肿瘤免疫学研究某些新进展_于益芝

肿瘤免疫学研究某些新进展

于益芝　曹雪涛

近年来,随着免疫学基础理论研究的迅速发展,尤其是对人类肿瘤抗原的确认及M HC Ⅰ类分子参与的抗原加工和提呈分子机制等的深入研究,肿瘤免疫学基础理论研究以及相应的肿瘤免疫治疗研究均取得了较大进展。由于肿瘤免疫的进展太快且内容十分丰富,本文仅对肿瘤免疫学领域中(肿瘤免疫诊断除外)研究进展较突出的几个方面包括T细胞识别的人类肿瘤抗原、M HC分子参与的肿瘤抗原的加工和提呈、效应细胞(主要是CTL)的杀伤机制以及与此相关的肿瘤免疫治疗等新进展作一简要综述。

一、T细胞识别的人类肿瘤抗原研究

肿瘤抗原的研究是肿瘤免疫学研究的中心环节。目前发现的人类肿瘤抗原有:

1.肿瘤特异性抗原　有两家实验室在这方面的工作受到广泛的关注。比利时Boon实验室克隆并鉴定出三个家族高度特异性的肿瘤抗原基因:M AGE、BAGE及GAGE。这些基因常表达于多种类型的肿瘤包括黑色素瘤、肺癌、肉瘤、膀胱癌等细胞,但很少在其它肿瘤如脑瘤、肾癌及白血病细胞上表达;正常组织中仅有睾丸及胎盘表达。目前,通过自体黑色素瘤细胞刺激淋巴细胞后获得的C TL克隆株已鉴定出由M AGE-1、M AGE-3、BAGE及GAGE表达的六种肿瘤抗原,提呈这些抗原的HLA分子及肽段均已完全明确。这些C TL均来自同一个具有典型临床特征且已转移的黑色素瘤患者,而在对其他表达部分或全部抗原的肿瘤患者的检测中,未能通过自体肿瘤细胞诱导出这样的CT L。60%以上的白人黑色素瘤患者体内具有一种由M AGE或BAGE或GAGE表达的肿瘤抗原。其它肿瘤如头颈部肿瘤及膀胱癌表达的机率为28%～40%。研究也表明,用其中的任何一种抗原给睾丸癌患者体内免疫均未引起

作者单位:200433上海,第二军医大学免疫学教研室严重的免疫方面的副作用。Rosenberg实验室通过对患者有疗效的TIL克隆,从肿瘤(主要是黑色素瘤)患者中寻找到了如下肿瘤抗原,包括M ART-1抗原(由118个氨基酸组成,其活性九肽为AAGIGILTV)、g p100抗原(661个氨基酸,其活性多肽有三种,g9-154 KTW GQYW QV,g9～209ITDQV PFSV,g9～280YLEPGPV TA),酪氨酸酶(529个氨基酸,其活性多肽为AFLPW HRLF)、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1),含527个氨基酸,其活性多肽为M SLQ RQFLR)、P15抗原(128个氨基酸,其活性多肽为SYLDSGI HF)、β-catein(781个氨基酸,其活性肽为SYLDSGIHF)。此外,某些针对乳腺、卵巢及胰腺等肿瘤的CTL可识别一种存在于细胞表面的含有多个前后排列的20个氨基酸的多肽重复序列的粘蛋白(m ucin)表位,正常细胞上该粘蛋白中度糖基化,在这几类肿瘤中,该多肽重复片段在糖基化后暴露出来而被C TL识别,且这种识别缺乏HLA限制。近来有学者报道红白血病细胞也存在该表位并从红白血病患者血中分离出针对该粘蛋白特异的CT L。这些粘蛋白抗原非常特异且无HLA 限制,很有利于其临床应用。这些抗原尤其是免疫活性多肽的发现为免疫治疗提供了新的方法,如应用肿瘤多肽抗原作体内主动免疫以治疗肿瘤患者,或应用肿瘤多肽结合到抗原提呈细胞上用于主动性免疫治疗,或应用肿瘤多肽体外致敏杀伤细胞进行过继免疫治疗、或以抗原基因为目的基因进行肿瘤的基因治疗。

2.分化抗原　正常黑色素细胞及黑色素瘤细胞上表达的分化抗原也能诱导自体C TL产生,这大大出乎许多研究者的意料。目前已克隆出基因的黑色素瘤分化抗原有四种:Melan-A/ Ma rt-1、酪氨酸酶(Tyrosinase)、pg100及g p75。这些抗原多肽多可以由HLA-A2提呈,但也曾发现其他HLA-多肽复合体,如一种酪氨酸酶多肽是由HLA-DR提呈给CD4+T细胞的。这类抗原所诱导的C TL前体与M AGE

等抗原所诱导的C TL前体有明显的不同。它们在体外被自体肿瘤细胞所识别且T IL中也含有这类CTL。有关此类抗原介导的肿瘤免疫治疗的意义尚有待于进一步探讨。患者体内含有这些C TL前体细胞,使进一步通过主动免疫疗法以增加体内的CT L数量成为可能。

3.某种肿瘤特异的肿瘤抗原　点突变也可以产生被自体CTL所识别的肿瘤抗原。最明显的例子是点突变所产生的细胞周期素依赖的激酶,它能阻止该蛋白与p16结合而增加其与细胞周期素及磷酸化Rb结合的可能性,这导致了E2F转化因子的释放,该因子又激活了某些能促使细胞进入S期的基因。这种点突变既能使之具有抗原性又具有致瘤性。这种点突变所产生的肿瘤抗原对肿瘤细胞来说理应是特异的,且体内也应存在针对这些抗原的CT L前体细胞。但另一方面,它们只是针对某个体的肿瘤抗原,因此很难开展以此类抗原为基础的有效的肿瘤疫苗研究。

4.共同抗原　某些能被体外所诱导的CT L识别的肿瘤抗原的基因是普遍表达的。有学者分离出6种这样的基因,其中某些在肿瘤细胞过度表达。但这类肿瘤抗原很难应用于肿瘤的免疫治疗。

