培养基模拟灌装无菌生产工艺验证讲述

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案

目录

1 概述

2 验证目的

3 适用范围

4 验证小组成员与职责

5 文件资料及培训确认

6 编制依据

7 验证计划

8风险评估分析

9 验证内容

10验证结果的分析与评价

11验证周期

验证立项申请表

验证方案会签审批表

1、概述

1.1我公司小容量注射剂车间2号生产线，按GMP2010版及其附录要求进行设计，是专用于

≥小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。维生素C注射液（5ml:0.5g）因无法进行F

0 8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。

1.2培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿

内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。

在正式生产前必须按维生素C注射液（5ml:0.5g）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。

1.3验证次数

按2010版GMP附录1要求,因该生产线为新建设施，本次为规格为5ml培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。

2、验证目的

2.1证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均

能保证产品的无菌性。

2.2确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。

2.3通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。

3、验证范围

本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。

4、验证小组成员与职责

4.1验证小组成员

验证小组：准备、检查和实施确认方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写确认报告；再验证周期的确定。

验证小组组长：组织编写验证方案,领导协调验证项目的实施,协调验证小组的工作,对验证过程的技术负责,审核批准验证方案、偏差及验证报告。

验证小组副组长：负责起草验证方案,编写验证报告，负责协调确认方案的实施，相关

操作规程的修订，协助收集整理验证数据，对偏差提出纠正措施建议。

品管部长：审核验证过程的检测数据，验证数据的可靠性，负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验工作，负责签发检验报告。

QA：负责验证过程中取样、监控。

QC：负责微生物项目的检测。

机修工：负责验证过程中设备的维修，参与验证模拟维修活动，确保设备运行正常。

配剂操作工：负责配料操作和除菌过滤操作。

洗瓶操作工：负责洗瓶和安瓿灭菌操作。

灌封操作工：负责灌封操作。

统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。

5、文件资料及培训确认

5.1确认相关文件资料

5.2培训确认

在进行培养基无菌灌装模拟试验验证之前，方案起草者对所有执行本方案人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备确认的前提条件。

培训结果统计表

6、编制依据

6.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《附录：无菌药品》

6.2《中国药典》2010年版二部

6.3《药品GMP实施指南》（无菌药品）

7、验证时间计划：年月日至年月日

8、风险评估分析

通过风险评估，确认本次验证活动需要验证的项目

9、验证内容

9.1厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。

厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表

9.2进入A/B洁净区人员资格确认

进入A/B洁净区人员已按更衣程序进行确认，并且严格按《人员进出A/B级洁净区净化更衣操作规程》更衣，不会对洁净区及药品质量带来不良影响，消除了生产产品受更衣过程中人员所带来污染的风险，符合GMP规范要求。

进入A/B洁净区人员资格确认

9.3验证可接受标准

9.3.1按照《药品生产质量管理规范2010版》附录无菌药品第47条相关规定：培养基灌

装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

（二）灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，进行再验证。

（三）灌装数量超过10000支时：

有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再验证。

（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。

9.3.2综合上述标准，本次验证数量定在8000-12000支之间，灌装量为5ml，且其污染数

不得超过1支。

9.4验证活动准备工作

9.4.1培养基准备

经确认合格的胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)250g×20瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封口的无菌取样试管9支，接触碟60个，沉降菌培养皿15个，金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和白色念珠菌等各类菌种，经灭菌的具塞三角瓶6个。

9.4.2工器具灭菌和准备

将模拟灌装活动中需要用到的生产工器具、洁净服和设备提前一天进行灭菌，按相关SOP要求储存，将需要使用的消毒剂提前一天进行无菌过滤准备，将无菌操作区提前一天按清洁SOP要求进行清洁消毒。

9.5配料：按《针剂配剂岗位操作规程》操作，取适量（约20kg）注射用水，加入已清洁

灭菌的稀配罐中，注射用水温度冷却至20-25℃，另取注射用水约3kg，加入已清洁灭菌的不锈钢容器中，再缓缓加入胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)1650g搅拌使其溶解加入稀配罐内，再补加注射用水至55kg，搅拌20分钟使溶成均匀溶液。QA人员在稀配室取样口用2个灭菌的具塞三角瓶分别取样50ml，盖塞，包好在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送化验室检测微生物。

