属于肠道内的主导菌群，但是后者经常被RNA序列所忽略，只能通过原位杂交（荧光检测）才能测得。 胎儿在子宫是不育的，但在生命的第一年，婴儿的肠道由不育状态发展到几乎和成年人一样的拥有密集且混合的微生物的状态。随着出生后迅速成长，细菌从母体和周边环境植入到婴儿的肠道内。在此之后，接种的微生物迅速变化且主要受饮食的影响。4岁时，宿主肠道内的菌群已完全成熟。微生物的最终组成受宿主基因型、接种过程、宿主生理特征和内环境因子的共同影响。整个遗传如多项研究过程所示，不仅形成了完整的个体同时对核心微生物的组成也有影响。例如，分居的同卵双胞胎的微生物，比无亲缘关系的同类微生物，相似程度要高很多。相反，环境因素似乎不是很重要，因为亲本在微生物群落里与其它个体相比并没有更大或者更显著的相似性，除非这对亲本生长在相同的环境下并且具有相似的饮食习惯。 微生物对婴儿饮食结构的影响还不够明确，许多研究表明，微生物中双歧杆菌的含量相对于母乳喂养较低，但在其他的报告中却没有发现这种差异。成人体内微生物的转
人体肠道菌群定量技术研究进展
人体肠道菌群定量技术研究进展 姜美娟，梁冰 (中国人民解放军第401医院检验科，青岛266071) 摘要在传统微生物学研究中，人们只重视致病菌的作用，而没有重视正常菌群的作用。通过对肠道菌群的分布特点和生理功能的了解，我们认识到肠道菌群的微生态平衡与人的健康及疾病的密切关系系，针对传统培养方法存在的问题，国内外专家先后开展了分子生物学方法的研究和生物学评价工作。本文结合本课题组的研究，对各种技术的特点及存在的不足进行了全面的论述。 关键词肠道菌群;定量技术;进展 中图分类号:R445.6文献标识码:B doi:10.3969/j.issn.2095－1434.2011.03.013 正常菌群在人体内分布很广，其中以肠道菌群最具有代表性。对健康人的粪便标本研究已知，肠道内栖息着大约400 500种微生物，其中包括细菌、真菌和病毒等。这些微生物的总质量约为1kg，其体积相当于1个人的肝脏，其数量为1014个，是人体自身细胞总数的10 20倍［1］。在常见的十几种细菌中，绝大多数为专性厌氧菌，约占99%以上，包括双歧杆菌、乳杆菌、优杆菌、拟杆菌、消化链球菌等，也有少量的兼性厌氧菌、专性需氧菌和微需氧菌，如肠杆菌属细菌、肠球菌、葡萄球菌、酵母样菌等。它们构成了人体胃肠道的生物学屏障。肠道正常菌群与宿主、菌群中各种微生物之间相互依存，相互协调，处于动态平衡。大量研究表明，肠道正常菌群对宿主具有消化、吸收、营养、生物拮抗等生理作用，实际上已成为宿主生命的必需的组成部分。当这些正常的微生物群落受宿主及外环境影响，其种群数和菌量、活性发生了异常或定位转移时，这些群落中就容易容纳外籍菌，原先的平衡遭到破坏，出现菌群失调。在人体抵抗力降低的情况下，如瘦弱婴幼儿，年老体弱和患急、慢性疾病者，以及长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物和放射治疗者，尤其是应用广谱抗生素者，可使肠道正常菌群被抑制而数量减少，耐药的过路菌过量繁殖，造成肠道菌群失调，同时，肠道菌群的失调还会加重某些疾病的严重程度。因此确切了解肠道菌群变化及对肠道菌群进行精确定量对疾病的诊断有着重要的意义。 1直接镜检法 镜检法是目前广泛采用的进行肠道菌群分析的方法。该方法是通过油镜观察革兰染色粪便涂片的菌群象，估计细菌总数、球菌与杆菌比例，革兰阳性菌与革兰阴性菌的比例，结合各种细菌的形态特点、有无特殊形态细菌增多等结果来综合判断菌群状况。 观察细菌总数可以先计数部分(如1/8视野)油镜视野中细菌的数量，再对整个视野进行估计，观察几个视野后取平均值。一般来说，每视野细菌数在501 5000个为正常，101 500个为轻微少，11 100个为明显减少，11个以下为显著减少，也有高于5000的情况，但较少见，临床意义不大。细菌总数减少则与肠道菌群失调存在密切关系，应引起重视，并结合细菌类别构成等指标进行综合评估。由于通过涂片镜检的方法无法精确区分细菌种类，一般就细菌形态和染色性将细菌分为4大类，即革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、革兰阴性球菌，通过计算4者的比例来评估肠道菌群的特征。具体计数方法为:计数1000个细菌中各类细菌的百分率。可先计数部分视野中(如1/8视野)各类细菌数，然后估计全视野中的各类细菌数［2］。该方法虽然由于所需设备简单，操作简便，耗时短，很适宜临床应用。但是并不能完全反映肠道菌群的状态，更不能对细菌种类及数量进行精确定量，而且操作过程受主观因素影响较大，不易于推广。 2活菌定量培养计数法 Hartemink等人［3］于1997年提出了活菌定量培养及计数的方法，即将一定质量的粪便标本，悬浮于PBS中，经连续10倍稀释，分别接种于不同的选择培养基中，进行培养。