二、肿瘤抗原的加工提呈及CT L活化机制的研究

M HC分子在抗原的加工提呈中的作用是近年来免疫研究中的热点之一,并取得了很大的进展。研究表明,天然的、变性的、化学修饰的抗原均可能被抗原提呈细胞(APC)加工或酶解处理后转变为某些多肽而提呈给T细胞;T淋巴细胞不能直接识别可溶性的游离蛋白抗原,只能通过T细胞受体(TCR)识别与M HC产物结合表达于细胞表面的多肽片段。CD4+的T 辅助细胞识别APC上与M HCⅡ类分子结合的多肽,而CD8+的细胞毒性T细胞识别靶细胞表面M HCⅠ类分子结合的多肽复合体。但并非所有肽段均能与M HC分子结合,即使已经形成某种肽-M HC复合体,某些个体的T细胞库中也不一定存在能表达识别此复合体受体的T淋巴细胞。目前已明确与抗原识别有关的抗原肽-M HC-TC R三元体、肽及沟槽的结构特点,对与之相关的一些结构如TCR/CD3等及一些辅助分子如共刺激分子、粘附分子等的研究也越来越深入,这些均为肿瘤免疫的研究提供了理论基础。

1.肿瘤抗原的加工与提呈　肿瘤抗原和其它抗原一样主要通过两条途径被加工处理和提呈:

(一)M HCⅠ类分子限制性的抗原加工与提呈:M HCⅠ类分子的主要作用是与抗原多肽结合形成复合物并提呈内源性抗原给CD8+T 细胞,诱发特异性细胞杀伤效应。它是由重链α和轻链β2-m以非共价键结合组成的二聚体。重链的胞外部分有α1、α2、α3三个功能区。α1及α2功能区形成了M HC结合多肽的沟槽状结构,大小约1nm×2.5nm×1.1nm,其两端是封闭的。最近的报道表明,CD8αα同二聚体分子与一个HLA-A2分子结合并与β2-m接触,α3区上一活动的环(223～229个氨基酸)被CD8的两个亚基上类似互补决定区(CDR)的两个环所钳制,使第二个M HC分子不能与之结合。内源性抗原加工过程中,完整的抗原首先在胞浆中经蛋白酶解复合物(主要是蛋白酶体)降解成多肽(8～10个氨基酸),然后转移至内质网(ER)腔内与新组装的M HCⅠ类分子结合。其中涉及转运蛋白TAP(transpo rter a sso-ciated with a ntigen processing)。目前认为T AP对多肽的转运过程是:多肽首先是与T AP分子孔样结构的胞浆区结合,ATP结合在T AP1和T AP2的羧基端,经水解后导致T AP异二聚体的构型改变,从而暴露膜内区的结合位点,使多肽进入内质网腔。一个细胞每分钟大约能转运20000个多肽,足够与M HCⅠ类分子结合。用光激活肽交联物研究发现,多肽是通过与TAP1和T AP2构成的结合域结合后才转运的。只要有微量T AP存在即可完成对多肽的转运。TAP对长度为8～13个氨基酸的多肽的亲和力最高,该长度与M HCⅠ类分子结合的多肽长度相近。多肽进入ER后,有三种结果:①直接与M HCⅠ类分子结合;②由HSP等进一步修剪成为与M HCⅠ类分子结合的肽段(但在ER内降解的能力较弱);③迅速地又被转运出ER,在胞浆内(依赖于AT P)被进一步降解。可见,多肽经过了三重筛选(蛋白酶体、T AP和M HCⅠ为分子的选择)而保证了提呈抗原的准确性和特异性。有趣的是,编码它们的基因都位于M HC复合体内,这表明它们

在进化上有共同起源。研究细胞表面自然结合的多肽序列表明,M HCⅠ类分子结合的多肽长度为8～10个氨基酸,结构上必需含有与M HC 特异结合的多肽基序(mo tif)吻合的氨基酸;通过氨基端、羧基端的保守性氨基酸的氢键紧密地与M HCⅠ类分子沟槽结合。抗原多肽与M HCⅠ类分子结合所形成的复合物表达于细胞表面,被CD8+的T细胞所识别。

在此过程中,热休克蛋白(HS P)的“分子伴侣”作用及其在肿瘤免疫治疗中的意义引起了人们的兴趣。现已发现,与肿瘤抗原相关的HSP有HSP70、HSP90、HSP96等,它们既可作为抗原提呈的辅助分子,参与肿瘤抗原多肽的加工与处理且将多肽转交给M HC分子,还能作为载体,将抗原直接提呈给T细胞(γδ+ CD8+细胞)。

(二)M HCⅡ类分子限制性的抗原加工与提呈

外源性的蛋白质抗原被抗原提呈细胞内吞至细胞中的腔室结构(内质体及溶酶体),在酸性环境中被蛋白酶等水解为抗原多肽片段,其中仅有小部分与M HC分子结合的多肽具有免疫原性。在内质网中新合成的M HCⅡ类分子是与Ii(inv ariant chain,又称恒定链)连接在一起的,它在与多肽结合前由内质网转移到内质体腔,在腔内Ii被降解或解离后再与抗原多肽形成稳定的复合体,然后转运至细胞膜。在内质体中,I i被天冬氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等降解,只剩下CLIP片段(80～104残基)依然与肽结合槽紧密结合,随后在HLA-DM参与下,使CLIP从Ⅱ类分子上脱落,并引导抗原肽在M HC中与结合槽相互作用,部分外源性抗原也可不通过Ii依赖性途径而与M HCⅡ分子结合,而是抗原直接与胞膜表面的空载M HC Ⅱ类分子结合后,发生内化进入细胞内,在内质体中抗原被降解为多肽,随后与再循环至胞内的空载的成熟M HCⅡ类分子结合,形成稳定的多肽-M HCⅡ类分子复合体,转运至细胞膜。这一途径中,Ⅱ类分子α或β链胞浆尾部对内化的发生起了重要作用。抗原多肽与M HCⅡ类分子结合所形成的复合物表达于细胞表面,被CD4+的T细胞所识别。

(三)其它途径　近期的研究表明,M HC 分子对内源性和外源性抗原的提呈途径并非是绝对的,M HCⅠ类分子也能提呈外源性抗原,同样,M HCⅡ类分子也能提呈内源性抗原。此外,最近还有学者对第三类抗原提呈分子小鼠CD1的晶体结构进行了研究,发现CD1采用类似M HC(特别是M HCⅠ类分子)的折叠方式与多肽连接,其结合多肽的沟槽状结构尽管窄些,但更深,因而面积显得更大,且含有两个疏水性的袋状结构。其极强的疏水性及多肽结合部位的形态与人们所观察到的CD1b和CD1c 具有的提呈分枝杆菌胞壁抗原的功能是一致的。