9.6除菌过滤

用经灭菌的0.22μm聚醚砜除菌过滤器，过滤上述培养基溶液，在A级层流保护下，取经除菌过滤的培养基200ml分装于9支10ml的无菌试管和4个无菌三角瓶中，盖塞，包好送化验室进行培养基的微生物生长实验和培养基无菌性检查。

9.7洗烘瓶灌封

按《安瓿清洗、干燥灭菌岗位操作规程》进行洗瓶。将经隧道烘箱灭菌合格的安瓿送入灌装线，按《灌封岗位操作规程》、《立式灌装封口机操作规程》开启灌装机，在与实际生产环境相同的条件下，将过滤后的培养基溶液灌入安瓿内，并封口，调节装量为5ml∕支，用洁净区无菌空气代替惰性气体。无菌灌装最长时间9小时（根据生产工艺规程制定）。全过程设备慢速运行（灌装速度80-100支/分钟）增加灌装时间，增大受污染的几率。灌装设置前中后三个阶段，每个阶段约灌装3500支，其余时间设备正常运行(不走瓶)，灌封完的样品通过传送带及时传出无菌区，每灌封一盘及时记录好灌封时间和盘号放在装中间产品的盘内。

9.7.1最差灌装条件的模拟

9.7.1.1设备模拟维修

在灌封正常运行过程中，停灌30分钟，进行设备模拟维修，保持现有人员在操作间内，维修结束按《立式灌装封口机清洁操作规程》的清洁SOP清洁消毒，标记设备再次运行灌装的样品（约800支），并在记录上做好备注。

