阿托伐他汀说明书

商品名：立普妥

英文名：Lipitor

通用名：阿托伐他汀钙

外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium

汉语拼音：liputuo

性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。

药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。

立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。

药代动力学：

吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。

分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。

代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。

消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。

适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

用法用量：原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10mg，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量为每日10mg，应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40mg。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量每日80mg，或以每日40mg立普妥配合酸合剂治疗。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗立普妥的推荐的剂量是每日10-80mg，阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，立普妥可单独使用。肾功能不全患者肾脏疾病既不会对立普妥的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

不良反应/副作用：立普妥可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。因立普妥的不良反应而停药者＜2%。其他有ALT升高（0.7%），发生在用药16周内。

禁忌症：活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高超过正常3倍，对该药的任何成分过敏的患者禁用。

注意事项：血液透析不会显著增加阿托伐他汀的清除。

肾功能不全：肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度及其降低低密度脂蛋白胆固醇的效果，不必要调整药物剂量。

肝功能异常：建议治疗开始前，进行肝功能检测，并在以后定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状成体征时应检查肝功能。转氨酶升高者应监测至恢复正常。如果谷丙转氨酶或谷草转氨酶持续高于正常上限的3倍以上，则建议减少剂量或停药。对于大量饮酒或有肝病史的患者慎用。

骨骼肌：与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在罕见情况下，立普妥可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能进展为横纹肌溶解症。治疗前，立普妥慎用于易感横纹肌溶解症的患者。甲低、肾功能异常等病人应先测定CPK。在治疗中，如病人有不明原因的肌痛、肌肉触痛或无力，特别是伴有周身不适或发热时，应予以注意，并寻找原因，如果肌酸磷酸激酶水平明显升高或诊断为或疑诊肌病时，应停药。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇和哺乳期妇女禁用HMG-CoA还原酶抑制剂，对妊娠期妇女应用本药的安全性尚未确立。

药品相互作用：立普妥与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使诺酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；与红霉素合用时，立普妥的血浆浓度约增高40%；与地高辛合用时，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%，应对地高辛浓度进行监测，与考来烯胺（消胆胺）合用时，立普妥的血浆浓度降低约25%，但降低LDL-C的效果较单用立普妥或考来替泊的效果都大。立普妥与环孢菌素、烟酸、红霉素及吡咯类抗真菌药合用，发生肌病的危险性增加。

规格：20毫克*7片/盒

贮藏：储存在20-25°C的室温。

有效期：3年

批准文号：国药准字J20030048

生产厂家：辉瑞制药有限公司

商品名：立普妥

英文名：Lipitor

通用名：阿托伐他汀钙

外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium

汉语拼音：liputuo

性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。

药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。

立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。

药代动力学：

吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。

分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。

代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。

消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。

适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

用法用量：原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10mg，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量为每日10mg，应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40mg。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量每日80mg，或以每日40mg立普妥配合酸合剂治疗。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗立普妥的推荐的剂量是每日10-80mg，阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，立普妥可单独使用。肾功能不全患者肾脏疾病既不会对立普妥的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

不良反应/副作用：立普妥可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是便秘、腹胀、消化不良和腹痛。因立普妥的不良反应而停药者＜2%。其他有ALT升高（0.7%），发生在用药16周内。

禁忌症：活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高超过正常3倍，对该药的任何成分过敏的患者禁用。

注意事项：血液透析不会显著增加阿托伐他汀的清除。

肾功能不全：肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度及其降低低密度脂蛋白胆固醇的效果，不必要调整药物剂量。

肝功能异常：建议治疗开始前，进行肝功能检测，并在以后定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状成体征时应检查肝功能。转氨酶升高者应监测至恢复正常。如果谷丙转氨酶或谷草转氨酶持续高于正常上限的3倍以上，则建议减少剂量或停药。对于大量饮酒或有肝病史的患者慎用。

骨骼肌：与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在罕见情况下，立普妥可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能进展为横纹肌溶解症。治疗前，立普妥慎用于易感横纹肌溶解症的患者。甲低、肾功能异常等病人应先测定CPK。在治疗中，如病人有不明原因的肌痛、肌肉触痛或无力，特别是伴有周身不适或发热时，应予以注意，并寻找原因，如果肌酸磷酸激酶水平明显升高或诊断为或疑诊肌病时，应停药。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇和哺乳期妇女禁用HMG-CoA还原酶抑制剂，对妊娠期妇女应用本药的安全性尚未确立。