2.C TL激活机制的研究　CTL的激活与其它T细胞的活化一样,不仅需要抗原多肽与TCR的结合以提供第一信号,还需由非特异的辅助分子如共刺激分子(costimulatory M olecules)等与其相应的受体的相互作用提供第二信号,这就是CTL激活中的双信号学说。目前已发现了多种具有共刺激作用的分子及其配体,其中研究最多且作用最为明确的是B7分子及其配体。B7分子主要有2种:B7-1、B7-2,它们的受体为CD28及C TLA-4。近期还报道了B7家族的新成员B7-3及其一些辅助分子也参与了T细胞的活化(见附表)。T细胞首先与APC通过某些辅助分子与其受体的结合(如LFA-3与CD2)而进行粘附性接触,若此时发生TCR对多肽-M HC的识别即会导致LFA-3与CD2的结合状态发生改变,而强化了T细胞与APC的结合状态。这进一步导致APC上其他的辅助分子也与T细胞上相应的受体结合,这种结合以及TCR与多肽-M HC的结合所产生的活化信号促进了T细胞的分裂、增殖及细胞因子(主要IL-2)的分泌。在这些辅助分子与其受体中,B7分子(CD80/CD86)与CD28的结合对于T细胞的激活最为重要,其次是LAF-1与IC AM家族的结合。若阻断他们的结合,均会抑制T细胞的应答。其他的分子及相应的受体对T细胞的激活有不同的作用,如CD2分子抗体能部分激活T细胞提示这可能是T细胞激活的一条旁路,也可能说明CD2分子是直接与TC R连接着的。阻断LAF-3与CD2的结合也能降低T细胞的反应。在体外CD40与CD40L的结合能增强T细胞的应答,体内CD40L抗体也能阻断T细胞应答,表明CD40及其受体在T细胞激活中的重要作

用。为了评价CD40L在瘤苗免疫时对T细胞致敏的作用,有学者在给瘤苗免疫小鼠时先给其注射具有中和活性的抗CD40L单抗,发现小鼠能诱导出有效的免疫保护反应,提示其作用环节在于抑制了T细胞致敏过程而非效应过程。进一步用CD40基因敲除小鼠研究时发现瘤苗未能诱导出有效的T细胞免疫保护反应,直接证明了CD40/CD40L在瘤苗诱导T细胞活化中的作用。

附表　参与T细胞激活的辅助分子及其受体

表达于APC上的辅助分子表达于T细胞的相应受体

B7-1(CD80)CD28,C TL A-4

B7-2(CD86)

IC AM-1(CD54)LFA-1(CD11A/CD18)

IC AM-2(CD102)

IC AM-3(CD50)

LFA-3(CD58)CD2

HSA(CD24)未知

VC AM-1(CD106)V LA-4(CD49d/CD29)

CD70CD27

4-1BB-L4-1BB

CD40CD40-L

Ox-40-L Ox-40

共刺激分子功能的阐明使人们对肿瘤免疫中的免疫逃逸有了新的认识。由于多数肿瘤细胞不表达共刺激分子,缺乏T细胞活化的共刺激信号而导致免疫系统不能有效地排除肿瘤细胞。另外,肿瘤细胞所分泌的一些免疫抑制因子等可导致T细胞活化过程中相关的酶如蛋白酪氨酸激酶(PTKs)等的缺失,导致了T细胞信号传导途径的改变,使T细胞的发育及功能出现障碍,从而影响了其抗肿瘤免疫功能的发挥。此外,免疫过程中肿瘤抗原的变异、免疫抑制及M HC限制性等问题也均能影响T细胞的激活及CT L的激发。

三、CTL杀伤机制的研究

在体内,能够杀伤肿瘤细胞的效应细胞有很多,包括巨噬细胞、NK细胞及CTL等。其中最重要的是C TL,因为它不仅具有强大的杀伤能力,还具有特异性。因此,人们对C TL的杀伤作用及其机制的研究最多也最深入。CTL特异性识别靶细胞后,膜表面的一些受体包括CD3、TCR、LFA-1等即向靶细胞结合部位聚集,促使C TL与靶细胞的结合更为紧密。膜表面分子交叉结合给予靶细胞以凋亡信号(Fas/ FasL介导的细胞凋亡途径)或启动了CTL细胞中一些细胞的分泌过程,包括CTL中的一些膜性颗粒(g ra nule)向效靶结合部位移动且其膜与细胞膜融合(穿孔素途径)。

1.穿孔素途径　对此途径的研究主要是在穿孔素基因缺陷鼠上进行的。穿孔素是CTL激活后在胞浆内产生的一种分子量为65Kda并由534个氨基酸组成的糖蛋白,存在于CT L内的颗粒中,通过胞吐的方式由CT L分泌到细胞膜上后,由12～18个单体形成内径为10mm ～20mm的孔道,这导致靶细胞膜的损伤和靶细胞的溶解。与穿孔素一起分泌至靶细胞并参与其溶细胞作用的其它蛋白包括BLT丝氨酸酶(又称粒酶A,Granzyme A)和粒酶B,它们在靶细胞中能造成DN A的损伤。目前已分离并克隆出这两类粒酶的基因并发现参与此途径的其他效应分子为TIA及TN F-L T家族。

2.Fas/F asL介导的细胞凋亡途径　Fas 抗原(APO-1/CD95)是一种与Fas抗体或Fas 配体(Fas L)结合后能介导细胞凋亡的细胞膜表面糖蛋白,它表达于多种脏器包括胸腺、心脏、肝脏及卵巢等的细胞,它在成熟T细胞表面低表达但T细胞激活后其表达会明显增强。多种肿瘤细胞尤其是起源于淋巴器官的肿瘤细胞也常表达该分子。Fas配体(FasL)是一分子量为40000的Ⅱ型膜蛋白。它主要表达于激活的T细胞。Golstein等的研究表明,具有细胞毒性的杂交瘤细胞杀伤靶细胞需要Fas抗原的存在。研究表明,CTL细胞被激活后可表达Fas L,其它细胞如巨噬细胞和B细胞等也能表达FasL并能杀伤Fas+的靶细胞。在此过程中, C TL首先通过TCR识别靶细胞并使之相互接触,当Fa sL与靶细胞上的Fas抗原结合后,通过Fas分子膜内“死亡区”,将死亡信号传入细胞内,激活白细胞介素1β-转换酶(ICE)或相关蛋白酶。诱导细胞死亡的这种Fas途径常可被白细胞所表达的bcl-2或bcl-2结合蛋白BAG-1所抑制。