9.7.1.2模拟现场人员最大控制数

根据无菌灌封室正常生产最多人数控制，在灌装正常运行过程中，模拟现场允许进入5人，标记该过程中生产出的样品（约800支），并在记录上做好备注。

9.7.1.3模拟灌装针/管调整、更换

在灌装正常运行过程中，进行紧急停机，模拟调整、更换灌装针/管2支或以上，标记更换针/管后灌装的样品（约800支），并在记录上做好备注。

9.7.1.4模拟空瓶倒瓶、破瓶

在灌装正常运行过程中，模拟倒瓶，破瓶情况，停灌处理，处理结束后继续灌装，标记此后灌装的样品（约800支），并在记录上做好备注。

9.7.1.5模拟抽样处理的过程

在灌装正常运行过程中，模拟三次抽样测定可见异物和装量的过程，标记抽样过程

中进行灌封的样品（约800支），并在记录中做好备注。

9.7.2灌装过程的动态监测

洁净区对动态的空气悬浮粒子的标准

9.7.2.1人员表面微生物取样：对进入灌装区域的所有人员离开无菌区前进行不少于5

个位置的用接触碟进行表面微生物取样，取样部位：口罩、帽兜额头处、袖口、

胸口（拉链中心位置）、前臂、手套。

9.7.2.2沉降菌的动态监测：灌装全过程中应对灌装A级区和灌封室进行全程动态沉降菌监

测，每过4h更换取样碟，取样位置设为灌装针头处、出瓶口处、灌封室。

9.7.2.3对A级灌装区和灌封室悬浮粒子的全程动态监测。

9.7.2.4对A级灌装区域的动态浮游菌取样：灌封过程中选定灌装针头处每4小时进行浮游

菌取样检测一次，B级区每班检测一次。

9.7.2.5操作完成后对关键设备表面取样：相关操作程序结束后，对关键设备表面用灭菌的

0.9%氯化钠溶液润湿棉球（棉签），然后用棉球（棉签）擦拭以下各点，取样面积

为5 cm×5cm /个，再棉球放入20ml灭菌的0.9%氯化钠溶液中，充分振摇，再按薄

膜过滤法进行微生物检查。以排除设备污染，取样部位包括：A 级安瓿转盘、A 级

操作台面、B级传送带表面，B级灌装间墙面。

9.7.2.6对安瓿的取样：在验证过程的前、中、后期用灭菌的镊子在隧道烘箱出瓶口处随机

抽取安瓿2支×2，分别装入足量已灭菌硫乙醇酸盐流体培养基与改良马丁培养基

的三角瓶内，用硅胶塞盖住，立即送化验室按《无菌检测操作规程》进行无菌检测，分别在23-28℃与30-35℃培养14天，要求无菌生长。

9.8灯检检查

将已灌封完毕的产品传入灯检区域，翻转三次确保培养基与包材内壁充分接触，剔除破

瓶，将其余产品按原灌装盘号分别装盘送培养区域，每盘内放入原灌封物料标签和灯检合格数量。

9.9培养基无菌性检查

9.9.1方法：将除菌过滤后的培养基装于4个无菌三角瓶中，其中2个三角瓶在23～28℃

培养14天；另2个三角瓶在30～35℃培养14天。

9.9.1.2可接受标准：4个三角瓶中的培养基在14天内应无任何微生物生长。

9.9.2培养基的微生物生长试验：

9.9.2.1方法：质检中心QC人员将QA所取的9支样品，在2支10ml试管中接种枯草芽

孢杆菌，接种量＜100cfu/管，另取一支作为空白对照；在2支10ml试管中接种

白色念珠菌，接种量＜100cfu/管，另取一支作为空白对照。在2支10ml试管中

接种金黄色葡萄球菌，接种量＜100cfu/管，另取一支作为空白对照。接种后盖塞、

封口并分别在30～35℃（金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌）和23～28℃（白色念珠

菌）培养 72小时。

9.9.2.2可接受标准：72小时内接种各试管的TSB培养基中应出现明显浑浊现象，且空白

对照管应澄清则判定该培养基微生物性能生长试验符合要求。

9.10微生物培养

9.10.1将灯检完的产品先放置在23-28℃环境内培养7天，其后转入30-35℃环境中内培养

7天，期间每天观察并统计污染数。

9.10.2培养基阳性对照试验

因培养基灌装过程中，所有样品无菌过滤后进行了时限储存操作，为确保这些操作不影响培养基的促生长性，故从灯检完产品抽取30支进行样品阳性对照试验，分为3组，每组10支，其中一组接种大肠埃希菌（30-35℃培养），一组接种金黄色葡萄球菌（30-35℃培养），一组接种白色念珠菌（23-28℃培养），接种浓度均小于100cfu/支，分别在相应温度下培养72小时。接种安瓿培养基中应有明显的接种微生物生长。

9.11洁净工作服及工器具转运方法验证

已灭菌的工衣，在层流保护下装入灭菌过的洁净袋内标识后，送至三更；器具、维修工具通过脉动真空灭菌柜灭菌后转入到B级区，取样方法洁净服内袋、灌注针头、活塞用接触法取样，维修工具、缓冲瓶外壁用测试法取样。

9.12 生产结束配液系统按《配液系统清洁灭菌操作规程》清洁，取终洗水检测PH、电导率、

TOC，微生物限度。

可接受标准：PH：5.0-7.0电导率：＜1.0μs/ cm（温度25℃）TOC：＜0.50mg/L 微生物限度：＜5cfu/100ml

9.13检验记录

洁净区洁净服检测记录（一）

洁净区洁净服检测记录（二）

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

培养基模拟灌装方法

精心整理*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 审批 目录 1.介绍……………………………………………………………………………………………............. ..错误!未指定书签。 2.目的……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 3.范围……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 4.职责……………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 4.1.生产部职责 ....................................................................................... 错误!未指定书签。

4.2.质量保证部职责 (4) 4.3质量控制部职责 (4) 4.4.设备部、物资管理部门各职责 ............................................................. 错误!未指定书签。 5. 法规和指南…………………………………………………………………………………… ..错误!未指定书签。 5.1.法规................................................................................................. 错误!未指定书签。 5.2.指南................................................................................................. 错误!未指定书签。 6.参考文件………………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 7.生产工艺描述…………………………………………………………………………………..错误!未指定书签。 7.12.风险评估 ................................................................................................. 7.13.工艺风险分析 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.模拟项目 ................................................................................................. 错误!未指定书签。 7.14.1模拟灌装过程 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.2灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装 .................................................. 错误!未指定书签。 7.14.3模拟最多进入灌装间的人数..................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.4人员干预.................................................................................................. 错误!未指定书签。 7.14.5模拟人员活动 .......................................................................................... 错误!未指定书签。 7.14.6模拟最差条件 .......................................................................................... 错误!未指定书签。