对不同培养基选取最佳分布菌落进行计数，并根据其相应稀释倍数而得到细菌在标本中的含量。此法可以同时显示肠道菌群的多样性和比例构成。但是，目前选择性培养基并不能真正做到完全特异性选择，仍有85%的肠道菌群无法培养得到。而且稀释平皿接种费时，通常孵育需2 3d，如果微生物分布不均，呈链状或成丛，则导致低估真正菌数。平皿接种中的氧化作用会杀死像双歧杆菌这样的厌氧菌，影响菌数的估计。 3聚合酶链式反应技术(polymerase chain reaction，PCR) 16S rRNA是编码细菌核糖体16S小亚基的核酸序列，而16Sr DNA是编码它的DNA序列，存在于所有细菌的染色体基因组中。16S rRNA基因可分为保守区和可变区，在不同的微生物可变区其核苷酸序列不同，一个16SrRNA的基因序列就代表着一种原核生物［4］。16SrRNA/rDNA分子是研究微生物的最佳靶分子，利用保守区系列设计通用引物来判断细菌的存在与否，也可以利用16Sr DNA可变区特异性序列来进行特异性微生物种属鉴定和分型，这在细菌分类学中可作为一个科学可靠的指标。基本过程是:先用PCR法扩增模板DNA，然后对扩增片段进行测序，获 182 第22卷第3期航空航天医学杂志2011年3月
肠道菌群如何影响健康
肠道菌群如何影响健康 肥胖与居住在我们肠道中的上万亿的微小生物体——我们的肠道细菌有关联。但一直以来都不清楚其机制。在发表于《自然》（Nature）杂志上的一项新研究中，由耶鲁大学领导的一个研究小组确定了改变的肠道菌群是如何引起肥胖的。 在早先的一项研究中，耶鲁大学医学教授GeraldI.Shulman 博士观察发现，一种短链脂肪酸：乙酸（acetate）刺激了啮齿类动物体内的胰岛素分泌。为了更多地了解乙酸的作用，Shulman和耶鲁大学的研究小组在肥胖啮齿类动物模型中完成了一系列的实验。 研究小组比较了乙酸和其他的短链脂肪酸，发现在高脂饮食的动物中乙酸水平较高。他们还观察到灌注乙酸可刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素，但却不清楚其机制。 接下来，研究人员确定了当将乙酸直接注射到大脑中去时，它通过激活副交感神经系统引起胰岛素增加。Shulman说：“乙酸通过一种中心介导的机制响应葡萄糖刺激β细胞分泌了更多的胰岛素。它还刺激了胃泌素和胃饥饿素分泌，这导致了食物摄入量增加。” 最后，研究小组试图建立了肠道菌群与胰岛素增加之间的因果关系。在将来自一组啮齿类动物的粪便物转移到另一组啮齿类动物体内后，他们观察到肠道菌群、乙酸水平和胰岛素
发生了相似的改变。 “综合考虑这些实验证实了响应饮食改变的肠道菌群变化 与乙酸生成增加之间的因果关系。乙酸增多转而导致了食物摄入量增加，激发了一个驱动肥胖和胰岛素抵抗的正反馈环，”Shulman说。 研究作者认为，这一正反馈环可能通过在食物匮乏时期动物偶然发现高热量食物时促使动物肥胖，在进化中发挥了重要的作用。 Shulman说：“肠道菌群改变与人类和啮齿类动物的肥胖和代谢综合征有关联。在这项研究中，我们提供了一个新机制来解释啮齿类动物中的这种生物现象，我们现正在探究这一机制是否可以转化至人类。” 俗话说的好，人如其食。但是新的证据表明，你的肠道微生物也可能同样如此。哈佛大学的一项研究表明，在一天之内，饮食可以改变肠道中的微生物群——特别是那些耐受胆汁 的微生物，也会改变肠道细菌所表达的的基因类型。 结合4000多名患者的临床研究及动物模型研究，克利夫兰诊所(ClevelandClinic)的研究人员第一次证实，肠道细菌可以改变血小板功能，及心脏病发作和中风一类血栓相关疾病的风险。 几年前让人意料不到大红大紫的研究领域除了CRISPR技术之外，还有肠道微生物研究，从最开始的与消化健康和肥胖
1 肠道菌群和肿瘤代谢性疾病及精神性疾病
1肠道菌群和肿瘤、代谢性及精神性疾病 河南省新乡市第一人民医院 453000 姜秀菊王利江 Abstract:The human gut harbours a vast number of bacteria—the microbiota.The gut microbiota can modulate host physiology,metabolism and immune system through gut—host interations.Rencent studies show that gut microbiota can affect obesity ,diabetes and other metabolic diseases;it also makes contribution to mental diseases like anxiety and depression.and could thus considered to new approaches for prevention and treatment for those diseases.This review will discuss rencent studies about relationships between gut microbiota,neoplasm,metabolic and mental diseases. Key word:microbiota,metabolism,diabetes,anxiety,depression. 