药品相互作用：立普妥与含有炔诺酮和炔雌醇的口服避孕药合用时，能分别使诺酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；与红霉素合用时，立普妥的血浆浓度约增高40%；与地高辛合用时，多次给药后，地高辛的稳态血药浓度增加约20%，应对地高辛浓度进行监测，与考来烯胺（消胆胺）合用时，立普妥的血浆浓度降低约25%，但降低LDL-C的效果较单用立普妥或考来替泊的效果都大。立普妥与环孢菌素、烟酸、红霉素及吡咯类抗真菌药合用，发生肌病的危险性增加。

规格：20毫克*7片/盒

贮藏：储存在20-25°C的室温。

有效期：3年

批准文号：国药准字J20030048

生产厂家：辉瑞制药有限公司

临床研究：

阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇

水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。临床试验已证实立普妥可降低总胆固醇（30-46%），低密度脂蛋白胆固醇（41-61%），载脂蛋白B（34-50%）及甘油三酯（14-33%），同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1。上述结果在杂合子型家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者，包括非胰岛素依赖型糖尿病患者一致。

阿托伐他汀合成

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔 学号：201121030219 指导老师：温艳珍 时间：2014-06-14

摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。 关键词：阿托伐他汀中间体合成

目录 摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1) 1.1他汀类药物简介 (1) 1.2阿托伐他汀的简介 (2) 第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5) 2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5 2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5) 2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6) 2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6) 2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7) 3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7) 3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8) 3.3路线三 (8) 3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9) 3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10) 3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11) 3.7路线七： (11) 第四章总结 (13) 参考文献 (14)

【CN109836386A】瑞舒伐他汀钙的合成工艺【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910190296.0 (22)申请日 2019.03.13 (71)申请人 浙江永太药业有限公司 地址 317016 浙江省台州市化学原料药基 地临海园区 (72)发明人 何匡　夏海建　王学进　 (74)专利代理机构 北京精金石知识产权代理有 限公司 11470 代理人 刘先荣 (51)Int.Cl. C07D 239/42(2006.01) (54)发明名称 瑞舒伐他汀钙的合成工艺 (57)摘要 本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的合成工 艺，以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链 中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成 双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间 体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙， 因此，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎 不存在顺式瑞舒伐他汀钙。权利要求书2页 说明书7页 附图1页CN 109836386 A 2019.06.04 C N 109836386 A

1.一种瑞舒伐他汀钙的合成工艺，包括如下步骤： 1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得到式II化合物； 2)式II化合物在低温条件下经臭氧氧化得式III化合物； 3)式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物； 4)式V化合物水解得式VI化合物； 5)式VI化合物先在盐酸存在条件下水解(2-4小时)，然后加入磷酸继续反应得式VII化合物； 6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙； 反应路线如下： 其中，R 1选自烷基；R 2选自P +(Ph)3X -或PO(Ph)2，X -表示卤离子。 2.根据权利要求1的合成工艺，其特征在于：R 1选自C 1-6烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；最优选甲基、乙基。 3.根据权利要求1-2任一项的合成工艺，其特征在于：R 2为P +(Ph)3Br -。 4.根据权利要求1-3任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述钯催化剂选自Pd (PPh 3)4、Pd(PPh 3)2Cl 2、Pd(OAc)2或Pd(acac)2。 5.根据权利要求1-4任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述膦配体选自(S)-(-)- 权　利　要　求　书1/2页2CN 109836386 A

阿托伐他汀钙片药物详细说明

药品名称: 通用名称：阿托伐他汀钙片 英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名称：山乐汀 成份: 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 适应症: 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 规格: 10mg（按C33 H34 FN2 O5计） 用法用量: 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。