培养基模拟灌装试验验证方案

培养基模拟灌装试验验证方案(10ml) 2011年08月 培养基模拟灌装试验验证方案(10ml)验证方案的起草与审批

验证小组成员 方案起草 验证委员会审阅会签 方案批准 目录 1概述 (3) 2.验证目的 (3) 3风险评估 (4) 4验证参考标准 (5)

5.验证范围 (4) 6.验证职责 (5) 7验证前提条件 (5) 8 验证批次和时间 (7) 9 验证步骤 (8) 10培养基的培养和检查 (14) 11试验结果评价 (14) 12试验结果分析 (15) 13风险的评估与接受 (15) 14验证结果评审和结论 (15) 15方案修改记录 (14) 16再验证周期 (14) 17附件 (14) 1概述 本次培养基模拟灌装试验验证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培养基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培养，确认无菌分装工艺的无菌可靠性。 2.验证目的 在各种干扰和最差条件下，评估灭菌工艺、人员更衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的建立、消毒维持方法和物料的传递控制等整个流程的无菌保证水平。

3风险评估 经验证小组人员共同对培养基模拟灌装试验验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表： 评估人年月日 4.验证参考标准 4.1 药品生产质量管理规范（2010年版） 4.2 药品生产质量管理规范（2010年版）指南 4.3 中国药典2010年版（二部） 4.4 药品生产验证指南（2003年版） 5.验证范围 本方案适用粉针车间生产的全过程。包括：人员更衣、各房间的清洁消毒、物料传递、容器工具的处理、内包材的处理、中控取样、动态下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常干扰活动。方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后存放有效期的验证。

培养基模拟灌装实验试卷答案

培养基模拟灌装实验方案考试卷 一、填空题（5分/题，共50分） 1. 本次培养基模拟灌装实验为新改建的洁净厂房内实施，为培养基模拟试验的首次验证，因此通过连续三批模拟灌装实验及结果有限性的评价，确认结果的重现性。 2. 对无菌灌装区的设备台面及可能接触到的表面进行无菌程度的检查，其合格标准为：灌装机设备台面微生物数量＜3个，设备输送带＜5个。 3. 培养基模拟灌装过程中对操作人员的无菌服、五指手套、口罩等部位微生物数量进行检测, 其合格标准为：五指手套微生物数量＜3个，一个操作人员双臂、前胸微生物总数＜5个，口罩微生物数量＜3个。 4. 粉针剂无菌分装间应控制合适的温度及相对湿度，其合格标准为：房间温度：20-22 ℃，相对湿度：45-50%。 5. 模拟分装过程：采用先灌装乳糖、再注入液体培养基的方式，其阳性对照样品为枯草芽孢杆菌和白色念珠菌。 6. 微生物培养条件：将全部样品在适宜的温度下培养14天，先在较低的温度（23-28℃）培养7天，然后在较高的温度下(30-35℃)培养7天，在第三天和第七天之间至少观察培养基样品的微生物的生长情况，通过最后一天的观察，确认有无微生物生长。 7. 对于培养基/乳糖样品的培养结果，若发现污染应明确记录瓶号、瓶数，同时应检查胶塞、铝盖的密封情况；若有破损应记录并检查其破损原因。对于被污染的样品进行鉴别试验，至少包括菌落数、细胞形态学记革兰染色特性等。 8. 试验结果与评价：评价无菌模拟灌装实验结果的主要指标就是污染水平，不管实验的数量有多少，其结果污染瓶均要为零，如果连续三批实验结果均出现1瓶，应进行再次实验，培养结果如出现2瓶以上，应停止生产，进行污染调查。 9. 对于已投入使用的粉针剂生产线，每年至少进行2次培养基模拟灌装实验，其生产线的每一位员工至少每年参加一次成功的培养基模拟灌装实验。 10. 当生产设备、设施、操作人员的结构、操作方法发生变动时，必须进行培养基模拟灌装实验，已确认其变动没有对该生产线的无菌保证产生影响。 二、问答题（50分） 1.简述培养基模拟灌装实验方案验证内容（15分）。 答：①培养基制备及无菌性检查，②培养基促生长实验，③无菌原料的制备、无菌性及抑菌性检验，④模拟灌装最差条件选择，⑤模拟分装过程，⑥灌装产品的培养，⑦根据培养，⑧结果确定本次模拟灌装实验的有效性，⑨模拟灌装过程记录。