人类肠道聚集着大量细菌，即肠道菌群。肠道菌群通过菌群-机体之间的相互作用，调节机体生理、代谢和免疫系统。最近研究显示肠道菌群可以影响肥胖、糖尿病及其他代谢性疾病，菌群的变化可以通过菌群-肠道-脑轴系统作用于大脑，引起精神性疾病如焦虑和抑郁。同时肠道菌群也可为这些疾病的预防和治疗提供新的策略。本文就最近关于肠道菌群和肿瘤、代谢性及精神性疾病的研究综述如下。 关键词：菌群，代谢，糖尿病，焦虑，抑郁。 前言 人类肠道于胎儿时期是无菌的，在出生后经过菌群的建立与演替，到2-3岁时逐渐形成了以厌氧菌占绝对优势，需氧菌占劣势的生态格局，对于一个健康人体来说将终身不变。至此人类肠道聚集着近1015个细菌，它们可以影响人的生理、代谢、营养及免疫功能[1-3]，最近的新技术进展如分子生物学、宏基因组学方法使人们对肠道菌群的结构和功能有了更进一步的认识。菌群的门类中，厚壁菌和杆菌约占肠道菌群的70%-75%，而变形菌，放线菌，梭菌及疣微菌所占比例相对较小。菌群是一个动态体并受许多因素的影响，如基因、饮食、代谢、年龄、分布、抗生素的使用和应激等。这些主要菌群的动态变化和多样性影响着人类的健康和疾病，如肠道菌群紊乱可以引起感染性疾病和胃肠道疾病，如炎性肠病。肠道菌群也可以通过自主神经系统(autonomic nervous system,ANS)，肠道神经系统(enteric nervous system,ENS)，神经内分泌系统和免疫系统而作用于大脑，再通过神经和内分泌轴的作用引起相应的疾病。 1 肠道菌群和肿瘤 过去几十年内肥胖在全球越来越普遍，越来越多的研究显示它是一些癌症的主要危险因素。虽然有些报道认为一些因素参与了肥胖相关性癌的发展，但其具体机制尚不清楚。有研究显示饮食所致的肥胖和遗传性肥胖可以使肠道菌群发生改变，损伤DNA的肠道细菌代谢产物--致癌去氧胆酸水平升高，致癌去氧胆酸的肝肠循环刺激了肝脏星状细胞衰老相关分泌表型（Senescence-Associated
肠道菌群对动物免疫的影响.doc
肠道菌群对动物免疫的影响 作者：李海国文章来源：猪病新干线点击数：85 更新时间：2009-12-5 9:26:05 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1 肠道菌群及其分布 1.1 肠道正常菌群的概念 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。 1.2 肠道菌群的分布 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。 肠道个体菌群分为3个部分：⑴生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。⑵条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。⑶病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。 小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为103～107/ml。 通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌102～104倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。 2 肠道菌群对动物免疫的影响及机理 肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体 免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合成多种维生素、调节物质代谢等作用。 2.1 菌群屏障作用 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。
肠道菌群领域研究进展(完整版)