匹伐他汀钙片(力清之)的说明书

匹伐他汀钙片(力清之)的说明书 由于现在很多老年人都会有高血压，高血脂等疾病，尤其是50岁以上的中老年人，所以很容易就会出现心血管疾病，脑血管疾病等，那么老年人应该如何选择用药呢?现在有一款叫做匹伐他汀钙片(力清之)的治疗心脑血管疾病的药物在众多药物中效果突出，那么它到底好在哪呢? 【药品名称】 通用名称：匹伐他汀钙片 商品名称：匹伐他汀钙片(力清之) 英文名称：Pitavastatin Calcium Tablets 拼音全码：PiFaTaTingGaiPian(LiQingZhi) 【主要成份】匹伐他汀钙。 【性状】本品为淡粉色薄膜衣片，除去薄膜衣片后显橙色。

【适应症/功能主治】力清之（匹伐他汀钙片）用于高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症。 【规格型号】2mg*7s 【用法用量】成人晚餐后口服力清之（匹伐他汀钙片）一日1～2毫克，根据年龄和症状调整剂量,若降LDL-C的疗效不理想，可增加剂量,最大日剂量为4毫克。 【不良反应】主要不良反应有腹痛、皮疹、抑郁、搔痒以及r-谷氧酰胺转肽酶、肌酸激酶(CK1、谷丙转氯酶和谷草转氨酶升高。严重不良反应有横纹肌溶解和肌病。 【禁忌】对力清之（匹伐他汀钙片）过敏者禁用，孕妇禁用。 【注意事项】力清之（匹伐他汀钙片）慎用于过度饮酒及有肝病史者若有不明原因肌痛、肌无力发生时，特别是伴有发热者应立即向医生报告，这些患者应检测CK水平，若CK水平高于正常或临床怀疑有肌病时应立即停用本品。 【儿童用药】尚不明确。

【老年患者用药】尚不明确。 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。 【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情其咨询医师或药师。 【药物过量】尚不明确。 【药理毒理】匹伐他汀通过竞争性抑制羟甲戊二酰辅A(H毫克-CoA)还原酶，减少胆固醇的生物合成。血管内胆固醇浓度的降低可使肝脏内低密度脂蛋白一胆固醇(LDL—C)受体下调，使LDL —C从血中的清除加快。 【药代动力学】尚不明确。 【贮藏】密封。 【包装】2mg*7s/盒。 【有效期】24 月

瑞舒伐他汀钙片说明书

瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】 商品名称：可定/Crestor 通用名：瑞舒伐他汀钙片 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet 拼音名：Ruishufatatinggai Pia 【成分】 本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1） 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13 【性状】 瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片10mg

圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。 【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 【规格】按瑞舒伐他汀计 （1）5mg (2)10mg (3)20mg 【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。

阿托伐他汀钙质量研究方案

阿托伐他汀钙片研究方案 产品名称：阿托伐他汀钙片 申报类别：六类 英文名：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名：进口，立普妥（Lipitor）；国产，阿乐、尤佳。 原研企业：华纳-兰伯特（现并入辉瑞） 研发背景：阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新药。 国内共有原料生产厂家5个，制剂生产厂家3个，剂型有片剂与胶囊两种，规格分别有10,20,40mg共三种。 专利情况：美国辉瑞制药拥有原料晶型Ⅰ的专利权（不确定） 参比制剂：选用原研厂家美国辉瑞制药生产的阿托伐他汀钙片，商品名：立普妥；规格分别有10,20,40mg共三种。批准文号：国药准字20051407（10mg）；生产企业：辉瑞制药有限公司大连经济技术开发区大庆路22号；执行标准：JX20000048 生产日期：生产批号：有效期至： 目前有阿托伐他汀钙原料的进口注册标准（JX20020147）,氨氯地平阿托伐他汀钙片的进口注册标准（JX20070048），以及自拟的阿托伐他汀钙原料质量标准，阿托伐他汀钙原料与片剂的新药转正标准（三十六册），标准比较结果见表：

若购买到阿托伐他汀钙片剂的进口注册标准，则参考此标准进行质量研究；若不能，就参考原料的新药转正标准和（自制的原料药质量标准）进行研究，有关物质分两部分进行研究：手性异构体单独控制，高效液相等度法控制其它杂质，同时采用此方法测定含量。溶出度方法对新药转正标准片剂的紫外分光度法和复方制剂进口注册标准的液相色谱法进行方法学对研究以确定采用何种方法。 一、首先对被仿制样品立普妥进行研究，时间--------- 性状，鉴别：参照片剂的进口注册标准（JX20000048）检验； 其他检查项：应符合片剂项下有关的各项规定（参照中国药典2010年版二部附录）；