培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案11

分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组

一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010版GMP 及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。 某某产品因无法进行F 0≥8分钟湿热灭菌，以达到SAL ≤10-6 ，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。 按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 2 验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行

二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动； 2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。 四、验证小组和职责 1 验证小组 根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案11.docx

审批 部门姓名签名日期起草人品质管理部 起草人生产技术部 起草人针剂车间 审核人针剂车间 审核人生产技术部 审核人质检中心 审核人品质管理部 批准人质量负责人 分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010 版 GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品 生产使用。 某某产品因无法进行F0≥8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，

故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训②无菌工艺验证。 按 SFDA化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证， 是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 安瓿的清洗称量配料工器具清洗和灭菌 除菌过滤 干热灭菌 灌封 灯检 D级背景 C 级背景 A 级背景一般区 2验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按 2010 版 GMP附录 1 要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行 连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。 三、验证范围和实施时间 1 本验证方案适用于厂区小容量注射剂车间无菌生产线正式投入使用前某某品种小容量注射剂无菌生产工艺培养基模拟灌装验证活动；

培养基模拟灌装试验验证方案

页眉 培养基模拟灌装试验验证方案(10ml) 2011年08月 (10ml)培养基模拟灌装试验验证方案验证方案的起草与审批页脚

页眉验证小组成员 方案起草 方案批准

录目.......................................................................................................................................... 3 . 1概述.. (4) 验证目的2.页脚 页眉 3风险评估 (4) 4验证参考标准 (5) 5.验证范围 (5) 6.验证职责 (5) 7验证前提条件 (6) 8 验证批次和时间 (7) 9 验证步骤 (8) 10培养基的培养和检查............................................................................................................. 14 11试验结果评价........................................................................................................................ 14 12试验结果分析........................................................................................................................ 15 13风险的评估与接受................................................................................................................. 15 14验证结果评审和结论............................................................................................................. 15 15方案修改记录........................................................................................................................ 15 16再验证周期............................................................................................................................ 15 17附件....................................................................................................................................... 15

灭菌无菌工艺验证指导原则

灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿） 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)

1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见，非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率，鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念，为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求，研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭

培养基模拟灌装试验管理规

1 主题内容与适用范围 本文件规定了培养基模拟灌装试验的程序和要求。 本文件适用于培养基模拟灌装试验的管理。 2 引用标准 《药品生产质量管理规范》2010年修订 3 术语 培养基模拟灌装试验（以下简称试验）：英文名称MFT——Media Fill Test的英文缩写，是用一种模拟替代物质来模拟整个无菌生产过程，在所得的模拟产品中加注培养基，再对所得的全部培养基样品进行无菌培养。培养基模拟试验是无菌生产工艺的验证手段，是任何非最终无菌药品生产必须进行的一项验证。 最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。 4 职责 4.1 生产部门负责试验方案的制定、组织实施、试验报告的撰写、偏差的报告等。 4.2 质监中心负责试验培养基的促生长试验、灌装物的培养等。 4.3 质量保证部负责试验过程的监督管理。 5 管理规定 5.1 试验目的：规范公司培养基模拟灌装试验，评估无菌原料药和无菌制剂的生产工艺，为所生产产品无菌性的可信限度达到可接受的合格标准提供证据，证明其具有生产无菌原料药和无菌制剂的能力并具有可重现性，符合现行GMP要求和相关技术指南要求。 5.2 试验要求 5.2.1 试验频次 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。培养基模拟灌装试验按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。单一规格品种再验证周期为半年，正常生产的多规格品种每一规格再验证周期为一年。每位无菌操作人员每年至少参加一次成功的培养基模拟灌装试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。 5.2.2 试验批量及容器的数量、装量 培养基灌装批量及容器的数量、装量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培

培养基模拟灌装方案

******药业有限公司验证方案 ****生产线培养基灌装

小组主要成员及职责 根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表：

方案会签及审批

目录 一、概述 (6) 1.验证原因 (6) 2.验证原理 (6) 二、验证目的 (7) 三、参考文件 (7) 1.参考标准 (7) 2.公司规程 (7) 四、风险评估 (8) 五、验证范围 (15) 六、验证计划 (16) 七、方案培训 (16) 八、验证可接受标准 (16) 九、验证内容 (17) 1.配制 (17) 2.冷藏、除菌过滤 (18) 3.洗瓶 (18) 4.灌封 (20) 5.环境及人员卫生监测（动态） (21) 6.培养 (22) 7.培养基灌装后清洁确认 (23) 十、漏项与偏差处理 (24)