肠道菌群领域研究进展（完整版） 已有大量研究证实，肠道菌群与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、心脑血管疾病、慢性肾病、神经系统疾病等相关，肠道菌群科学家们2019年在肠道微生物组研究领域取得了研究成果； 【1】Nat Biotechnol：突破！科学家在人类肠道微生物组中鉴别出100多种新型肠道菌群！ 近日，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自英国桑格研究院等机构的科学家们通过对肠道微生物组研究，从健康人群的肠道中分离出了100多个全新的细菌类型，这是迄今为止研究人员对人类肠道菌群进行的最全面的收集研究，相关研究结果获奖帮助研究人员调查肠道微生物组在人类机体健康及疾病发生过程中所扮演的关键角色。 本文研究结果能帮助研究人员快速准确地检测人类肠道中存在的细菌类型，同时还能帮助开发出治疗多种人类疾病的新型疗法，比如胃肠道疾病、感染和免疫疾病等。人类机体中细菌大约占到了2%的体重，肠道微生物组就是一个主要的细菌聚集位点，同时其对人类健康非常重要。肠道微生物组的失衡会诱发诸如炎性肠病等多种疾病的发生，然而由于很多肠道菌群难以在实验室环境下生存，因此研究人员就无法对其进行更加直观地研究。
【2】Science：肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸首 药物本是用于治疗很多患者，但是一些患者遭受这些药物的毒副作用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令人吃惊的解释---肠道微生物组（gut microbiome）。他们描述了肠道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物，相关研究结果发表在Science期刊上。 研究者表示，如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献，那么我们能够决定给患者提供哪些药物，或者甚至改变肠道微生物组，这样患者具有更好的反应。在这项新的研究中，研究人员研究了一种抗病毒药物，它的分解产物可引起严重的毒副反应，并确定了肠道细菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携带着经基因改造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠，并测量了这种毒性化合物的水平。利用这些数据，他们开发出一种数学模型，并成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌嗪（一种抵抗癫痫和焦虑的药物）进行代谢中的作用。 【3】Nat Med：肠道微生物组的改变或与结直肠癌发生密切相关肠道中“居住”着很多不同的微生物群落，即肠道微生物组，其与人类健康和疾病息息相关，近来有研究表明，评估粪便样本中的遗传改变或能准确反映肠道微生物组的状况，或有望帮助诊断人类多种疾病。近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自
肠道菌群与疾病
转自《生物学通报》2004年第39卷第3期，26页。 肠道菌群与疾病 尹军霞 (绍兴文理学院生物学系浙江绍兴312000) 林德荣 (绍兴第二医院肿瘤科浙江绍兴312000) 摘要：一般情况下，肠道茵群与人体和外部环境保持着一个平衡状态，对人体的健康起着重要作用，但在某些情况下，这种平衡可被打破，形成肠道茵群失调，引发疾病或者加重病情，引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合症或多器官功能衰竭。本文对肠道菌群在种类、数量、比例、定位和疾病的关系以及调整肠道菌群失调的措施作了简单的介绍。 1 肠道菌群一般介绍 刚出生的婴儿由于在子宫内是处于无菌的环境．所以肠道内是无菌的，出生后，细菌迅速从口及肛门侵人，2 h左右，其肠道内很快有肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后随着饮食，肠道就有了更多的不同菌群进驻，3 d后细菌数量接近高峰…。而一个健康成人胃肠道细菌大约有1014个，由30属、500种组成，包括需氧、兼性厌氧菌和厌氧菌。从来源上看，有常住菌和过路菌两种，前者是并非由口摄入，在肠道内保持稳定的群体；而后者则由口摄入并经胃肠道。常住菌是使过路菌不能定植的一个因素。 人体胃肠道各部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内酸度高，含大量消化酶，不适合细菌成长，所以胃内菌数量很少，总菌数0～103个，主要是一些需氧抗酸性细菌，如链球菌、乳杆菌等。