雌激素受体基因多态性与女性类风湿关节炎的关系
浅析类风湿性关节炎的中医病机及证型
浅析类风湿性关节炎的中医病机及证型 摘要：浅述类风湿性关节炎的病因病机及辨证分型情况、证型分布规律。该病正虚邪实反复演化，缠绵难愈，因此了解其证型分布及各种证型的研究进展，对于全面认识疾病的本质、提高防治效果具有重要意义。 关键词：类风湿性关节炎；病因病机；辨证分型；分布规律 1 前言 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病，本病多侵犯手、足、腕等小关节，如不及时治疗，病情逐渐加重，最后可引起关节畸形、强直和功能丧失，导致不同程度的残疾。西医普遍采用美国风湿病学会1987年修订的RA分类标准，对RA早期诊断存在一定困难；治疗上尚缺乏根治本病的方案及预防本病的措施，且长期服药不良作用较大。而中医药在防治RA方面具有较大的潜力与优势，正日益受到国内外医学界的关注。中医药治疗RA的特色在于辨证论治，因此研究证型分布对于全面认识疾病的本质、提高防治效果具有重要意义。现将近年来RA的中医证候学研究进展概述如下。 2 RA中医证型的研究现状 RA的病因病机 根据RA临床特征，当属于中医学“痹证”、“历节病”、“痹”等范畴。中医认为寒冷、潮湿、疲劳、创伤及精神刺激、营养不良等均为本病的诱因。本病内因为禀赋素亏，营血虚耗，气血不足，肝肾亏损或病后、产后，正气不足，外邪乘虚而入；外因为居处潮湿、冒雨涉水、气候骤变等而感受风寒湿热之邪，以致邪侵人体，注于经络，留于关节，痹阻气血而发病。风、寒、湿、热、痰、瘀等邪气滞留肢体筋脉、关节，经脉闭阻，不通则痛，是本病的基本病机。外邪侵袭机体，又可因人的禀赋素质不同而有寒热转化。若素体阳气不足，风寒湿邪入侵，阻滞经络，凝滞关节，形成风寒湿痹。若素体阴气不足，有热内郁，与外邪搏结形成湿热，耗伤肝肾之阴，使筋骨失去濡养；或风寒湿邪郁久化热，壅滞经络关节，形成风湿热痹。病久邪留伤正，可加重气血不足、肝肾亏虚之候，并可致气血津液运行无力，血滞而为瘀，津停而为痰；而邪痹经脉，脉道阻滞，迁延不愈，亦可影响气血津液运行输布，或生痰或产瘀。旧病新邪胶着，而致病程缠绵，顽固不愈。
雌激素的作用机制概述
雌激素的作用机制概述 摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区 的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。但许多实验已证明E2也 可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多 蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。另外，膜受体介导的信号通路也可以通 过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。 【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控 【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言 雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男 性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和 中枢神经系统。雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体 ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受 体家族成员之一。ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由 于雌激素的组织选择性作用。配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚 体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。 雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调 节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。快速的 信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。此外，雌激素激活的 信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。近年来，已有许多实验证明了核 受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的 受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素 快速非核效应的生理学作用等。 2 雌激素的核效应 雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经 典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中 释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招 募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。 胞内信号途径也能调节nER的作用。不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可 以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸 化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核 定位、nER的二聚化作用及转录活性等。