十一、再验证周期 (24) 十二、确立文件 (24) 十三、附件 (25) 附件1： (26)

一、概述 1.验证原因 公司****按照2010版GMP 附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A 级、B 级、C 、级、D 级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。 现按2010版GMP 附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。 验证关键生产工艺流程图如下： 2.验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3.验证的先决条件 ? 参与培养基验证的人员经过培训。 ? 涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案DOC.doc

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案 目录 1概述 2验证目的 3适用范围 4验证小组成员与职责 5文件资料及培训确认 6编制依据 7验证计划 8风险评估分析 9验证内容 10验证结果的分析与评价 11验证周期

验证立项申请表 立项部门申请日期年月日立项题目验证原因 验证要求及目的： 车间主任：日期：年月日生产技术部意见： 部门负责人：日期：年月日工程部意见： 部门负责人：日期：年月日品管部意见： 部门负责人：日期：年月日验证小组意见： 验证小组组长：日期：年月日备注

验证方案会签审批表 验证项目 验证方案编号 起草 验证方案起草部门签名日期 会签 部门签名日期小容量注射剂车间 生产技术部 工程部 品管部 批准 部门签名日期验证小组组长 备注

1、概述 1.1 我公司小容量注射剂车间 2 号生产线，按 GMP2010版及其附录要求进行设计，是专用于 小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。维生素C注射液（ 5ml:0.5g ）因无法进行 F0≥ 8 分钟湿热灭菌，以达到SAL≤ 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除 菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 1.2 培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿内灌 装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的 可靠性。对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 在正式生产前必须按维生素 C 注射液（ 5ml:0.5g ）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1.3 验证次数 按 2010 版 GMP附录 1 要求 , 因该生产线为新建设施，本次为规格为 5ml 培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 2、验证目的 2.1 证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均 能保证产品的无菌性。 2.2 确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。 2.3 通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。 3、验证范围 本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。 4、验证小组成员与职责 4.1 验证小组成员 部门与职务验证分工签名日期 生产副总验证小组组长 小容量注射剂车间主任验证小组副组长 品管部长组员 工程部长组员 QC组员 QA组员

培养基模拟灌装方案

文件编号MFVP-**** **********有限公司 页码 1 of 96 ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 ml灌装线培养基模拟灌装验证方案

目录 1. 介绍.............................................................................. ..4 2. 目的 (4) 3. 范围 (4) 4. 职责 (4) 4.1. 生产部职责............................................................ 错误！未定义书签。 4.2. 质量保证部职责 (4) 4.3质量控制部职责 (4) 4.4.设备部、物资管理部门各职责............................................ 错误！未定义书签。 5. 法规和指南........................................................................ ..4 5.1. 法规 (5) 5.2. 指南 (5) 6. 参考文件 (6) 7. 生产工艺描述 (8) 7.1. 工艺流程图 (8) 7.2. 模拟灌装验证流程图 (9) 7.2.1模拟灌装过程流程图 (10) 7.3. 生产工艺过程描 (10) 7.3.1 产品生产规模 (10) 7.3.2 生产制度 (10) 7.3.3 生产前检查 ......................................................................... 1 1 7.3.4 操作前检查 ......................................................................... 1 1 7.3.5 生产操作 ........................................................................... 1 1 7.3.6 车L盖............................................................................. 1 1 7.4. 基本原理............................................................................... 1 1 7.5. 工艺：................................................................................. 1 1 7.6. 人员： (12) 7.7. 设备和器具： (12) 7.8. 运行频次和周期 (12) 7.9. 运行数量 (12)

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证讲述

培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案 目录 1 概述 2 验证目的 3 适用范围 4 验证小组成员与职责 5 文件资料及培训确认 6 编制依据 7 验证计划 8风险评估分析 9 验证内容 10验证结果的分析与评价 11验证周期