而小肠是个过渡区，虽然pH值稍偏碱，但含有消化酶，蠕动强烈，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠。所以，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数105个，仍以需氧菌为主；回肠菌较多，总菌数103-107个，以厌氧菌为主，如拟杆菌、双歧杆菌等；结肠内菌量最多达1011-1012个，厌氧菌占绝对优势，占98％以上，菌种也达300多种，干大便的重量近1／3是由细菌组成。 同一肠道，不同类菌的空间分布也不相同。总的来说，人体肠道菌群在肠腔内形成3个生物层：深层的紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连形成细菌生物膜的菌群称为膜菌群，主要由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，这两类菌是肠共生菌，是肠道菌中最具生理意义的两种细菌，对机体有益无害；中层为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层的细菌可游动称为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等好氧和兼性好氧菌…。 肠道菌群的种类和数量只是相对稳定的，它们受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。 正常情况下，肠道菌群、宿主和外部环境建立起一个动态的生态平衡，对人体的健康起着重要作用。 1．1 防御病原体的侵犯 1)直接作用
慢性腹泻与肠道菌群失调(完整版)
慢性腹泻与肠道菌群失调（完整版） 摘要 慢性腹泻是一种临床常见症状，病因多且复杂。肠道菌群是人体肠道内携带的细菌群，其数量庞大，种类繁多，功能丰富。正常情况下，肠道菌群保持动态平衡，与宿主互利共生，维持宿主身体的健康。当这种平衡被打破时，将出现菌群失调，导致疾病发生，通常表现为腹泻。粪菌移植可快速、经济、相对安全地重建正常的肠道微生态环境。 腹泻是指排便次数增多（>3次/d），粪便量增加（>200 g/d），粪质稀薄（含水量>85%），按病程可分为急性腹泻和慢性腹泻两类。急性腹泻病程多在2周之内，少数可持续至2周以上，慢性腹泻指病程>4周，或间歇期在2~4周内的复发性腹泻。其发病往往由多种机制共同作用[1,2]。慢性腹泻是临床上多种疾病的常见症状，病因多，也较为复杂，临床转归差异大。人类肠道是一个大又杂的微生态环境，有种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群在长期进化过程中构成了一个能保持动态平衡的微生态系统，形成天然的生物屏障，抵抗外来致病菌的侵袭。当机体受到饮食、药物、精神压力等因素影响时，这种平衡被打破，将产生病理性组合，称肠道菌群失调。由肠道菌群失调所致的慢性腹泻在临床上易被忽视。近年来，随着对肠道菌群功能的深入研究，人们对肠道菌群有了全新的认识，肠道菌群失调引起的慢性腹泻也逐渐被重视。
一、肠道菌群及肠道菌群失调 正常人体肠道内寄居的微生物种类繁多，以细菌为主。健康成人肠道中含大约104个细菌，种类>1 000种，是人体细胞总和的10倍[3]，占粪便干重的1/3~2/5，具体分为三大类：①原籍菌群，为肠道优势菌，具有免疫调节、抑制和清除病原菌的作用，主要有类杆菌、消化球菌、双歧杆菌及优杆菌等；②条件致病菌，其在肠道菌群平衡时无害，在特定条件下可具有侵袭性，对人体有害，主要有肠杆菌、肠球菌等，以兼性需氧菌为主； ③过路菌，菌群平衡时此类菌数量少，长期定植机会少，如数量超出正常水平可致病，主要有变形杆菌、假单胞菌等。正常情况下，肠道菌群之间及与宿主之间保持着动态平衡，维持肠道的正常结构和生理功能，对宿主表现为不致病，并通过生物屏障作用、营养作用、免疫调节作用、生长与衰老、代谢作用、抑癌作用等维持着宿主的健康[4]。 引起肠道菌群失调的原因复杂多样，主要有饮食、药物、年龄、肠道动力异常及免疫功能障碍等。其中抗生素的不当使用被认为是导致肠道菌群失调的罪魁祸首[5]，尤其是长期使用广谱抗生素可使得肠道敏感菌被抑制，而耐药菌过量繁殖。研究表明，抗生素所致的肠道菌群失调水平与用药剂量相关[6]，而益生菌有稳定并增加肠道优势菌在肠道菌群中的作用[7]。饮食习惯也可改变肠道菌群[8]，在低渣饮食中加入纤维对肠道功能及结果有益[9]。老年人肠道内双歧杆菌显著减少，肠杆菌、肠球菌增加。正常的肠道运动在推进食物的过程中也可清除细菌，肠道运动减弱时，可使细菌在肠道内停留时间过长、大量繁殖，促使肠道菌群失调[10]。分泌型免疫球蛋白A是肠黏膜主要的免疫球蛋白，可抵抗病原体入侵并阻止肠道细菌
肠道菌群失调症的研究进展