除了直接作用于nER，这些信号途径还 可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。 3 膜受体介导的雌激素效应 雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。E2处理细胞能 快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。由于这些瞬时反应并 不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透 性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快 速反应。
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展* 尚芝群马 媛田晶韩瑞发牛远杰 摘要 雄激素受体（androgen receptor ，AR ）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌 （castration resistant prostate cancer ，CRPC ）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。甲基化、乙酰化及非编码RNA 可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。 关键词 雄激素受体表观遗传学超甲基化去势抵抗性前列腺癌 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20141146 Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancer Zhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@https://www.wendangku.net/doc/7e2741101.html, Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project (No.81302211,81202024)and Na-tional Special Project for International Cooperation in Science and Technology (No.2012DFG32220)Abstract The androgen receptor (AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in pros- tate cancer (PCa)and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa.We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa. Keywords:androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer 作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室（天津市300211） 本文课题受国家自然科学青年基金（编号：81302211，81202024）和国家国际科技合作专项（编号：2012DFG32220）资助通信作者：牛远杰niuyuanjie9317@https://www.wendangku.net/doc/7e2741101.html, 前列腺癌（prostate cancer ，PCa ）是西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在2013年已经超过肺癌占据首位［1］。尽管大多数前列腺癌在早期就可以被诊断出来，但是当前对前列腺癌的治疗仍然面临着巨大的困难。前列腺癌在我国的发病率和致死率也逐年升高，与欧美国家不同，由于我国对易感人群行普查工作的相对滞后，大多数的初诊前列腺癌患者是晚期前列腺癌。对这类患者采用雄激素阻断治疗（androgen ablation therapy ，ADT ）是当前公认的治疗手段。然而，在经过1.5至2年的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为对去势不敏感前列腺癌阶段，即“去势抵抗性前列腺癌”。几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈转移性进展的去势抵抗性前列腺癌，而最终导致患者死亡。因此，去势抵抗性前列腺癌的发生发展和转移的机制是国际泌 尿外科学界研究的难点和热点，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。 雄激素受体是一种细胞核内的性激素受体，通过与其配体雄激素结合而被激活。与雄激素结合后，雄激素受体与胞浆内热休克蛋白90解离，转移至细胞核内。在细胞核内，雄激素受体与雄激素反应元件（androgen response elements ，AREs ）结合，激活下游靶基因［2］。在所有关于雄激素受体在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受体均发挥了重要的作用，而且雄激素受体信号通路在大多数来源于去势抵抗性前列腺癌患者的细胞内仍然具有重要作用［3］。 表观遗传学是指在不改变基因DNA 序列的前提下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型的变化［4-5］。表观遗传学主要包括DNA 甲基化、染色质改变、X 染色体失活、非编码RNA 调控等内容。DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 在去势抵抗 ·国家基金研究进展综述 ·