验证立项申请表

验证方案会签审批表

1、概述 1.1我公司小容量注射剂车间2号生产线，按GMP2010版及其附录要求进行设计，是专用于 ≥小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。维生素C注射液（5ml:0.5g）因无法进行F 0 8分钟湿热灭菌，以达到SAL≤10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 1.2培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿 内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 在正式生产前必须按维生素C注射液（5ml:0.5g）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1.3验证次数 按2010版GMP附录1要求,因该生产线为新建设施，本次为规格为5ml培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 2、验证目的 2.1证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均 能保证产品的无菌性。 2.2确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。 2.3通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。 3、验证范围 本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。 4、验证小组成员与职责 4.1验证小组成员

培养基模拟灌装试验相关缺陷分析与改进建议

.药事. Phorrnoceuticol Administration China Pharmaceuticals 2018年9月20日第27卷第18期Vol. 27, No. 18, September 20, 2018 ?监管实践? d o i: 10. 3969/j.issn. 1006 -4931. 2018. 18. 026培养基模拟灌装试验相关缺陷分析与改进建议 毛红 (重庆市药品技术审评认证中心，重庆401120) 摘要：目的帮助生产企业和药品生产质量管理规范（GM P)检查员了解培养基模拟灌装试验中的关键点，改进缺陷以符合法规要求。方法分析无菌药品生产企业G M P认证现场检查发现的缺陷中涉及培养基模拟灌装试验的问题，及其产生原因。结果与结论共发现与培养基模拟灌装相关的缺陷项378条，出现频次较高的缺陷分为人员与培训、方案设计、培养基及培养条件、记录缺失、最差条件、干扰设计、偏差调查7个方面。分析其表现及对策，有助于形成培养基模拟灌装试验的关注要点与重点。 关键词：无菌药品；培养基模拟灌装试验;缺陷分析；改进措施 中图分类号：R951 文献标识码：A 文章编号= 1006 -4931牗018) 18 -0080-03 Defect Analysis and Improvement Suggestion of Simulation Test of Culture Media Fill Mao Hong i Chongqing Center fo r Drug Evaluation and Certification，Chongqing，China A b s tra c t： O bjective To help the manufacturing enterprises and GMP inspectors understand the key points in simulated test of culture media fill and improve the defects to meet the requirements of regulations. M ethods The problems and causes of defects involved in simulated test of culture media fill were found and analyzed in the GMP certification on - site inspection of aseptic drug manufacturers. R esults an d C onclusion Totally 378 defects related to simulated test of culture media fill were found. Higher frequency of defects were divided into seven aspects：personnel and t raining，program design,culture media and condition of culture,record m issing,worst con-dition ,interference design, deviation survey. The analysis of its performance and countermeasures will help to form the key points of sim-ulated test of culture media fill. Key w o rd s： sterile drug products; simulated test of culture media fill;defect analysis;improvement measure 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》犤](以下简称GMP)及《无菌药品附录》[2]要求，非最终灭菌药品 的无菌工艺验证应进行培养基模拟灌装试验。该试验是 指采用微生物培养基替代产品(无菌粉末分装的培养基 模拟灌装试验是将产品替代品溶于培养基中)对无菌工 艺进行评估的验证技术，它解决了无菌检查不能复检的 问题，灌装批量即为无菌检查取样量，更能体现污染率 问题犤_4]。该试验是非最终灭菌药品GMP管理中一项 重要的验证工作。2014年至2015年，国家食品药品监 督管理总局食品药品审核查验中心在组织的无菌药品 生产企业的GMP认证检查缺陷中，共发现与培养基模 拟灌装相关的缺陷项378条。本研究中对这些缺陷项进 行了分类汇总和梳理,现报道如下。 1 缺陷项目分类及分析 选取近年来收集的与培养基模拟灌装试验相关的 378条认证检查缺陷，出现频次较高的缺陷分为人员与 培训、方案设计、培养基及培养条件、记录缺失、最差条 件、干扰设计、偏差调查7个方面。 人员与培训:无菌药品生产中，人是最大的污染源,操作人员应始终按无菌技术操作,并在日常操作中努力 降低风险犤_6]。检查中人员与培训缺陷主要为试验中未 包括所有日常生产人员；模拟灌装前未对人员无菌更衣效果进行确认，人员更衣不规范;无菌更衣培训记录过 于简单,无视频资料;未对进人灌装区域的维修人员、环 境监测人员进行表面微生物监测;模拟灌装后培养基的 培养结果由灌装车间灯检岗位人员执行,但未对该岗位 人员进行微生物学知识和检查技能的培训。人员方面的 缺陷对无菌药品最终质量的影响最大。 方案设计:培养基模拟灌装试验要求尽可能模拟整 个工艺过程，但也要考虑到培养基的生长条件,避免某 些工艺抑制微生物的生长。检查中方案设计缺陷主要 为，试验时按照正常生产工艺充氮气保护，未考虑氮气 可能对需氧菌的抑菌效果;冻干时真空度过低造成培养 基中的水分减少;培养基在冻干箱中温度降低导致微生 物生长抑制，未同步进行促生长试验；试验中模拟了开 门、停电、停风等会带来污染风险的操作。试验应当经过 详细的计划和良好的组织，以保证真实反映工艺中的污 染风险犤]。 培养基和培养条件:培养基和培养条件的选择对于 培养基模拟灌装试验的成败至关重要。检查中此类缺陷 主要为，未对试验用培养基进行灵敏度试验;培养结束 后，未进行培养基促生长能力试验;培养条件未严格按 照微生物的繁殖规律,先低温、后高温进行培养,如验证 方案规定“灌装后的培养基一半置23 ~ 28 °C的温度条 第一作者：毛红（196/ -),女，大学本科，高级工程师，研究方向为药品G M P检查，（电话）023 -60353850(电子信箱）120715625@ qq. com。 80