阿托伐他汀钙片小试题解析

阿托伐他汀钙片小试题解析 一、单选题 1、以下叙述与阿托伐他汀钙片不符的是（）。 A 常用的起始剂量为10mg每日一次 B 本品最大剂量为80mg每日一次 C 剂量调整时间间隔应为4周 D 阿托伐他汀每日用量不可在一天内的任何时间一 次服用，并受进餐影响 解析：选D；阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 2、阿托伐他汀钙片的作用机制为（）。 A、阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 B、抑制三甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶，使其活性降低，将导致胆固醇在体内合成减少，从而起到降低胆固醇的作用。 C、抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。 D、缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用。 解析：选B；

3、阿托伐他汀钙片的适应症不包括（）。 A、原发性高胆固醇血症 B、混合型高脂血症 C、高血压合并高胆固醇血症 D、动脉粥样硬化合并高胆固醇血症 解析;选C；阿托伐他汀的适应症包括 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者。 冠心病 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 4、下列属于阿托伐他汀钙片罕见的不良反应的是（）。 A、横纹肌溶解 B、肝酶异常、 C、认知障碍 D、失眠 解析：选D；认知障碍属于阿托伐他汀的罕见的不良反应。 5、下列药物与阿托伐他汀钙片联用时会造成发生横纹肌溶解的风险增高的是（）。

瑞舒伐他汀依折麦布片产品情况

血脂调节药物 【简介】 现有研究认为，“胆固醇理论”即降低胆固醇水平是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键。 目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学 结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少，循证研究也奠定了他汀类药物在冠心病防治中的重要地位，故他汀类药物成为临床常用调脂药物，然而，他汀类药物单用时，并不能使所有冠心病患者的LDL-C降至目标值，随着用药剂量增加，不良反应风险也增加，因此，临床上需要考虑调脂药物联合用药。他汀类与贝特类药物联用时，肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大；而他汀类与烟酸类药物联用，患者的耐受性差，上述联合用药方案难以广泛应用。 胆固醇吸收抑制剂——依折麦布和他汀类有良好的协同作用，且安全性好，成为目前降低胆固醇治疗的常用联合用药方案。 瑞舒伐他汀钙片 【临床应用】 1.本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。 2. 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 3. 用于高三酰甘油血症(国外资料)。 4. 用于减缓高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进程(国外资料)。【药理】 本品属他汀类药物，其结构上具有一个有极性的磺酰胺甲烷基团

而具有相对较强的亲水性，可使其高选择性被肝细胞摄取而不易进入其他组织细胞。有研究认为，本药抑制HMG-CoA还原酶的效能强于其他他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等)。【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。同其他HMG－CoA还原酶抑制剂一样，不良反应出现有随剂量增加而增加的趋势。常见(1%～10%)：头痛、头晕、恶心、便秘、腹痛、肌痛无力等症状；偶见(0.1%～1%)：瘙痒、皮疹、荨麻疹； 罕见(0.01%～0.1%)：过敏反应、胰腺炎、肌病和横纹肌溶解、关节痛、黄疸、肝炎； 【安全性】 瑞舒伐他汀能够避免肝细胞色素P450酶广泛代谢，降低药物相互作用。亲水性他汀肝脏选择性高，肌毒性小。 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主经P450 3A4代谢，瑞伐他汀肝损伤、肌病发生率要低于其他他汀；对肾功能影响目前报道不一；有研究认为瑞舒伐他汀肾毒性高于阿托伐他汀，也有认为与其他他汀相似。总之，瑞舒伐他汀有良好的安全性。 同类竞品(他汀类药物) 国产：辛伐他汀片/咀嚼片/胶囊/分散片/滴丸/干混悬剂、洛伐他汀片/颗粒/胶囊/分散片、阿托伐他汀钙片/胶囊/分散片、氟伐他汀钠胶囊/缓释片、普伐他汀钠片/胶囊、匹伐他汀钙片/分散片。 进口：辛伐他汀片/无润滑剂颗粒、依折麦布辛伐他汀片、阿托伐他汀钙片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、匹伐他汀钙片。 依折麦布片 【简介】 目前有数种此类药物处于研发阶段，依折麦布是唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀类药物治疗者的替代。应用有他汀类药物与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，对于有相关适应症患者推荐首先选用。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》(2013版)