四、肿瘤免疫治疗研究

肿瘤免疫学基础理论研究的发展极大地促进了肿瘤免疫治疗研究。近年来,肿瘤主动特异性免疫治疗的研究显示了良好的临床应用前景。肿瘤主动特异性免疫治疗是以激发肿瘤抗原特异性CT L为基础的肿瘤免疫疗法,人类肿瘤特异性抗原的发现和确立是该疗法得以迅速

发展的前提,而M HC分子对肿瘤抗原的加工处理和提呈以及免疫细胞对肿瘤抗原的识别乃至免疫效应细胞尤其是C TL的激活是该疗法“再次热门”的理论基础。在肿瘤抗原诱发机体主动特异免疫的不同阶段,采取不同的措施和策略以增强机体对肿瘤的主动特异免疫功能是该疗法研究的主要内容。目前的研究主要集中在下述几个方面:

1.肿瘤疫苗研究　根据制备方法的不同,肿瘤疫苗的种类也不同。目前除了仍在使用的经照射、酶解或高低温处理的传统的自体肿瘤疫苗外,还有特异有效的肿瘤抗原加佐剂制备的瘤苗、抗原肽疫苗、抗独特型抗体疫苗以及各种基因工程疫苗,这些肿瘤疫苗常可诱导较强的抗肿瘤免疫应答,临床常用于黑色素瘤、肺癌、结肠癌等的治疗。将具有免疫激活作用的细胞因子等基因转移至肿瘤细胞而制备的新型瘤苗是近年来该方面研究的一大进展。本室曾将多种细胞因子包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、GM-CSF、G-CSF、TN F、IFN等的基因转移至多种肿瘤细胞后证实,细胞因子基因转染的瘤苗在小鼠体内可诱导较强的抗肿瘤免疫反应(以CT L功能的增强为主),提出并证实了低剂量环磷酰胺和低剂量IL-2及IL-1对这种瘤苗抗肿瘤作用具有增强效应,这为其未来的临床应用提供了实验依据。近年来发展起来的基因疫苗也是该方面研究的一大进展,其原理是将能表达抗原的DN A或RN A直接注射至体内,使体内细胞自己表达抗原从而刺激机体的免疫系统产生较强的特异性免疫反应,其作用机制还不是十分清楚,以往主要将其用于传染病的防治研究。目前已有学者开始开展基因免疫治疗肿瘤的研究。

2.有效激活免疫效应细胞的研究　目前认为,肿瘤免疫主要依靠细胞免疫,在体内具有直接抗肿瘤作用的免疫效应细胞包括CTL、巨噬细胞等。如何激发这些细胞的抗肿瘤免疫功能是目前该方面研究的热门课题。将共刺激分子的基因转移至肿瘤细胞以增强其激发T细胞反应的功能、将对肿瘤细胞具有杀伤作用或对免疫效应细胞具有激活作用的因子包括细胞因子等的基因转移至效应细胞等均是该方面的研究策略。

3.抗原提呈细胞系统介导的免疫治疗研究　抗原提呈细胞在肿瘤抗原激发特异性免疫的过程中具有重要作用,而荷瘤机体抗原提呈细胞功能的低下也是其不能对肿瘤抗原产生有效免疫应答的原因之一,发挥抗原提呈细胞的功能有可能成为肿瘤免疫治疗的新策略。有多家实验室将肿瘤抗原与抗原提呈细胞混合免疫荷瘤小鼠,取得了满意的疗效;本室针对巨噬细胞在肿瘤免疫中的作用,将GM-CSF、IFN-γ、M-CSF等细胞因子的基因转染至小鼠腹腔巨噬细胞,既增强了其效应功能,又增强了其抗原提呈能力,将此细胞经过肿瘤抗原的致敏后,过继回输治疗实验性肺转移肿瘤,取得了理想的疗效。本室根据树突状细胞(DC)在肿瘤免疫中的作用,将GM-CSF基因修饰的DC与肿瘤细胞融合后制备成新型瘤苗,取得了更佳的体内抗肿瘤效果;将肿瘤抗原致敏的经GM-CSF基因修饰的DC,回输治疗小鼠结肠癌,应用少量的此类细胞即可诱导出强大的抗肿瘤免疫功能。

4.解除免疫抑制或拮抗免疫耐受的研究　荷瘤机体均存在对肿瘤的免疫耐受及肿瘤细胞所分泌的IL-10及TGF-β等抑制因子所产生的免疫抑制状态。美国学者采用RT-PCR分析了黑色素瘤、原发性结肠癌、卵巢癌及乳腺癌患者肿瘤组织中IL-10m RN A的表达并用ELISA法检测了肿瘤细胞培养24小时后的IL-10水平,发现黑色素瘤细胞可表达和分泌IL-10,且患者血清中IL-10水平与其临床病程相关,绝大多数结肠癌、卵巢癌及乳腺癌细胞表达与分泌IL-10,患者切除肿瘤原发灶之后,血清中检测不出IL-10。日本学者发现80%胃癌患者血清中表达TGF-β,其水平高低与癌症的侵袭转移有关。打破免疫耐受并解除免疫抑制状态将有可能有效增强机体的抗肿瘤免疫功能。利用细胞因子基因转染的瘤苗治疗肿瘤或应用针对IL-10或TGF-β的反义核酸治疗肿瘤即是应用了这一策略。

五、结语

尽管肿瘤免疫研究取得了某些突破,但是,有许多根本性问题尚未解决,例如肿瘤免疫逃逸,各种肿瘤的肿瘤抗原谱及T细胞识别的肿瘤抗原表位、肿瘤免疫激发和效应过程中的免疫耐受和免疫抑制等问题尚未解决,有待进行深入研究。