雄激素及受体与卵巢癌的相关研究
雄激素及受体与卵巢癌的相关研究 发表时间：2018-02-04T11:59:23.493Z 来源：《医师在线》2017年11月上第21期作者：郑威 [导读] 约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期），且复发后治疗效果差，5年生存率仅为30％-40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。 （南京市溧水区人民医院东南大学附属中大医院溧水分院，江苏南京 211200） 摘要：卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期）。目前关于卵巢癌的发病机制尚不十分清楚。卵巢癌是性激素敏感性肿瘤。研究表明，雄激素与卵巢癌的发生发展及预后密切相关。雄激素以依赖或非依赖AR信号通路的方式促进人卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移，提示或可将AR作为卵巢癌的治疗靶点。综述雄激素及其受体与卵巢癌的关系及抗雄激素治疗现状。 关键词：雄激素；雄激素受体，卵巢癌 卵巢癌(ovarian cancer，OC)是严重威胁妇女生命的最常见的妇科恶性肿瘤之一，由于其发病隐匿和缺乏有效的早期诊断方法，约70%患者确诊时已为晚期（FIGO分期 III期和IV期），且复发后治疗效果差，5年生存率仅为30％-40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。 目前关于卵巢癌的发病机制尚不十分清楚，涉及持续排卵、炎症反应、促性腺激素、雄激素/孕激素等多个假说。而大量流行病学、遗传学及生物学等研究表明，内分泌因素在卵巢癌的发生发展中起关键作用。雄激素的过度刺激能够促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进细胞侵袭和转移，增加卵巢癌的发生风险[2]。而抑制雄激素的生物合成、代谢，利用雄激素受体拮抗剂，作为治疗雄激素及其受体相关肿瘤，在临床上已得到广泛关注与研究。 因此，本文将回顾雄激素受体及抗雄激素治疗与卵巢肿瘤的研究成果，以期对其应用于临床，指导治疗方案的选择提供理论依据。 一、雄激素受体 雄激素主要通过与雄激素受体（androgen receptors，AR）相结合而发挥其调节细胞生长和分化等重要作用。AR是类固醇激素受体，属于核受体(nuclear receptor，NR)超家族成员的一种配体依赖型的反式转录调节蛋白。在多种人体正常组织及病变组织中均可检测到AR的表达。AR包含AR-α和AR-β2种受体亚型，以及DNA 结合域（DNA binding domain，DBD）、配体结合域（ligand binding domain，LBD）、铰链区域（HD）和核定位区域（nuclear localization domain，NLD）4个结构域。 通常情况下，AR存在于细胞质中与多种细胞因子，如热休克蛋白（heat shock proteins，HSP）相结合，以稳定的复合物形式存在。除了与雄激素结合发挥转录因子的作用，在某些病理条件下，被雄激素激活的AR还可与胞质中特定的蛋白分子相互作用，调节相关信号通路中一系列下游蛋白的表达，继而导致细胞功能的改变。此外，细胞质中多种蛋白激酶可通过磷酸化直接激活AR，调控靶基因的表达，而此过程并不依赖于AR与雄激素的结合而实现。 二、雄激素受体与卵巢癌 研究表明，卵巢癌是性激素敏感性肿瘤，具有降低雄激素水平特点的治疗方案，如使用口服避孕药，输卵管结扎和子宫切除术等，均能够降低卵巢癌的发生风险。而具有高雄激素水平特点的疾病，如多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者，发生卵巢癌的风险增加。此外，卵巢癌多见于绝经后，此时卵巢类固醇激素平衡由雌激素转向雄激素，也提示了雄激素与卵巢癌的相关性。 基因分析表明，编码AR基因中CAG重复序列的多态性影响AR活性。随着CAG重复序列编码的谷氨酰胺数量的增加，AR的反式激活能力下降。而根据一系列关于CAG重复序列多态性与卵巢癌发生风险的大样本研究表明，含较长CAG重复序列的AR似乎能够降低罹患卵巢癌的风险。 三、抗雄激素治疗与卵巢癌 多种体内外研究均表明，雄激素以依赖或非依赖AR信号通路的方式促进人卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移，提示在靶向治疗中，或许可以将AR作为卵巢癌的治疗靶点。目前，激素疗法在乳腺癌、子宫内膜癌临床治疗中已得到广泛应用。临床上最为常见的AR拮抗剂，多为非甾体类药物，与甾体类AR拮抗药物相比，因其抗雄激素的活性较好，且无甾体类药物的激素样副作用得到广泛研究。 然而，迄今为止，只有有限数量的临床试验评估了抗雄激素治疗在卵巢癌中的疗效。如研究表明，采用具有抗雄激素作用的非类固醇类药物氟他胺（flutamide），对于已行铂类为基础的一线化疗患者进行治疗，并没有取得理想的治疗效果，甚至部分患者的病情有所进展，且氟他胺具有严重的肝毒性，部分患者出现恶心、呕吐等药物不良反应[3]。总而言之，AR拮抗剂作为卵巢癌可行的治疗方案尚未得到验证，而卵巢作为一种内分泌器官，抗雄激素疗法在卵巢癌中的应用值得研究和期待。明确卵巢癌的组织及病理学类型、肿瘤的进展阶段及AR的表达情况，结合特殊的分子标记物，使抗雄激素有效治疗卵巢癌成为可能。 