阿托伐他汀钙杂质分析

阿托伐他汀钙杂质分析 本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容 路线1： 工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线2： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线3： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 二、合成路线概述及相应杂质分析 1、合成路线概述 若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条： 路线1：

H N O O O + H 23)3 O O F 3)3 二酮中间体 合物中间体 阿托伐他汀叔丁酯 路线2： 氧代中间体 阿托伐他汀叔丁酯 1. NaOH 2. CaCl 2 3)3 Atorvastatin calcium 路线3： + 阿托伐他汀内酯 阿托伐他汀内酯 2. 工艺引进杂质分析 一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。

阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察

阿托伐他汀钙治疗高脂血症临床观察 发表时间：2017-02-28T14:52:59.970Z 来源：《健康世界》2017年第1期作者：周建 [导读] 阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 北京市顺义区天竺镇卫生院 101312 摘要：目的评价阿托伐他汀钙胶囊用于治疗高脂血症的临床效果。方法选择106例高脂血症患者每日1次服用阿托伐他汀钙胶囊 20mg，8周一个疗程。结果患者总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL—c）在治疗8周后有显著下降（P<0 01），甘油三酯（TG）在8周后有显著下降（p<0.05），高密度脂蛋白胆固（HDL—c）8周后升高有显著意义（P<0.05）。结论阿托伐他汀钙长期调脂治疗对于高脂血症不失为一种有效的方法，值得临床广泛推广。 关键词：阿托伐他汀钙；高脂血症；冠心病 冠心病的发病率与死亡率在我国特别是在城市中正逐年上升。高脂血症是冠心病发病的最重要危险因素之一，长期控制血脂水平，可以有效减缓冠心病的发生发展。他汀类药物因其对降低胆固醇的良好作用在临床中应用愈来愈广泛。本院在应用阿托伐他汀钙治疗高脂血症取得了一定效果，现报道如下： 1 资料与方法 1．1 一资料选择本院近两年（2014年1月-2016年1月）住院和门诊患者106例高脂血症患者，男64例，女62例，年龄38～75岁，平均58.8岁。其中总胆固醇（TC）异常46例，甘油三酯（TG）异常40例高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）异常34例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）异常42例。（我院血脂正常值为TC2．8～5．8mmol／L、TGO．38～1．71mmol／L、HDL-CO．90～1．80mmol／L、LDL-C0．0～3．2mmol／L）。所有病例经询问病史及有关检测，排除肝、肾、甲状腺功能低下等疾患及药物所致的高脂血症，以及半年内患急性心肌梗死、脑血管意外、重大创伤手术、妊娠哺乳期妇女及近8周内服过血脂调节剂者。 1．2 用药方法阿托伐他汀钙胶囊，剂量为20mg，1次／d，晚问顿服，疗程8周，所有患者用药前均停用各类降血脂药物，观察期间保持日常饮食。 1．3 疗效评定标准按卫生部1998年制定的《药物临床研究指导原则》确定，①显效：TC下降≥20％，TG下降≥40％，HDL-C P升≥0．26mmol／L；②有效：TC下降10-20％，TG下降20％-40％，HDL—C上升0.10-0．26mmol／L；③无效：未达到上述标准。 1．4 统计学方法记数资料用（％）表示，x2 检验。计量数据 以均数±标准差 X± s）表示，P