肠道菌群失调症的研究进展 王晓华1a,夏文涵1b,王晓刚2,黄广萍2 (1.南昌市卫生学校a.免疫及微生物教研组; b.解剖教研组,南昌330006; 2.南昌市第一医院检验科,南昌330008) 关键词:肠道菌群;肠道菌群失调症;研究进展 中图分类号:R446.5 文献标识码:A 文章编号:1009-8194(2007)08-0136-03 健康人群的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物,这些微生物被统称为肠道菌群[1]。种类不同的肠道菌群按一定的比例组合,各菌间互相拮抗,互相协同,在质和量上形成一种动态生物平衡,一般情况下,肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态,对人体的健康起着重要作用。但在某些情况下,这种平衡可被打破形成肠道菌群失调,引发疾病或者加重病情,引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合征和多器官功能衰竭[2]。这种由于敏感肠菌被抑制,未被抑制的细菌便乘机繁殖,从而引起菌群失调,导致其正常生理组合被破坏,产生病理性组合,引起临床症状就称为肠道菌群失调症[3](alteration of intestina flor a)。近年来因肠道菌群失调而导致临床发病的机率约为2%~3%。为更好的预防和治疗因肠道菌群失调而致的不良后果,本文针对肠道菌群的特点与机能、肠道菌群失调症病因病理学改变、分类、检查、治疗和预后等相关研究作如下综述。 1 肠道菌群特点 肠道内的细菌是一个巨大而复杂的生态系统,一个人的结肠内就有400个以上的菌种,从口腔进入胃的细菌绝大多数被胃酸消灭,剩下的主要是革兰阳性需氧菌[4],胃内细菌浓度<103 10-3CF U/L(CFU:colony form ing unit菌落形成单位)。小肠菌的构成则介于胃和结肠之间。学者们为了将研究更为细致化,按照Dubos法将主要菌种如类杆菌属,双歧菌属和真杆菌属等根据其存在模式分成三大类:(1)与宿主共生状态的原住菌(autochlho no us m icrobio ta);(2)普遍存在于某种环境的普通菌(nor mal m icrobito ta);(3)偶然进入宿主的病原菌(pathog ens)。依照肠道菌群所持有合成维生素,协助营养素的消化和吸收,产生糖皮质激素作用增强因子,产生过氧化氢、硫化氢及其各种酸、抗生素等物质并结合其对宿主免疫机能的影响力,在机体感染防御中起积极作用这一生理学机能,我们不难理解肠道菌群具有相互影响的特点,任何打破其内外环境的举措都可导致菌群的失调。 2 肠道菌群失调症的发病机制 2.1 病因学 1) 饮食因素:运用测定细菌酶类的方法研究菌丛代谢活性的结果表明,饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维食物能促进细菌易位。G unffip等[5]用大鼠作试验研究,结果表明食物纤维能维持肠道菌群正常生态平衡,且细菌代谢纤维的终产物对小肠上皮有营养作用,纤维能维持肠黏膜细胞的正常代谢和细胞动力学。M acF ie[6]报道加入纤维的低渣饮食对保存肠的结构和功能有好的效果,纤维的保护作用是否通过直接刺激肠黏膜或诱导释放营养性胃肠激素尚不清楚。食物纤维能减少细菌易位,但不能使屏障功能恢复至正常。 2) 菌丛的变化因素:菌丛组成可因个体不同而存在差异,但对同一个人来说,在相当长的时期内菌丛组成十分稳定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相互作用和环境的影响所确定[7]。在平衡状态下,所有的生态学地位都被占据。细菌的暂时栖生可使生态平衡发生改变。 3) 药物的代谢因素:肠道菌丛在许多药物的代谢中起重要作用[8],包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等。任何抗生素都可导致结肠菌丛的改变,其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素可造成大肠内生态学真空状态,使艰难梭菌增殖。应用甲氰咪胍等H2 受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。 4) 年龄因素[9]:随着年龄的增高,肠道菌群的平衡可发生改变,双歧菌减少,产气荚膜梭菌增加,前者有可能减弱对免疫机能的刺激,后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老年人如能维持年青时的肠道菌群平衡,也许能够提高免疫能力。 