综上所述，雄激素及受体在卵巢癌的发生发展中发挥重要作用，同时可作为卵巢癌患者预后的预测指标。由于卵巢癌的组织来源不同、病理类型不同，因而雄激素受体表达情况不同，且对抗雄激素疗法的反应不同。因此，需要进一步的研究来评估雄激素受体及抗雄激素在临床中的诊断及治疗价值，以期对其应用于临床诊断和治疗卵巢癌提供更为可靠的理论依据。 参考文献： [1] Syrios, J., S. Banerjee, and S.B. Kaye, Advanced epithelial ovarian cancer: from standard chemotherapy to promising molecular pathway targets--where are we now? Anticancer Res, 2014. 34(5): p. 2069-77. [2] Siegel, R., et al., Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin, 2011. 61(4): p. 212-36. [3] Lukanova, A. and R. Kaaks, Endogenous hormones and ovarian cancer: epidemiology and current hypotheses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14(1): p. 98-107.
类风湿性关节炎辨证论治
类风湿性关节炎辨证论治 ①风湿痹阻证： 治法：祛风除湿，通络止痛。 代表方：羌活胜湿汤加减。 常用药：羌活，独活，防风，蔓荆子，川芎，秦艽，桂枝，青风藤。 ②寒湿痹阻证： 治法：温经散寒，祛湿通络。 代表方：乌头汤合防己黄芪汤加减。 常用药：制川乌(或制附片)，桂枝，赤芍，生黄芪，白术，当归，生苡仁，羌活，防己，生甘草。 ③湿热痹阻证： 治法：清热除湿，活血通络。 代表方：宣痹汤合四妙散加减 常用药：生苡仁，防己，滑石粉，连翘，苍术，黄柏，金银花，萆薢，羌活，赤芍，青风藤。 ④痰瘀痹阻证：
治法：活血行瘀，化痰通络。 代表方：小活络丹加减。 常用药：炙乳香，炙没药，地龙，制南星，白芥子，当归，赤芍，川芎。 ⑤脾肾亏虚 治疗：健脾益气，补肾祛寒 代表方：补肾祛寒治尪汤合六君子汤加减： 常用药：川续断，补骨脂，制附片，骨碎补，桂枝，赤、白芍，知母，羌、独活，防风，麻黄，苍术，威灵仙，牛膝，炙山甲，地鳖虫，陈皮，党参，白术，茯苓，甘草。 ⑥肝肾不足证： 治法：补益肝肾，蠲痹通络。 代表方：独活寄生汤加减 常用药：独活，桑寄生，炒杜仲，怀牛膝，细辛，茯苓，当归，川芎，白芍，生地黄，熟地黄，补骨脂，鸡血藤，乌梢蛇，蜈蚣，地龙，生甘草。 类风湿性关节炎中医验方 ①雷公藤多甙片：祛风解毒，除湿消肿，舒经通络；对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚乏研究。主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭
经。一般不用于生育期患者。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。 ②白芍总苷：祛风除湿，抗炎免疫调节；对减轻关节肿痛有效，有一定的护肝作用，其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。 ③正清风痛宁缓释片：祛风除湿，活血通络，消肿止痛；可减轻关节肿痛，主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。 ④痹祺胶囊：益气养血，祛风除湿，活血止痛。 ⑤昆仙胶囊：补肾通络，祛风除湿。 ⑥湿热痹胶囊：祛风除湿，清热消肿，通络定痛。 ⑦大活络胶囊：祛风止痛，除湿祛痰，舒筋活络。 ⑧追风透骨丸：祛风除湿，通络活络，散寒止痛。 ⑨益肾蠲痹丸：温补肾阳，蠲痹通络。 3）外用类：麝香祛风湿膏、消痛贴、骨刺消痛胶囊等。 类风湿性关节炎其他 ①针灸疗法：近年来用针灸治疗类风湿性关节炎已取得了不少成绩，对这方面的报道也逐渐增多。有单独用针灸治疗类风湿性关节炎者，也有针药并施或
尪痹(类风湿关节炎)中医临床路径
尪痹（类风湿关节炎）中医临床路径(路径说明：本路径适合于西医诊断为类风湿关节炎的患者) 尪痹（类风湿关节炎）中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 中医诊断：第一诊断为尪痹 西医诊断：第一诊断为类风湿关节炎 （二）诊断依据 1、疾病诊断 （1）中医诊断标准： 1．发病特点：多与气候变化有关，或感冒后诱发。 3．关节、肌肉、筋骨等部位疼痛(酸痛、胀痛)或肿胀，局部畏寒或发热。 3．理化检查：抗“O”增高，血沉增快。 4．性别与年龄特点：好发于青壮年，女多于男，约25~31。 （2）西医诊断标准： 1．急性风湿关节炎 (1)全身表现：身体困重，发热(38~C以上)，出汗，心悸。 (2)关节表现：四肢或大关节出现红、肿、热、痛，均限在大关节或游走发作。肿胀的关节在急性炎症过后可消失。 (3)心脏病变：约一半以上患者可伴有心肌炎、心内膜炎和心包炎，心电图可发现有改变(期前收缩、房颤、传导阻滞、P—R问期延长、心律不齐等)。 (4)皮肤发斑：青年患者常伴有环形红斑、结节性红斑和皮下小结，以四肢内侧、躯干为常见。 2．慢性风湿关节炎 （1）晨僵持续至1小时（每天），病程至少6周； （2）有3个或3个以上的关节肿，至少6周 （3）腕、掌指、近指关节肿，至少6周； （4）对称性关节肿，至少6周； （5）有皮下结节； （6）手X线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）； （7）类风湿因子阳性（滴度>1:20） 2．证候诊断 尪痹（类风湿关节炎）临床常见证候： １．风寒湿阻证：关节肿痛，屈伸不利，或疼痛游走不定，自汗恶风，或痛有定处，得温痛减，遇寒痛增，或酸楚沉重，麻木不仁，苔白，脉弦紧或濡、或浮。 ２．热邪阻痹证：关节红肿热痛，得冷稍舒，痛不可触，多兼有发热、恶风、口渴、烦闷不安等全身症状，苔黄燥，脉滑数。 ３．痰瘀互结证：关节漫肿，僵硬变形，活动不便，痛有定处，或痛如针刺，口燥，舌质紫暗，苔腻，脉涩或弦或滑。 ４．肝肾亏虚证：病程较长，关节屈伸不利，或麻木不仁，腰膝酸痛，头晕耳鸣，舌质淡，苔白，脉细弱。 ５．阴虚内热证：关节酸痛，屈伸不利，形体消瘦，潮热盗汗，口干欲饮，小便短黄，大便干结，皮肤干燥，舌红少津，脉细数。