辛伐他汀说明书

【辛伐他汀片药品名称】 辛伐他汀片 【辛伐他汀片成分】 辛伐他汀片主要成分为辛伐他汀。 【辛伐他汀片性状】 辛伐他汀片为白色或类白色片。 【辛伐他汀片药理作用】 辛伐他汀片为甲基羟戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。 【辛伐他汀片药代动力学】 辛伐他汀口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。 【辛伐他汀片毒理研究】 文献资料表明，辛伐他汀片有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇（TC）的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL－C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平的作用。 【辛伐他汀片适应症】 高胆固醇血症：饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇、及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人，且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。 冠心病。减少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）；延缓冠状脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。 【辛伐他汀片用法用量】 病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。 高胆固醇血症：一般始服剂量为每天2片（10 mg），晚间顿服。对于胆固醇水平在轻至中度升高的患者，始服剂量为每天1片（5 mg）。若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天8片（40 mg），晚间顿服。 当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75 mg/dL(1.94 mmol/L)或总胆固醇水平降至140 mg/dL（3.6 mmol/L）以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。 冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用20mg作为起始剂量，剂量调整同上。 协同治疗：辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效，对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天2片（10 mg）。 肾功能不全病人：由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量。

瑞舒伐他汀钙品种简介

瑞舒伐他汀钙品种简介 项目：原料+片/胶囊 项目概况 1、药品名称 正式品名：瑞舒伐他汀钙 商品名： 英文名称： Rosuvastatin Calcium 汉语拼音：RuiShuFaTaTingGai 中文化学名： (+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6（E）-庚烯酸}钙 英文化学名： (+)-bis[7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfo nyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3R,5S-dihydroxy-6(E)-heptenoic acid]calcium salt化学结构： 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.14 2、所属类别 2.1 注册分类 本品原料药由化学合成方法制得，为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，美国FDA已于2003年8月批准了AstraZeneca公司的Rosuvastatin calcium片剂以Crestor TM商品名在美国的上市销售。

立题目的与依据 1.国内外他汀类类药物发展及现状 临床学、流行病学和病理学的研究表明,在人类的冠心病和动脉粥样硬化的形成和演变过程中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是一个主要危险因素。早在1984年,Framing-ham心脏研究中心的报告就表明,冠心病的发病率与死亡率同血脂 中的LDL-C水平成正相关。随着生活水平的逐步提高以及人们对自身健康状况的日益关注,寻找痛苦少、毒副作用低、疗效好、费用少的降低血浆中LDL-C水平的药物已成为近年来医药界关注的热点。在寻找到他汀类羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以前,人类对降血脂药物的探索并没有停止过。50年代的烟酸(1955年)和普罗布考(Probucol,1977年)属第一阶段,胆汁酸吸附剂(60年代)则属第二阶段,第三阶段开始应用贝特类药物(70年代)。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解,以及对心血管疾病病因在分子水平的研究,人们已认识到,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,任何改变此还原酶活性的因 素都将会显著地影响体内胆固醇的合成。1976年,从真菌桔青霉 Penicilliumcit-rinum代谢物中分离得到的ML-236B(Com-pactin或Mevastatin)是第一个被证明可以降低母鸡和狗血液中胆固醇浓度的HMG-GoA还原酶抑制剂。虽然Compactin未能开发成药物,却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了一条新途径。从此,人们将注意力集中到了如何寻找竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性的物质方面。 1987年,第一个商品化的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之)由默克公司开发成功并上市,随后于1988年又上市了以洛伐他汀为原料半合成的辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),辛伐他汀在美国的上市不仅为