5) 胃肠道免疫功能障碍因素[10]:胃肠道正常免疫功能来自黏膜固有层的浆细胞,浆细胞能产生大量的免疫球蛋白,即分泌型IgA,此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道黏膜合成单体,或双体Ig A,或合成分泌片功能发生障碍,致使胃肠道分泌液中缺乏分泌型Ig A,则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖,从而造成菌群失调,引起慢性腹泻。无症状的Ig A缺乏者,小肠内菌群亦可过度繁殖。新生儿期菌群失调发生率较高,亦可能与免疫系统发育未成熟或不完善有关。 2.2 病理改变 1) 细菌生长过盛:胃肠道的解剖和生理学异常会导致近段小肠内结肠型丛增殖,而出现各种代谢紊乱[11],包括脂肪泻,维生素缺乏和碳水化合物吸收不良。并可伴发生于小 收稿日期:2007-06-04
猪胃肠道菌群的作用、影响因素及调控措施1
猪胃肠道菌群的作用、影响因素及调控措施 猪正常的胃肠道微生物菌群对猪的营养健康，防病能力以及免疫能力等发挥着重要的作用。 在正常情况下猪的胃肠道微生物菌群保持着相对的平衡和稳定，以利于维持或促进胃肠道的正常消化与吸收，正常的有益菌定殖于胃道粘膜上保护胃肠粘膜阻止其它病原菌的危害。如外界环境或食物超出了机体所承受的能力就会破坏这种平衡使有害细菌增多，导致疾病的发生和流行。 因此，只有清楚猪胃肠首菌群的作用，掌握影响猪胃肠道平衡调节的因素，才能有效的利用好猪胃肠道的有益群的作用，防止有害菌群的滋生。 1 猪胃肠道内菌群的组成、生长以及分布 相关的研究资料表明，动物胃肠道内在出生前是没有细菌的，出生3h～4h肠道内才检测得出细菌。胃肠道内的微生物菌群有一的定殖顺序：需氧菌→兼性厌氧菌→专性厌氧菌。 哺乳期仔猪胃中有数量较少的细菌，哺乳期的仔猪胃和小肠有较多数量的乳酸杆菌和链球菌。断奶仔猪由于断奶应激和日粮变化等因素的影响使消化道的内环境发生了变化，菌群也就发生了明显变化，其数量和定殖位点也相应的发生了改变。 2 猪胃肠道菌群的作用 2.1 有助于提高机体营养 猪胃肠道菌群的代谢过程会产生易被猪的机体吸收的维生素和胞外酶产物，对营养、消化和吸收起着重要作用。 猪胃肠道菌群在体内能合成有利于宿主生长和助消化的B族维生素；猪在盲肠中的菌群所产生有机酸，既可以为机体提供营养还能提机体对高蛋白质和能量利用，其乳酸菌所产生的乳酸有利肠道中钙和磷的络合，以促进机体对钙和磷的吸收。 2.2 可以拮抗病原微生物 2.2.1 抑制外源菌生长与定殖 猪胃肠道内定殖的细菌可以有效的抑制外源菌生长与定殖，可以预防猪的病害和促进健康生长。专性厌氧菌代谢产生的挥发性脂肪酸和乳酸，会降低胃肠道pH和氧化还原电势，给外源菌的生长和繁殖有一定的抑制作用，特别是使肠内容物变酸，促进了肠蠕动，使外源菌未能定殖便已被排出；肠道菌与上皮细胞的紧密结合，对宿主细胞形成了占位性保护。 2.2.2 产生抗菌活性物质 另外由于体内微生物的代谢能产生一定数量的抗菌活性物质，例如乳酸球菌会分泌一定数量的类细菌素物质，具有广谱抗菌作用，能抑制大肠杆菌等革兰氏阴性菌的生长与繁殖。
肠道菌群失调与多脏器功能衰竭
【收稿日期】2008204202【作者简介】姜秀菊(19592),女,主任医师,从事肠道微生态研究, Email:jiangxiuju01@https://www.wendangku.net/doc/7a2947743.html, 文章编号:10052376X (2008)0420424202 【综 述】 肠道菌群失调与多脏器功能衰竭 姜秀菊 (新乡市第一人民医院,河南新乡 453000) 【关键词】 肠道菌群;菌群失调;多脏器功能衰竭 【中图分类号】R59 【文献标识码】A 在正常情况下,人体胃肠道内寄居着400余种细菌,总量 达1014个集落形成单位(CF U ),近10倍于人体体细胞数量,其中99%以上为专性厌氧菌,主要由双歧杆菌组成,1%以下为兼性厌氧菌,主要是乳酸杆菌,极少量为致病菌占0.01%,它们按一定的数量和比例分布在肠道不同部位,对宿主发挥着生物屏障、营养、免疫调节、降血氨及胆固醇、抗衰老和抗肿瘤等重要的生理作用,而机体为它们提供生命活动的场所,因此,肠道菌群与人体相互依赖,互为环境,两者之间处于动态平衡,维持着机体的健康和长寿。 肠道是人体消化和吸收营养的主要部位,又是最大的细菌及内毒素储存库,在正常情况下,这些细菌及毒素并不损害机体健康,完全依赖于人体完整的肠道黏膜屏障功能,该黏膜屏障主要有:肠道菌群构建的生物屏障、肠道菌群与肠道黏液层、肠上皮细胞组成的机械屏障和肠道相关淋巴组织形成的免疫屏障、肠2肝轴和防御素。 在生物屏障方面:双歧杆菌通过磷壁酸黏附在肠上皮细胞表面形成一层菌膜屏障,通过占位效应、营养竟争、分泌抑菌或杀菌物质,抵制肠道内、外源性潜在致病菌对上皮细胞的黏附、定植,起定植抗力作用;产生具有广谱抗菌作用的物质如:亲脂分子、小菌素、过氧化氢等对肠道的大肠埃希菌、铜绿 假单胞菌、沙门菌、链球菌等起抑菌或杀菌作用[1] 。