(收稿1997-12-05)

医学免疫学练习题及答案(学习资料)

医学免疫学练习题 一、选择题 A型题 1、免疫稳定功能异常时表现为（） A、超敏反应 B、免疫缺陷 C、自身免疫性疾病 D、肿瘤 E、严重感染 2、关于补体下列错误的是（） A、补体通常处于非活性状态 B、补体性质不稳定 C、补体是具有酶原性质的免疫球蛋白 D、补体系统由多种成分组成 E、补体的激活是一种高度有序的级联反应 3、首先能与抗体分子结合的补体成分是（） A、C1q B、C1r C、C1s D、C4 E、C2 4、补体激活形成的膜攻击复合物是（） A、C1～C9 B、C5b6789 C、C4b2b D、C4b2b3b E、C4bBb 5、属于中枢免疫器官的是（） A、脾 B、肝脏 C、胸腺 D、淋巴结 E、散在淋巴组织 6、受抗原刺激后可增殖分化的细胞是（） A、APC B、嗜碱性粒细胞 C、NK细胞 D、T细胞与B细胞 E、DC 7、Th细胞表面具有鉴别意义的标志是（） A、CD2分子 B、CD3分子 C、CD4分子 D、CD5分子 E、CD8分子 8、表达低亲和性IgG Fc （CD16+）受体，具有ADCC作用的细胞是（） A、巨噬细胞 B、中性粒细胞 C、B细胞 D、NK细胞 E、CTL细胞 9、半抗原（） A、既有免疫原性，又有抗原性 B、只有抗原性，而没有免疫原性 C、只有免疫原性，而没有抗原性 D、既没有免疫原性，也没有抗原性 E、与蛋白质载体结合后，可获得抗原性 10、决定抗原特异性的是（） A、大分子物质 B、表位 C、自身物质 D、同种异体物质 E、异种物质 11、对人体而言，ABO血型抗原是（） A、异种抗原 B、自身抗原 C、异嗜性抗原 D、共同抗原 E、同种异型抗原 12、存在于不同种属的共同抗原称为（） A、同种异型抗原 B、异种抗原 C、异嗜性抗原 D、自身抗原 E、独特型抗原 13、传递TCR识别抗原信号的是（） A、CD2 B、CD3 C、Igα/Igβ D、mIg E、MHC-Ⅰ/MHC-Ⅱ类分子 14、特异性细胞免疫的效应细胞是（） A、Thl、Th2 B、Th1、Tc C、Th1、Ts D、Th2、Tc E、Th2、Ts 15、产生CD4+T细胞活化的第2信号分子是（） A、CD8与MHC-Ⅰ类分子 B、CD2与IgG C、CD4与MHC-Ⅱ类分子 D、CD28与B7 E、TCR与CD3 16、FasL可表达于（） A、活化中性粒细胞表面 B、活化巨噬细胞表面 C、活化T细胞表面

靶向抗肿瘤药物的研究进展_0

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22

抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

兽医免疫学试题库.docx

兽医免疫学模拟试题 一、填空题 填空题答案 1．能够通过人和兔胎盘的免疫球蛋白是▁▁▁▁▁，在黏膜免IgG ，分泌型 IgA ， IgM 疫中起重要作用的免疫球蛋白是▁▁▁▁▁，分子量最大的免疫 球蛋白是▁▁▁▁▁。 2． B 细胞分化的终末效应细胞是▁▁▁▁▁，介导▁▁▁▁▁免浆细胞，体液；细胞，杀伤疫； T 细胞介导▁▁▁▁▁免疫，发挥作用的效应细胞是▁▁▁性，迟发变态反应性 ▁▁ T 细胞和▁▁▁▁▁ T 细胞。 3．免疫监视功能异常可发生▁▁▁▁▁。肿瘤 4．半抗原只具有▁▁▁▁▁原性，不具有▁▁▁▁▁原性。反应，免疫 5．免疫球蛋白分子中轻链的两型是▁▁▁▁▁和▁▁▁▁▁。κ，λ 6．能使补体灭活而不使抗体灭活的温度是▁▁▁▁▁作用▁▁56oC， 30 ▁▁▁分钟。 7．特异性免疫应答过程可分为三个阶段，即▁▁▁▁▁、▁▁致敏阶段、反应阶段、效应 ▁▁▁和▁▁▁▁▁。阶段 8. 免疫荧光技术中最常用到的荧光素是▁▁▁▁▁；免疫酶技异硫氰酸荧光素，辣根过氧 术中最常用到的标记酶是▁▁▁▁▁。化物酶 9．世界上最早研制成功三大弱毒疫苗的是▁▁▁▁国科学家▁法国，巴斯德 ▁▁▁。 10 ．特异性免疫应答的三大特点是▁▁▁▁、▁▁▁▁和▁▁▁具有特异性、具有免疫记▁。忆、具有一定的免疫期 11. 抗原通过▁▁▁▁进入淋巴结，通过▁▁▁▁进入脾脏。淋巴液，血液 12．抗原递呈细胞主要包括▁▁▁▁细胞、▁▁▁▁细胞、▁▁单核吞噬、树突状、朗格罕 ▁▁细胞和▁▁▁▁细胞。氏、 B 13 ．补体▁▁▁▁成分的▁▁▁▁亚单位与抗原抗体复合物结C1， C1q 合。 14．外周免疫器官起源于胚胎晚期的▁▁▁▁, 并▁▁▁▁存中胚层 , 终生，免疫应答，在，是成熟的 T 细胞和 B 细胞定居、增殖和对抗原刺激进行▁▁免疫功能 ▁▁的场所，切除后一般不明显影响▁▁▁▁。 15．补体的激活途径分为▁▁▁▁和▁▁▁▁。经典途径，旁路途径 16．交叉反应的出现是由于▁▁▁▁的存在。共同抗原 17 ．弱毒活疫苗注入动物机体后，既可以诱导▁▁▁▁▁免疫应体液，细胞 答，又可以诱导▁▁▁▁▁免疫应答。 18 ．在本质上，任何一个完整抗原均可看成是▁▁▁▁▁与▁▁半抗原，载体 ▁▁▁的复合物。 19.细菌抗原包括▁▁▁▁▁抗原、▁▁▁▁▁抗原、▁▁▁▁ ▁抗原和菌毛抗原等。 20．动物机体的外周免疫器官及淋巴组织是免疫应答产生的部位，其中▁▁▁▁和▁▁▁▁▁是免疫应答的主要场所。 21 ．补体是存在于▁▁▁▁▁和▁▁▁▁▁中的一组不耐热的具 有▁▁▁▁▁活性的球蛋白。菌体，荚膜，鞭毛淋巴结，脾脏 血液，组织液，酶