阿托伐他汀钙使用说明书

ATORV ASTATIN 阿托伐他汀钙 <<商品名>> 台湾健保药品: Atoty 亚妥悠膜衣锭, Anxolipo 凡脂妥膜衣锭, Anxolightor 善脂莹膜衣锭, Tulip 妥宁膜衣锭, Lipiminus 安利脂膜衣锭, Atover 抑脂妥膜衣锭, Atorcal 柔脂膜衣锭, Lipitor 立普妥膜衣锭, Atorva 立脂妥膜衣锭, Atorin 降脂妥膜衣锭. 美国- Lipitor 加拿大- Lipitor Atacor (香港); Ator (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,菲律宾, 卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门); Atoris (比利时,俄罗斯); Atorsan (印度尼西亚, 泰国); Axo (多米尼加, 危地马拉, 宏都拉斯, 巴拿马, 萨尔瓦多); Lipiduce (香港); Lipitor (阿拉伯, 阿根廷, 澳大利亚, 比利时, 玻利维亚, 巴西,科特迪瓦, 智利, 中国, 哥伦比亚, 哥斯达黎加, 塞浦路斯,多米尼加, 厄瓜多尔, 爱沙尼亚, 埃及, 衣索匹亚, 芬兰, 迦纳, 几内亚, 希腊, 危地马拉, 香港,宏都拉斯, 印度尼西亚, 爱尔兰, 以色列,伊拉克,依朗,约旦,日本, 肯亚, 科威特, 摩洛哥, 马利, 马拉威, 墨西哥, 马来西亚, 尼日, 奈及利亚, 荷兰, 挪威, 纽西兰, 阿曼, 巴拿马, 秘鲁, 菲律宾, 巴基斯坦, 卡达, 沙特阿拉伯,塞席尔, 苏丹, 瑞典, 新加坡, 狮子山, 塞内加尔, 萨尔瓦多, 叙利亚,泰国, 突尼西亚, 土耳其, 坦尚尼亚, 乌干达, 乌拉圭, 委内瑞拉, 也门, 南非, 赞比亚); Lipodar (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门, Sortis (奥地利,保加利亚,瑞士, 捷克, 德国, 波兰, 瑞典); Storvas (印度,马来西亚); Zarator (阿根廷, 中国, 丹麦, 西班牙, 葡萄牙) <<药物作用>> 此药为一种称为Statin类「降低胆固醇」的药物。它的药理作用在于抑制胆固醇生化合成过程中极重要称为HMG-CoA 还原酶的催化作用﹑此一重要的催化作用受阻后﹑胆固醇不能顺利产生﹑在体内的产量自然降低。身体内有太多的胆固醇或脂肪积聚于血管中，将会使血管阻塞﹑使血管内的压力增加，最后导致高血压，甚至造成脑血管破裂而中风。心脏血管阻塞会使运送及供应氧气的能力降低，可能会导致心脏肌肉因为缺氧而怀死﹑造成心绞痛及心脏病的发生。 <<用法>> 此药不受食物的影响，因此空腹或与食物一起服用均可。通常是一天服用一次，不论是早上成晚上均可，最好养成每天在固定时间服药的习惯，以减少忘记的可能。如有必要时，此药的药片可以压碎与食物或水一起服用。葡萄柚汁可能会增加药物在体内的含量﹑应该避免一起服用。服用此药一阵子后，除了得到医师的许可外，千万不可突然地停止服药。突然停药，有可能造成胆固醇突然升高的可能。 <<注意事项>> 如果怀孕，用母乳喂哺婴儿，对药物过敏，经常饮用大量的酒，或者有肝脏﹑肾脏疾病﹑低血压﹑癫痫症﹑器官移植等，医师需要针对这些情况谨慎用药，因此在使用此药前，应该事先通知医师。 美国药管局(FDA)将此药归类为X级：X级表示动物或人类实验已证实药物会导致胎儿先天性缺陷且用药的风险明显大于其益处﹑服用此类药物对孕妇是绝对禁忌。由于此药对胎儿的损害相当大，因此在服药期间，应该使用极安全有效的方式避孕或与医师讨论适当的避孕方法。万一在服药期间发现已怀孕时，就应该立即通知医师。

阿托伐他汀钙片说明书

阿托伐他汀钙片说明书 药品名称：阿托伐他汀钙片 商品名称：立普妥 成份：本品主要成分为阿托伐他汀钙 性状：白色椭圆形薄膜衣片 适应症： 【高胆固醇血症】 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。【冠心病】 冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 用法用量： （1）病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食

控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行计量的个体化调整。 （2）常用的起始剂量为10mg每日一次。计量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天的任意时间一次服用，并不受进食影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL), 中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18 mmol/L(或＜200mg/dL), 高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14 mmol/L(或＜160mg/dL), 极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 注解：高密度脂蛋白,缩写名HDL-C 参考值是1.26--1.90 低密度脂蛋白,缩写名LDL-C 参考值是2.0--3.5 （摘自中华心血管病杂志2007年“中国成人血脂异常防治指南”） 【原发性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症的治疗】 多数患者服用阿托伐他汀钙片10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗两周内可见明显疗效，治疗四周内可见最