雌激素受体基因突变的研究进展_王晓稼
4M iller JS,Kl ingsporn S,Lund J,et al.Bone M arrow Trans-plant,1994;14(4):555～562 5Poggi A,Sargiacomo M,Biass oni R,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90(10):4465～4469 6Robertson M J,M amley TJ,Donahue C,et al.J Immunol, 1993;150(5);1705～1714 7Nagashima S,M ailliard R,Kashii Y,et al.Blood,1998;91 (10):3850～3861 (收稿:1999-08-17 修回:1999-11-01) 雌激素受体基因突变的研究进展 浙江大学肿瘤研究所(杭州310009) 王晓稼综述 郑 树审校 摘要 在乳腺癌生物学特性研究和内分泌治疗中雌激素受体(ER)起重要的作用。已有足够的证据显示ER在mRNA水平可能发生突变或变异,这些ERm RN A突变[ER(m)m RN A]可能会影响乳腺癌的生物学行为。本文就ER变异体(v ariants)的产生机制、检测和应用作一综述。 关键词 雌激素受体 基因 突变 雌激素受体(ER)对乳腺癌生物学特性和临床内分泌治疗研究有着重要的意义。早在1985年Sluyser 和M ester曾提出存在基因表达水平ER突变或变异的可能性,这些ER变异体(variants)可以在没有E2的参与下诱导基因转录。至今,已有足够的证据显示ER 在mRNA水平的突变,因为有许多的ERmRN A突变[ER(m)mRNA]被报告,但尚没有确定相应有临床价值的变异或突变ER蛋白———ER(v)或ER(m),而且ERm RN A的突变在癌组织和正常组织中均可被发现[1,2]。因此,ER在基因水平突变对乳腺癌生物学行为的影响及其临床意义有待深入的研究。 一、正常ER的结构 ER蛋白全长为595个氨基酸,分子量为67kD。研究还发现ER至少有两种,即α受体和β受体。ER 蛋白分子从N-端到羧基端共分成6个功能区:A、B、C、D、E和F,它们分别或协同担任一定的功能。氨基端(A/B区)主要为AF-1功能区,C区为DNA结合区,羧基端(E/F区)为AF-2功能区和配体结合区(LBD)[3,4]。由于已弄清ER的全长序列,目前临床上免疫组化法所用的ER抗体已经采用了基因重组人ER蛋白诱导的单克隆抗体,使得临床ER结果的假阳性率明显降低。但由于ER单抗的制备主要针对ER 蛋白氨基端或羧基端的某些区段,因此,无法有效地反映ER的变异情况。 二、ER基因水平变异的机制 (一)外显子丢失 主要是hnRN A剪接过程中发生外显子的缺失,使ERmRNA不同程度地缩短,在ER基因8个外显子中以2～7单一或联合缺失最常见,其联合丢失可发生在3/4、4/5、5/6和4/7等。在这些突变ERmRNA(M t ERmRNA)中以第5外显子缺失ER(ERΔ5或称ERdelta5)研究较多。由于第5外显子部分相当于ER 蛋白的配体结合区(激素结合区),在体外研究中发现ER(-)的BT-20细胞系和ER(+)的MCF-7细胞系中均可检测到ERdelta5mRN A,而且还首次分离到一种42kD的ER(m)蛋白。此外,有人认为在ER(-)/ Pg R(+)肿瘤细胞中ERΔ5mRNA表达量更高。ER ■5尽管缺少了激素结合区(HBD),但仍能在没有E2参与下和DNA结合并激活雌激素敏感基因的转录,诱导P gR等蛋白合成[5]。 (二)单个位点基因突变 1998年G arcia首先发现ER第257位核苷酸C※T突变,使B区第86位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成缬氨酸(Val),并在66例ER(+)乳腺癌中检测到8例这种变异ERmRNA[1]。1997年Casta发现在人ER第167位(B区)丝氨酸(Ser)磷酸化后其转录活性降低70%,且被丙氨酸Ala取代后其与DNA结合的亲和力降低10倍[6]。1997年Henttu确定,ER羧基端(HBD)第366位赖氨酸在构成ERα-螺旋中起重要作用,当其被Ala替代后将降低A F-2的活性及ER和SRC-1的结合,但不影响RI P-140[7]。最近,Ekena在ER配体识别区(第515～535位氨基酸)中发现,第521位甘氨酸(Gly)、第524位组氨酸(His)、第525位亮氨酸(Leu)和第528位蛋氨酸(M et)发生改变将影响ER对 · 51 · 2000年2月 第27卷第1期
类风湿性关节炎护理查房