肿瘤免疫学复习题

肿瘤免疫学复习题 一.写出以下名词的英语并解释： 1.适应性免疫adaptive immunity 特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。 分为三个阶段：1感应阶段是抗原处理、呈递和识别的阶段；2反应阶段是B细胞、T细胞增殖分化，以及记忆细胞形成的阶段；3效应阶段是效应T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应的阶段。 2主要组织相容性复合体major histocompatibility complex (MHC) 指存在于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物(主要组织相容性抗原)与特异性免疫应答的发生密切相关。人类MHC位于第6号染色体，MHC可分为三类基因群。 1. Ⅰ类基因：对于人类而言，包括3个基因位点，即A、B、C。其编码产物为MHCⅠ分子或抗原。 2. Ⅱ类基因：DP、DQ、DR三个亚区，其编码的经典产物为MHC Ⅱ类分子或抗原，尚有与内源性抗原处理有关的LMP、TAP。 3. Ⅲ类基因：编码产物MHC Ⅲ类分子或抗原。 3免疫球蛋白immunoglobulin 简Ig,具有抗体活性的球蛋白。是机体受到病原微生物侵袭或抗原刺激后由浆细胞而产生的特异性抗体，存在于血浆及淋巴液等体液中，能和同一抗原发生特异性免疫反应。免疫球蛋白分为5种，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。它们有共同的基本结构,即由2条相同的重肽链和2条相同的轻肽链结合而成;并都有抗体的活性,即作用于抗原,激活补体系统,破坏带抗原的靶细胞。免疫球蛋白的功能：一、V区的功能：体内：中和作用：①中和细菌外毒素②中和病毒；二、C区的功能：1.激活补体：①经典途径：激活能力以IgM最强（高于IgG500倍以上）。IgM>IgG3> IgG1> IgG2。②替代途径：凝聚的IgA，IgG4，IgE。2.与细胞膜上的Fc受体结合：多种组织细胞膜上都有IgG等抗体的Fc受体，使抗体与不同细胞结合，产生不同的免疫效应。①调理作用：IgG类抗体与相应细菌等颗粒性抗原特异性结合后，通过Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面相应IgGFc受体结合，所产生的促进吞噬细胞对上述颗粒性抗原吞噬的作用称为抗体的调理作用。②抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：IgG类抗体与肿瘤或病毒感染细胞表面相应抗原表位特异性结合后，再通过其Fc 段与NK细胞、Mφ和中性粒细胞表面相应IgGFc受体结合，增强或触发上述效应细胞对靶细胞杀伤破坏的作用。③介导I型超敏反应：IgE的Fc段可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的FcεRI结合，促使其合成和释放生物活性介质，引起I型超敏反应。3.穿过胎盘和粘膜：①通过胎盘：IgG 选择性地与FcRn结合，转移到滋养层细胞内，进入胎儿血循环。②穿过粘膜：SIgA可通过呼吸道、消化道粘膜，是粘膜局部免疫的最主要的因素。

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

近十年抗肿瘤药物进展研究

近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。 三、进展 近十年来在我国的抗癌药物研究领域没有特别有效的特效药，主要原因在于新药研究的成本加大和研究年限的增长。研究方向基本上对准对已有的药物进行改良、以及治疗手段的改进。在对药品改良方面，我国研究成果比较显著。[2]-[7]如改良多烯紫杉醇、物卡莫氟、盐酸吉西他滨、泰克地那林、达卡巴嗪、丙卡巴肼等的合成。在用药联合技术上也有进步，如进一步明确抑瘤宁体外抗肿瘤作用。还有治疗手段的改进以及新发现，如抑制端粒酶的活性、小分子靶向药物等。 紫杉醇是迄今为止人类发现唯一具有将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖的抗癌药物。它是从红豆杉提取分离而得，因其资源少，分离难度大，所以远远不能满足市场的需求。开发一条合成路线少，操作简单的方法，有广阔的发展空间。[8]南鹏娟、姜茹等人通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链。这个方法简单，易操作，能满足市场开发要求。有望将紫杉醇推向工业化方向发展，给癌症病人带来福音。 随着科研人员研究的不断深入，科学家们逐渐放宽视线。有抗癌药物单用到联合使用，最大限度的挖掘了药物的治疗价值。某些药物在两种或多种药物联用

兽医免疫学作业题(有答案的)