双歧杆菌和乳酸杆菌的酸性代谢产物可降低肠道的pH 和Eh 以抑制致病菌生长,并利于微量元素的吸收和肠道蠕动,以便使致病菌和内毒素排出体外。 在机械屏障方面:肠道粘液层主要由糖蛋白组成,双歧杆菌和乳酸杆菌可以促进糖蛋白的分泌和肠上皮细胞DNA 的合成;产生为肠黏膜上皮细胞生长提供重要能源物质的短链脂肪酸,从而促进肠黏膜的增生[2];通过增强肠上皮细胞之间的紧密连接和促进肠上皮细胞增殖的作用,加强上皮细胞层的屏障功能[3],维持黏膜结构的完整性,阻止细菌及毒素等大分子物质的通过。 在免疫屏障方面:研究发现双歧杆菌、乳酸杆菌均可促进肠道相关淋巴组织产生SI g A,SI g A 可通过与细菌胞壁抗原决定簇结合包裹细菌,抑制细菌对肠上皮的黏附;作用于细菌表面,降低致病菌毒力;中和细菌、毒素、病毒;增强单核细胞的杀菌活性;调理吞噬细胞的吞噬功能;激活补体旁路与溶菌酶协同抗菌[4];可作为封闭抗体减少由I g M 免疫复合物活化补体后诱发的局部炎症,阻止有害抗原通过黏膜进入血循环,抑制全身免疫应答[5]。 可见,肠道细菌参加了三道黏膜屏障的构建。在创伤、烧伤、大出血、休克、严重感染、重型肝炎等应激状态下及放疗、化疗、胆道和肠道梗阻、长期使用肠道外营养和广谱抗菌素均可使定居于特定部位的正常菌群的数量与各菌种的比例发生较大幅度的变化,致革兰阴性菌对肠上皮的黏附增加、细菌过度生长、内毒素产生增加构成微生态失调。另外应急时肠黏膜代谢功能发生改变,上皮结构变化和(或)功能障碍,通透性增加,细菌和毒素进入其他组织和血循环 内,形成细菌和内毒素移位[6]。 肝负责机体的物质代谢及免疫防御功能,枯否氏细胞是防止肠源性细菌及毒素入侵的第一道防线,占全身吞噬细胞总量的70%,但同时也为炎症介质大量释放提供了物质基础。肝脏分泌的结合型胆汁酸在小肠部位对口腔、胃、回肠、盲肠来源的外籍菌有抑制作用,游离型胆汁酸在大肠内通过调节pH 而调节肠道菌群平衡[7]。肝病时,肝功能障碍,胆汁分泌减少,对外籍菌的抑制作用减弱可引起菌群失调;枯否氏细胞对进入门静脉系统的细菌及毒素的清除能力下降,使之直接进入体循环形成肠源性内毒素血症;门静脉压力增高引起肠道黏膜水肿,通透性增加,为细菌及内毒素移位创造了条件。 严重感染时病原菌的数量和毒力超过了机体本身和(或)局部的防御能力,使得易在肠道黏附、定植和繁殖,进而 导致机体微生态失衡[8] 。严重感染常破坏胃肠黏膜屏障,诱发胃肠功能障碍[9]。严重感染必然要选择强有力的广谱抗生素,若长期大量应用,在杀灭病原菌的同时也杀灭肠道敏感的专性厌氧菌,正常菌群结构遭破坏,定植抗力及生物拮抗功能消失,促使了条件致病菌和易产生耐药的大肠杆菌、克雷伯杆菌等及外源性耐药菌和真菌黏附到肠上皮细胞上,并得到优势生长和大量繁殖,扩大内毒素池,同时削弱了厌氧菌对细菌移位的抑制作用,是引发内源性肠道感染的潜在因素和肠源性感染的重要因素之一[4,10,11]。 在大手术、休克等应激状态下,内环境发生改变,常可引起肠黏膜屏障功能损伤,除可造成肠源性内毒素血症和细菌移位外,缺血/再灌注不仅损伤肠上皮细胞,还促进其表达细胞因子(I L 26,T NF )等增加肠黏膜的通透性,为内毒素的入血创造条件;同时使肠上皮细胞吞噬细菌增加而杀菌功能下降,促进细菌移位,感染远处器官[1]。 放疗、化疗可致机体免疫功能低下,免疫屏障受损,SI g A 产生减少,对吞入的微生物、毒素的杀灭、抑制和清除作用减弱。当机体免疫功能持续严重低下时可引起脓毒血症即肠源性感染[12]。 谷氨酰胺是肠上皮细胞及肠道相关淋巴组织生长的主要能量来源,是维持胃肠道结构和功能所必需的特殊中性氨基酸,是应激状态下肠黏膜的一个必需营养物质,可通过对I L 24和I L 210的调节增加SI g A 水平,防止肠腔内细菌过多附着于肠黏膜发生移位[13]。全胃肠外营养因缺乏该物质可引起肠黏膜萎缩,影响肠上皮细胞功能。专性厌氧菌的主要代谢产物短链脂肪酸尤其是丁酸,是结肠上皮细胞的主要营养来源,若缺乏促进专性厌氧菌生长的纤维食物的肠道供给或由于滥用广谱抗生素致肠道菌群失调长时间不能纠正,也可影响肠上皮细胞的生长[14],为细菌及内毒素的移位提供了机会。 胆道和肠道梗阻时,胆汁排出受阻,调节肠内PH 和对外籍菌的抑制作用减弱,肠道不能正常蠕动使“冲洗”机制失灵,长时间滞留的细菌过度生长,是细菌移位和内毒素产生的基本原因[12]。 可见肠黏膜屏障功能障碍、肠道细菌生态紊乱和机体(包括肠道本身)免疫功能受损是肠道细菌移位的重要诱发因素。细菌可以横向移位,即肠道的正常菌群由原定位向周围转移,如向上可移位至口咽部然后逆向定植引起肺炎,也可向肠黏 4 24Chinese Journal ofM icr oecol ogy,Aug 2008,Vol 120No 14