护理查房记录 查房时间：2015年7月16日5PM 主持者：护士长 主查者：高责护士： 协查者：初责护士： 参加人员：各层级护士19人，学生5人 查房形式：典型护理案例查房 查房目的：制定类风湿性关节炎的退热方法、观察要点、心理护理等方法 查房地点：儿科示教室、儿科病房 一、示教室：病历资料汇报 1.主持者： 护理查房的目的：制定类风湿性关节炎的退热方法、观察要点、心理护理等方法 2.汇报病例资料：初责护士： （1）基本资料：姓名：性别：年龄：岁入院时间：2015-07-12住院号：主诉：发热20余天，咳嗽4天。 （2）病史摘要： 现病史：患儿于2015年6月22日左右无明显诱因出现发热，热峰达40C，气促，发热时有肌肉疼痛，无关节痛，四肢乏力，胸腹部、下肢散在分布皮疹，热退后皮疹消退，肌肉疼痛缓解，至当地医院住院，诊断为“幼年特发性关节炎（全身型）？”，经过治疗以后仍发烧不退，7月8日出现咳嗽，无胸闷胸痛。今日我院急诊查胸片提示：支气管炎；双侧胸膜增厚，胸腔少许积液可能。7月12 日由急诊以"发热查因：幼年类风湿性关节炎？肺结核？"收入院。入院症见：患儿神清，精神一般，发热，气促，全身乏力，偶有咳嗽，腕关节、踝关节关节肿胀，肤色如常，肤温高，无胸闷胸痛，无呕吐，无腹痛腹泻，无关节痛，纳眠可，大便干，小便可。 过敏史：否认食物、药物过敏史。 既往史：无
入院诊断：中医诊断：1.湿温肺胃热盛 西医诊断：1.发热查因：幼年类风湿性关节炎？川崎病？ 实验室检查：查血示：白细胞：22.56 X 10A9/L，血红蛋白：73 g/L，血小板总数：448X 10A9/L :中性粒细胞比：93.7%,淋巴细胞比：4.7%。C反应蛋白：177 mg/L肝功：ALT （谷丙）49U/L、AST（谷草）17U/L ;铁蛋白：1725.44ng/ml , 抗链“O' 143IU/ml，血沉65mm/h,淋巴细胞检查未见明显异常。流感病毒B 抗体IgM阳性，彩超示肠系膜淋巴结可见（10.7mm*4.6mm,全腹部CT示：1. 肝脾大； 2.左侧胸腔少量积液；盆腔少量积液。心脏彩超示：1.二尖瓣反流（轻微） ; 2.左室假腱索声像。骨髓细胞涂片检查：1.中性粒细胞增多、左移伴中毒性改变；2.增生性贫血。胸片提示：支气管炎；双侧胸膜增厚，胸腔少许积液可能。 （3）简要治疗经过：入院后给予完善相关检查，治疗上予吸氧缓解呼吸困难， 一级护理，心电监护及血氧饱和度监测生命体征，静滴还原型谷胱甘肽钠、维生素b6、肌苷护肝，静滴头抱曲松钠及哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，口服补液盐川补充体液，口服泰诺林退热；13/7日仍予持续中流量面罩吸氧，于局麻术下行左髂后骨髓穿刺术，予静注人免疫球蛋白增强免疫力；口服复方川贝枇杷止咳露、小儿宣肺止咳颗粒宣肺化痰，异丙托溴铵溶液氧气雾化吸入治疗气喘，口服布洛芬混悬液退热。 （4）治则：清泻肺胃实热，兼以生津为法。 （5）患儿目前状况：神清，精神可，暂无发热，气促较前缓解，全身乏力较前好转，少许咳嗽，无胸闷胸痛，无呕吐，无腹痛腹泻，无关节痛，纳眠可，口渴欲饮，大便可，小便可。 二、床边：中医四诊收集 1.物品准备：听诊器、血压计、手电筒、压舌板、手消毒液等。专科用品：无 2.四诊及专科资料收集：高责护士： 望：患儿神志清楚，面色如常，形态自如，舌淡红，苔白厚。 闻：患儿身上、口中无异味、呼吸无异味。 问：第1胎，足月顺产。出生无窒息史，无病理性黄疸史，母乳喂养，按时添加辅食，按当地防疫部门要求预防接种。母亲孕期体健，无特殊服药史。生长发育与同龄儿相仿。否认家族性遗传病史，纳眠可，大小便调。
前列腺癌与雄激素受体基因_CAG_n重复多态性的关系
#论著# 前列腺癌与雄激素受体基因(CAG)n 重复多态性的关系 王钢 陈光椿 王晓慧 夏冰 张金山 卢建 =摘要> 目的 探讨前列腺癌(PC)与雄激素受体(AR)基因(CAG)n 重复多态性的关系。 方法 应用DNA 双链循环测序方法对34例PC 组织与癌旁正常组织、2例PC 患者外周血白细胞内的A R 基因(CAG)n 重复数进行测定。 结果 同一PC 患者的癌组织与癌旁正常组织(CA G)n 重复数相同;36例患者癌组织A R 基因(CAG)n 呈重复多态性,平均20.06,显著低于正常组织,差别有显著性意义(P <0.05);不同分化程度的癌组织(CAG)n 重复数差别无显著性意义(P >0.05)。 结论 A R 基因(CAG)n 重复数改变的体细胞突变在PC 癌细胞中罕见,该重复数的减少可能与PC 发病相关。 =关键词> 前列腺肿瘤; 癌; 受体,雄激素; 基因 Study on the polymorphism of (C AG)n repeats within androgen receptor gene in patients with prostate cancer WA N G Gang ,CH EN Guangchun,WA N G X iaohui,et al.Dep ar tment of Pathop hysiology , Second M illitary M edical University ,Shanghai 200433,China =Abstract > Objective T o study t he relationship between polymorphic (CAG)n repeats of androgen r eceptor(A R)gene and occurrence o f prostate cancer (P C). Methods (CA G)n repeats of both malig -nant cells and adjacent nonmalignant cells from 34paraffin -embedded PCs,and that of peripheral blood cells from 2PC patients w ere assessed using dsDN A cycle sequencing. Results T he number of (CAG )n re -peats in malignant cells w as equal to that in adjacent nonmalig nant cells from the