阿托伐他汀说明书

商品名：立普妥 英文名：Lipitor 通用名：阿托伐他汀钙 外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium 汉语拼音：liputuo 性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。 药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。 立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。 药代动力学： 吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。 分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。 代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。 适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

匹伐他汀钙粉末压片工艺研究

匹伐他汀钙粉末压片工艺研究 发表时间：2013-02-25T11:23:39.810Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：李明杰李晓峰冯长运朱全明 [导读] 匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病 李明杰李晓峰冯长运朱全明（山东罗欣药业股份有限公司 276017） 【摘要】目的研究1mg和2mg规格的适合产业化的匹伐他汀钙片剂制备工艺。方法通过正交试验，以休止角和崩解时限为主要参考指标，优化匹伐他汀钙片剂的处方和制备工艺。结果确定1mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为38.3°，崩解时间为6分钟。确定2mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为39.7°，崩解时间为7分钟。结论此制备工艺适合工业化生产。 【关键词】匹伐他汀钙粉末压片正交试验影响因素 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0080-02 匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病[1]。匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物[2]，具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点[3]，具有广阔的市场前景。匹伐他汀与其他他汀类药物一样，是通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶来发挥其降血脂作用的。匹伐他汀被誉为“超级他汀”类降血脂药，与同类药品相比具有如下特点[4－11]: (1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物； (2)在降低低密度脂蛋白(LDL－C)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDL－C)。而其它他汀类药物升高HDL－C的作用很弱； (3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效； (4)降低LDL的幅度与剂量比之高10倍的阿伐他汀相当； (5)口服吸收良好，生物利用率高达80%，而其它他汀类药物生物利用度为50%～65%； (6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。 具备上述优点，匹伐他汀钙被药学界颇为看好，已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一。 试验部分 1 仪器与试剂 匹伐他汀钙原料（自产原料，批号20100701），乳糖（镇江康富生物工程有限公司，批号：20100526），微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100529），羟丙纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100430），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100415） CW130高效粉碎机（中外合资上海天祥?健台制药机械有限公司），SYH-15三维运动混合机（常州星星干燥设备有限公司），ZP-37压片机（上海天和制药机械厂），DPH-130铝塑包装机（锦州北华机械有限公司），ZB-1D智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司），药品稳定性试验箱YSEI（重庆市永生仪器厂），UV-2401PC(SHIMADZU) 2 方法与结果 2.1处方筛选 将将匹伐他汀钙粉碎，乳糖、微晶纤维、羟丙纤维素分别过筛后按照不同的量混合，再与硬脂酸镁混合均匀后压片。选择L933表进行三因素三水平的正交试验，考察乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用量对匹伐他汀钙片处方的影响，优化处方。 7分钟。 综上所述： 1mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。 2mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。 2.2含量均匀度的测定 分别取6批中试放大的规格为1mg（101101、101103、101105、101107、101109、101201）和2mg（101102、101104、101106、101108、101202）的匹伐他汀钙片样品，按如下方法分别测定每批样品的含量均匀度，与原研产品比较。 每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用甲醇-水（45：55）稀释制成每1ml中含匹伐他汀钠10μg的溶液，摇匀，照药典标准规定的含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。 2.3影响因素试验 取根据筛选出的最佳处方，分别制备1批1mg和2mg的匹伐他汀钙片小试样品。各取压片好的片剂60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验 （4500lx±500lx），考察影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为匹伐他汀钙片的生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。2.4稳定性试验 分别取3批中试放大的1mg和2mg的匹伐他汀钙片样品（101101、101102、101103和101104、101105、101106），按照上市产品包装后，进行稳定性试验。每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察各项指标是否稳定。同时每批样品另取120盒，在25℃±2℃，相对湿度60％±10%的条件下进行长期试验，目前试验考察还在进行中。 由影响因素试验、加速试验考察和长期试验结果可知：按照上市产品包装后的匹伐他汀钙片，在正常条件下和高温高湿的条件下储存时，匹伐他汀钙片的标示含量、有关物质均无明显变化，证明其质量稳定，可以保证有效期三年。进一步证明本方案可行。 3 讨论 现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入碱性稳定剂，辅料种类和用量多，成本高不适于工业化大