无菌培养基模拟灌装实验的研究

无菌培养基模拟灌装实验的研究 以培养基替代产品进行无菌培养基模拟灌装实验，探讨无菌生产过程的验证方法，设计较合理的验证方案，证实无菌培养基模拟灌装实验是评价无菌保证水平的重要依据。 标签：无菌培养基；无菌灌装；验证；GMP 注射剂车间无菌灌装生产线或生产工艺的重大变更，按照2010版GMP指南规定[1]，必须进行生产工艺验证。我公司冻干粉针车间采用无菌培养基模拟灌装试验作为无菌生产工艺在线验证的重要手段，作为对无菌操作人员卫生水平及无菌操作水平的检定，对无菌灌装生产线的每一位操作人员每年至少参加一次无菌培养基模拟灌装试验。结果车间经过多年的生产运行未出现微生物污染的现象，证明采用无菌培养基模拟灌装试验作为评价与验证无菌灌装生产线的方法是可行的。下面针对培养基模拟灌装试验方案的设计中应考虑的因素、试验实施的过程以及试验结果的分析展开研究。 1无菌培养基模拟灌装实验 无菌培养基模拟灌装试验是采用微生物培养基替代产品对无菌工艺进行评估的验证技术，也称为培养基灌装试验。无菌培养基模拟灌装是用于证明所生产的非最终灭菌的无菌产品可以在确定的环境、工艺和规范操作下，能够最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，能够对无菌工艺的无菌保证水平进行综合评估，用来证实设备、人员、操作、灭菌过程、环境等各个要素能够有效的共同运作的能力。 2培养基模拟灌装试验方案的设计 2.1无菌培养基模拟灌装试验的前提应完成厂房设施设备的确认和清洁、灭菌工艺的验证影响产品质量的公用工程系统（如空调系统、水系统、蒸汽、压缩空气、加热、制冷等）均需经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一，由于产品暴露是发生污染导致无菌工艺验证失败的主要原因之一，其中空调系统的验证应提供足够的试验数据支持，证明在其生产过程中无论是产品还是其他材料所暴露的区域都是A级洁净区，而且A级的洁净区域连续覆盖全部分装生产线并覆盖关键生产设备，对整个生产过程进行动态监控。试验实施前，所有相关设备、容器、工器具的清洗验证、无菌室消毒效果的验证以及灭菌工艺的验证（如湿热、干热灭菌工艺、在线灭菌工艺、除菌过滤工艺等）均应完成，应保证清洗彻底和灭菌成功。如果清洗和灭菌不彻底，残存的药物或者微生物会使无菌培养基受到污染而使试验失败。 2.2最差条件设计在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的”最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺验证指导原则 1 概述 无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂与原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活的微生物,但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价,因此目前所使用的“无菌”概念,就是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)与无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌与辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤与无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选与研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。