same par affin -embedded PC;the mean of (CAG)n r epeats in the 36P C patients was 20.06w hich w as sig nificantly smaller than t hat of normal men (P <0.05),althoug h no significant difference in t he po lymorphic distributio n of (CA G)n was found among various grades of PC (P >0.05). Conclusions Shortening of (CAG )n re -peats w ithin AR gene may be associated with the occurrence of PC. =Key words > Prostate neoplasms; Carcinoma; R eceptor,androg en; G enes 基金项目:国家自然科学基金(39670300) 作者单位:200433上海,第二军医大学病理生理学教研室 前列腺癌(PC)为雄激素依赖性肿瘤,雄激素受体(AR)作为介导雄激素生物学效应的关键大分子在PC 的发生、发展过程中有重要地位。AR 由位于 X 染色体q 11-12的单拷贝AR 基因编码,后者含有8 个外显子和7个内含子。其中第一外显子内含有(CAG)n 三核苷酸重复/微卫星序列,该重复序列在人群中呈现出多态性[1] 。近年来研究发现,该多态 性重复序列与PC 发病之间存在相关性[2,3] ,但也 有不同结论 [4] 。我们在研究了中国正常男性AR 基 因(CAG)n 多态性的基础上[5],对该重复多态性与 PC 发病之间的关系进行探讨。 材料与方法 一、试剂 C -32P -ATP 系北京亚辉医学工程公司产品,DNA 测序试剂盒为美国Epicenter 公司产品。 二、标本 34例PC 病理石蜡切片标本及2例PC 患者外 周血标本,病理诊断为浸润性腺癌。其中高分化8例,中分化13例,低分化15例。 三、方法 1.组织细胞DNA 提取:石蜡切片经HE 染色后在显微镜下划分开癌组织和癌旁正常组织,以此为
雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症
?综述? 雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症 李玉娟 谢静燕 【提要】 子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多 个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。 【中图分类号】 R711 【文献标识码】 A 【文章编号】 025323685(2009)0620714202 作者单位:210006 南京医科大学附属南京第一医院妇产科 子宫内膜异位症(EM )是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM 是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER )相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER 受ER 基因编码控制,有多项研究显示,ER 的基因多态性与EM 有关。 一、ER 的结构与生物学功能 雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER 相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER 有两种亚型即ER α和ER β,且两者的生理作用各有侧重,Emmen 等[1]研究敲除了ER α基因(αER KO )和ER β基因(βER KO )的鼠,发现了ER α和ER β不同的生理作用,αER KO 鼠主要表现为不孕;而βER KO 鼠则表现为卵泡发育受影响。EM 是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER 特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER 基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。 二、ER 基因的多态性研究 11ER α基因多态性 K obayashi 等[3]对ER α基因进行PCR 扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb 的靶 DNA ,经Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ消化,分别获得3种ER α基因型:PP 、Pp 、pp 和XX 、Xx 、xx ,这就是ER α基因常见的限制性内切酶Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ识别的两种突变位点。其中X ba Ⅰ识别了-351A →G 点的突变,Pvu Ⅱ识别了-397T →C 点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA 的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。 21ER β基因的多态性 Sundarrajan 等[6]对ER β基因进行PCR 扩增,产物经Rsa Ⅰ和A l u Ⅰ消化,分别区分出3种基因型:RR 、Rr 、rr 和AA 、Aa 、aa 。