兽医免疫学网上作业题 作业题一 一、选择题 1.免疫的概念是（ D ） A．机体排除病原微生物的的功能 B．机体清除自身衰老、死亡细胞的功能 C．机体抗感染的防御功能 D．机体免疫系统识别和排除抗原性异物的功能 E．机体清除自身突变细胞的功能 2.免疫防御功能低下的机体易发生（ D ） A．肿瘤 B．超敏反应 C．移植排斥反应 D．反复感染 E．免疫增生病 3.免疫原性较好的物质其分子量一般大于（ B ） A.5Ku B. 10Ku C. 20Ku D. 50Ku 4.下列哪种物质免疫原性最强（ B ） A．蛋白质B.多糖 C．染色质D．DNA 5.决定抗原特异性的分子基础是（ A ） A.抗原决定基 B.抗原的大小 C.抗原的电荷性质 D.载体的性质 E.抗原的物理性状 6.动物来源的破伤风抗毒素对人而言是（ C） A.半抗原 B.抗体 C.抗原 D.既是抗原又是抗体 E.超抗原 7.IgG的重链类型是（ B ） A.α B.γ C.δ D.ε E.μ 8.抗体与抗原结合的部位（ E ） A.VH B. VL C. CH D.CL E. VH 和 VL 9.能与肥大细胞表面FcR结合，并介导I型超敏反应的Ig是（ E ） A.IgA B. IgM C. IgG D.IgD E. IgE 10.血清中含量最高的Ig是（ C ） A.IgA B. IgM C. IgG D.IgD E. IgE 11.在免疫应答过程中最早合成的Ig是（ B ） A.IgA B. IgM C. IgG D.IgD E. IgE 12.下面哪一类Ig参与粘膜局部抗感染（ A ） A.IgA B. IgM C. IgG D.IgD E. IgE 13.SIgA为（ D ） A．由二个IgA单体与J链组成 B. 由一个IgA单体与J链组成 C. 由二个IgA单体与J链和分泌片组成 D. 由一个IgA单体与J链和分泌片组成 E. 由五个IgA单体与J链组成 14.介导NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞发挥ADCC效应的Ig主要是（ C ） A.IgA B. IgM C. IgG D.IgD E. IgE 15.补体经典激活途径中，补体成分激活顺序是（ D ） A.C123456789 B. C145236789 C. C124536789 D.C142356789 E. C132456789 16.不参与C5转化酶形成的补体成分是（ B ） A. C4 B. C5 C. C3 D．C2 E．B因子 17.能抵抗病毒的感染、干扰病毒复制的细胞因子称为（ C ）；能刺激不同的造血干细胞，并在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子称为（ B ）；能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子称为（ D ）；能介导白细胞间相互作用的细胞因子称为（ A ）；由单核/巨噬细胞产生的细胞因子统称为（ E ）。 A.IL B.CSF C.IFN D.TNF E.单核因子 18.下列不是T淋巴细胞主要分布的区域是（ C ） A．淋巴结的副皮质区Ｂ．淋巴鞘Ｃ．外周血Ｄ．生发中心 19.Ｔ淋巴细胞表面负责识别抗原的是（ E ），负责传递抗原识别信息的是（ B ），绵羊红细胞受体是（ A ），MHCI类分子限制识别的是（D ），MHCII类分子限制识别的是（C ）。 A.CD2 B.CD3 C.CD4 D.CD8 E.TCR 20. B细胞定主要居于淋巴结的哪个区域（ E ） A．生发中心 B．副皮质区 C．深皮质区 D．浅皮质区 E．髓窦

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

《免疫学》总复习题及答案

《免疫学》总复习题 A型题：每题备有5个答案，请选出一个最佳答案。 1．免疫监视功能低下的机体易发生 A．肿瘤 B．超敏反应 C．移植排斥反应 D．免疫耐受 E．自身免疫病2．T细胞和B细胞定居的场所是： A．骨髓 B．周围免疫器官 C．中枢免疫器官 D．胸腺 E．腔上囊3．动物来源的破伤风抗毒素对人而言是 A．半抗原 B．抗体 C．抗原 D．既是抗原又是抗体 E．超抗原4．人IgM合成的最早时间是 A．胎儿早期 B．胎儿晚期C．出生后1个月D．出生后3个月 E．出生后6个月5．补体系统的三条激活途径均参与的成分是： A.C2 B.B因子 C.C1 D.C3 E.C4 6．介导炎症反应发生，具有趋化作用的细胞因子是： A.IL-1 B.IFN C.CSF D.IL-2 E.IL-8 7．B细胞表达的CD分子是 A．CD2 B．CD16 C．CD19 D．CD28 E．CD8 8．HLA分子多态性部位是： A.肽结合区 B. Ig样区 C.跨膜区 D.胞浆区 E. 以上都不是 9.B细胞抗原识别受体是 A.TCR B.CD3 C.FcR D.CR2 E.smIg 10．巨噬细胞所不具备的作用是 A．吞噬作用B．胞饮作用C．抗原特异性识别受体介导的胞吞作用D．FC受体介导的胞吞作用E．补体受体介导的胞吞作用 11．机体抵抗病原微生物感染的功能称为 A．免疫监视B．免疫自稳C．免疫耐受D．免疫防御E．免疫识别12．切除胸腺的新生鼠的淋巴结中缺乏何种细胞 A．巨噬细胞B．B淋巴细胞C．T淋巴细胞D．干细胞E．粒细胞13．仅有反应原性而无免疫原性的物质是 A．超抗原B．半抗原C．完全抗原D．异嗜性抗原E．类属抗原

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用

华西药学杂志 W C J P S 　2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212　生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3　展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘　娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　 文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 　抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001

免疫学及免疫学检验学+题库答案

一、名词解释 第1章概论 1.免疫学： 2.免疫分子： 3.补体： 4.临床免疫学： 第2章抗原抗体反应 5.抗原抗体反应： 6.抗原抗体反应特异性 7.可逆性 8.比例性 9.抗原抗体反应的等价带（zoneofequivalence） 10.最适比（optimalratio） 11.带现象（zonephenomenon） 第3章免疫原和抗血清的制备 12.免疫原(immunogen)

13.半抗原 14.免疫佐剂 15.多克隆抗体(polyclonal antibody, pcAb) 第5章凝集反应 16.凝集反应 17.直接凝集反应 18.间接凝集反应 19.明胶凝集试验 第6章沉淀反应 20.沉淀反应 21.絮状沉淀试验 22.免疫浊度测定 23.凝胶内沉淀试验 24.单项扩散试验

25.双向扩散试验 26.免疫电泳技术 27.对流免疫电泳 28.火箭免疫电泳 29.免疫电泳 30.免疫固定电泳 第19章补体检测及应用 31.补体 32.免疫溶血法 33.补体结合试验 第22章感染性疾病与感染免疫检测34.感染 第23章超敏反应性疾病及其免疫检测35.超敏反应

36.Ⅰ型超敏反应 37.Ⅱ型超敏反应 38.Ⅲ型超敏反应 39.Ⅳ型超敏反应 第24章自身免疫性疾病及其免疫检测 40.自身耐受 41.自身免疫 42.自身免疫病 43.自身抗体 44.抗核抗体 第25章免疫增殖性疾病及其免疫检测 45.免疫增殖性疾病 46.免疫球蛋白增殖病 47.本周蛋白

48.血清区带电泳 49.免疫电泳 50.免疫固定电泳 第26章免疫缺陷性疾病及其免疫检验 51.免疫缺陷病 52.获得性免疫缺陷综合征 第27章肿瘤免疫与免疫学检验 53.肿瘤免疫学 54.肿瘤抗原 55.肿瘤标志物 第28章移植免疫及其免疫检测 56.移植 57.主要组织相容性复合体 58.移植排斥反应

抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗

兽医免疫学(扬州大学)复习题库.doc

1. 免疫19.超抗原37.抗原呈递细胞 2. 免疫防御20.佐剂38.抗原提呈 3. 免疫稳定21.抗体39.细胞免疫 4. 免疫监视22.独特型Ud）40.体液免疫 5. 免疫器官23.免疫调理41.免疫耐受 6. 免疫细胞24.单克隆抗体42.超敏反应歿态反应） 7. 淋巴细胞表面标记25.多克隆抗体43.疫苗 8. 抗原26.细胞因子44.类垂素 9. 免疫原性27.白细胞介素45. DNA疫苗 10. 反应原性28.补体46.免疫失败 11. 自身抗原29.干扰素47.血清学反应 12. 抗原决定簇30.白细胸分化抗原48.凝集反应 13. TD-Ag 31. MHC 49.沉淀反应 14. TI-Ag 32. ADCC 50.电渗 15. 交叉反应33. T细胞的阳性选择51. ELISA 16. 类雇抗原34. T细胞的阴性选择52.荧光抗体 17. 异嗜性抗原35.抗体类别转换53. E花环 18. Forssman 抗原36.抗体亲和力成熟54. EA花环 1.免疫是机体识别和清除非自身的大分子物质，从而保持机体内外环境平衡的生理反应。 2.免疫防御是指动物机体抵抗病原微生物感染和侵袭的能力，又称抵抗感染。 3.免疫稳定在动物新陈代谢过程中，每天产生大量的衰老死亡的细胞，免疫系统可将这些细胞清除体外，以维持集体的生理平衡；若此功能失调，就会引起自身免疫病。 4.免疫监视机体内的细胞常因物理、化学和病毒等致癌因素的影响作用下，机体经常会出现少量肿瘤细胞；动物机体通过免疫严密监视肿瘤细胞的出现，一旦出现这些细胞，即对对这些细胞加以识别，然后清除。若此功能低下或抑制，肿瘤细胞会大量增殖，从而出现临床肿瘤。 5.免疫器官指机体执行免疫功能的组织结构的统称。 6.免疫细胞是参与免疫应答的细胞的统称，包括淋巴性细胞（T、B、N、K细胞等）、单核吞噬细胞等以及它们的过渡型细胞和终末效应细胞。 7.淋巴细胞表面标记指存在于淋巴细胞表面的多种膜分子，是淋巴细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受微环境刺激的分子基础，也是鉴别淋巴细胞的重要依据。 &抗原指凡能诱导免疫系统发生免疫应答，并能与其产牛的抗体或效应细胞在体内或体外发生特异性反应的物质。 9.免疫原性抗原分子进入机体后能诱导免疫应答的特性，与抗原分子的化学性质相关，更与机体的免疫应答特性相关。 10.反应原性指抗原能与免疫应答产物，即抗体或效应T细胞发生特界反应的特性；反应原性决定于抗原分子的化学性质。 11.自身抗原正常自身组织成分及体液组分处于免疫耐受状态，不能激发免疫应答，但如打破自身耐受，则可引起自身免疫应答；例如因外伤或手术等原因，隐蔽性自身抗原可使此种抗原进入血流时，则可引起自身免疫应答；感染的病原微生物或某些化学药物，可与自身组织蛋白结合，改变其分子结构而形成修饰性自身抗原。 12.抗原决定簇指抗原分子中决定抗原特界性的待殊化学基团，是被免疫细胞识别的靶结构，也是免疫反应具有特异性的物质基础。

免疫学练习题参考答案(全)

医学免疫学练习题参考答案-口腔111 第一章免疫学概论 一、单项选择题 1. A 2. A 3. D 4. D 5. A 6. B 7. D 8. B 9. C 10. B 11. A 12. C 13. C 14. D 二、填空题 1. 中国 2. 免疫分子，免疫细胞，免疫组织和器官 3. 固有免疫应答，适应性免疫应答 4. 免疫防御，免疫自稳，免疫监视 5. 超敏反应，免疫缺陷，自身免疫，肿瘤/病毒持续感染 6. 识别阶段，活化增殖分化阶段，效应阶段 三、名词解释 免疫：是指机体免疫系统识别、排除抗原性异物，以维持自身生理平衡与稳定的一种生理功能。 四、简答题 1. 免疫系统的三大功能及其生理表现和病理表现。 基本功能生理性表现病理性（异常）表现 免疫防御抵御、清除入侵病原微生物等超敏反应、免疫缺陷病 免疫自稳对自身正常组织细胞成分耐受自身免疫病 免疫监视清除突变细胞、病毒感染细胞等肿瘤、病毒持续感染 2. 固有免疫与适应性免疫的特点比较。 固有免疫的特点是：生来具有，可遗传，相对稳定；作用无特异性；应答迅速，在感染早期起主要作用，但无免疫记忆性。适应性免疫应答的特点是：后天获得，不可遗传；作用有特异性；有免疫记忆性，在感染后期及防止再感染中起重要作用。 第二章免疫器官和组织 一、单项选择题 1. B 2. B 3. D 4. D 5. D 6. A 7. B 8. A 二、填空题 1. 骨髓，胸腺，淋巴结，脾，黏膜免疫系统（黏膜相关淋巴组织，MALT） 2. 骨髓，胸腺 三、名词解释 1. 淋巴细胞归巢：成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。 2. 淋巴细胞再循环：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。 四、简答题 1. 免疫系统由免疫器官（包括中枢免疫器官的骨髓和胸腺，外周免疫器官的淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等）、免疫细胞（包括造血干细胞、淋巴细胞、抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞等）和免疫分子（包括抗体、补体、细胞因子等）所组成。 2. 中枢免疫器官由骨髓和胸腺组成，其主要功能为：免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。其中，骨髓的主要功能为：（1）各类血细胞和免疫细胞发生的场所；（2）B细胞分化、成熟的场所；（3）体液免疫应答发生的场所。胸腺的主要功能为：（1）T细胞分化、成熟的场所；（2）免疫调节；（3）自身耐受的建立与维持。 3. 外周免疫器官由淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等组成，其主要功能为：是成熟T 细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所，也是受抗原刺激后产生初次免疫应答的主要部位。其