其中Rsa Ⅰ识别ER β基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G →A 点突变,A l u Ⅰ识别了ER β基因8号外显子的3′非编码区第 1730号核苷酸发生的A →G 的点突变,这两种多态性与排 卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。 31ER 基因微卫星重复多态性 Y im 等[7]发现在ER α基因的上游约1kb 处存在着T 和A 的重复序列,即ER α基因(TA )n 重复多态性,并且(TA )n 重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh 等[8]关于ER α(TA )n 重复多态与EM 关系的研究表明,重复14次者患病 风险增加,可作为预测EM 遗传易感性的标志。 三、ER 与EM 11ER 在EM 中的表达 EM 是一种激素依赖性疾病, 异位组织的激素受体表达状况直接影响EM 的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER 、孕激素受体(PR )、雄激素受体(AR )以及一些细胞因子的受体。由于EM 几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki 等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用R T 2PCR 及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER α及ER βmRNA 表达,异位内膜中ER α与ER β的表达率均低于在位内膜。Kitawaki 等[10]研究发现异位内膜有ER 的表达,且不同种植部位的异位内膜ER 表达形式有差异,而ER 受ER 基因编码控制。因此,考虑ER 基因多态性与EM 的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER 基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM 的关系。 21ER 在EM 发病的可能机制 分子遗传学的研究表 明,人群中的ER 基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER 的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER 基因型有可能决定了不同个体间ER 的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki 等[9]发现若长期使用GnR H 2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM 内膜中ER α表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER α
类风湿性关节炎动物实验
类风湿性关节炎 反应蛋白（CRP）红细胞沉降率（ESR） 1造模方法 健康Wistar大鼠60只，雄性，体重180±20g，大鼠佐剂性关节炎(AA)模型 2检测方法 CRP采用免疫散射比浊法检测 ESR采用微量毛细血管法检测 1. 取100mmoI/L 构橼酸钠溶液0.4ml于干净小试管中。 2. 取静脉血1.6ml立即注入抗凝管中并混匀。 3. 用清洁、干燥的魏氏血沉管准确地吸取抗凝血至"0"刻度，擦去管外附着的血液，将管垂直竖立于血沉架上，避免振动、阳光直照和血液外溢。 4. 准一小时后，读取血浆凹面至红细胞顶部之间的距离(mm) 数，( 即血浆高度) 为血沉结果。 报告方式：XXmm/hr 参考文献 黑龙江中医药大学博士毕业论文《宣痹颗粒剂治疗风湿热痹（类风湿性关节炎）的药效学及作用机理的研究》2007 白介素6（IL6），血清基质金属蛋白酶（MMP-1,MMP-3） 1检测方法 血清IL6，MMP-1，MMP-3采用放射免疫分析法，参照试剂盒说明进行
大动物模型（猴） 在绒猴和猕猴动物的易感品系，给予皮内注射混有完全弗氏佐剂的II型胶原可以诱导关节炎的出现（CIA）。这是Trentham等人于1977年在尝试培养胶原的抗血清参照物时偶然发现的。CIA在关节炎的动物模型中比较独特，因为它可以通过对正常的软骨蛋白而不是外源性异体抗原产生自身免疫反应而诱导疾病的发生。而且，给正常动物注射纯化的抗II 型胶原抗体可产生轻度的关节炎。在10-14天接受II型胶原免疫的小鼠超过90%发展为多关节炎。在关节炎发生后的2周内，小鼠出现血管形成，并导致关节软骨及骨组织的侵蚀和破坏。II型胶原主要存在于透明软骨中，但也可出现在耳廓和耳前庭等关节外部位，这也可以解释II型胶原的关节外效应。CIA的特点是可以产生抗II型胶原抗体，并可发展为迟发型超敏反应。此关节炎是依赖T细胞的证据包括:①胸腺缺失的动物不能诱导出关节炎;②给予抗T细胞或抗CD4辅助T细胞抗体可以抑制关节炎;③对II型胶原特异的T细胞克隆可以传递疾病。 评估关节炎的首要指标：诱导后发病率，近端指间关节炎发病率，关节肿胀，关节炎评分，动物体重； 检测免疫反应和疾病进展的指标：血液学分析，血清生物标志物（C-反应蛋白，碱性磷酸酶，白蛋白），猴抗II型胶原抗体酶联免疫吸附试验，抗原特异性T细胞和B细胞反应，细胞因子水平（一般可有IL-1，IL-18，IL-6，抗胶原IgG抗体，另外还有趋化因子CCR5及受体CXCR3）； 骨的病理组织学和形态计量学：关节炎和放射性的放射形象得分（关节破坏，骨吸收和生长异常，失去关节腔），定性组织病理学，定量组织形态计量学。 另外，自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似。也有用此建模的。