靶向抗肿瘤药物研究进展
靶向抗肿瘤药物研究进展
2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。
1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR)
以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。
1.1针对VEGF的靶向治疗
1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。
Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。
1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。
1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。
1.2针对VEGFR的靶向治疗
1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼
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显示出很好的疗效[7]。Branca等[8]进行的Ⅲ期随机对照临床研究显示，针对伊马替尼耐药的胃肠间质瘤患者,采用舒尼替尼试验组比对照组的中位至肿瘤进展时间显著提高。Motzer等[9]进行的Ⅲ期临床试验提示舒尼替尼可作为肾癌一线治疗药物。
1.2.2索拉非尼主要用于阻断由于Ras基因突变所激活的Raf/MEK/ERK通路,从而达到抗肿瘤效果。索拉非尼用于晚期肾癌二线治疗和晚期肝癌的一线治疗。Escudier等[10]进行的Ⅲ期临床随机对照试验证实其疗效。Llovet等[11]进行的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示，针对晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者,索拉非尼可显著延长总生存期。
1.2.3Vatalanib Vatalanib是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3,c-Kit、PDGFR-β的小分子酪氨酸激酶抑制剂。可通过下调Bcl-2和Bcl-xL的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡。Mross等[12]进行的针对实体瘤肝转移患者的治疗Ⅰ期临床试验结果显示减少肿瘤血供作用。
1.2.4Pazopanib Pazopanib（GW786034）作用于VEGFR靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。在一个治疗实体肿瘤的Ⅰ期临床研究[13]中，可使接受治疗的晚期肾细胞癌患者临床获益。另一个小样本Ⅰ期临床研究联合Pazopanib和Lapatinib，有8例患者肿瘤稳定超过16周，3例达到PR[14]。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究已经相继展开。
1.2.5抗VEGFR单克隆抗体IMC-1121B在体外能抑制人上皮细胞的迁移与增殖,在多种小鼠肿瘤实验中表现出了显著抑制血管生成的能力。Jennifer等[15]进行的针对晚期肿瘤的临床Ⅰ期试验中,患者表现了很好的耐受性。
1.2.6核酸治疗Angiozyme能降低内皮细胞VEGFR-1/VEGFR-2 mRNA的表达。近期Angiozyme联合化疗的研究正在进行中,Angiozyme与卡铂、泰素在晚期实体瘤患者中联合使用,证明了安全性和有效性,且无药物间相互药代动力学影响[16]。
Catumaxomab是一种反义核苷酸,能特异地减少VEGF-A、VEGF-C的水平。Sebas-tian等[17]进行的针对于恶性肿瘤性胸膜腔积液的患者Ⅰ/Ⅱ期试验，显示较好的疗效。目前，用于EpCAM阳性伴有有症状恶性腹水的恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果正在评估。其他核酸治疗药物，如ICS-283，正在研究中[18]。
2.表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族的ErbB1和ErbB2是目前经临床证明确实有效的为数不多的分子靶点之一。靶向EGFR家族的药物包括两大类：抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。
2.1抗体类药物
2.1.1Trastuzumab(Herceptin)——曲妥单抗Trastuzumab结合于ErbB2胞外区的DomainⅣ，抑制胞内激酶区的激活，进而阻断肿瘤细胞信号转导。另外，还可以诱导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，促进HER2的内化和降解等发挥抗肿瘤的作用。
2.1.2Pertuzumab已经进入临床Ⅲ期。也是一种针对ErbB2的单克隆抗体。
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Pertuzumab与Trastuzumab联用治疗ErbB2阳性、Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌也显示了临床有益的结果[19]。
2.1.3Cetuximab(昔妥单抗)与ErbB1胞外配体结合区结合，从而阻止其与配体EGF和TGF-α等的结合，进而阻止下游信号的激活，抑制肿瘤细胞增殖生长。已被批准为晚期直、结肠癌三线用药。
2.1.4Panitumumab Panitumumab是第一个完全人源化IgG2单克隆抗体，其靶向作用于ErbB1。2006年9月，Panitumumab(Vectibix;Amgen)被FDA批准，用于治疗经过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案治疗后病情仍有发展的ErbB1阳性转移性结、直肠癌。
2.2小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼(Lapatinib)，等。
3. Wnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗。
3.1 细胞膜水平：有报道抗Wnt-1抗体作用于非小细胞肺癌，乳腺癌，间皮瘤及肉瘤可抑制Wnt通路下游蛋白改变，诱导肿瘤细胞凋亡[20]。
3.2 胞内通路成员蛋白水平：一种丝氨酸-苏氨酸磷酸蛋白激酶（PPI）抑制剂能促进CKI对Axin某些位点磷酸化，使其更易促进β-catenin的降解[21]。
4. β-catenin水平的抗肿瘤靶点。
4.1 基因水平：反义RNA和RNAi。Bcl-2,c-myc,H-ras的反义寡核苷酸治疗淋巴瘤，白血症和其他恶性肿瘤[22,23]。
4.2 蛋白水平：钙周期结合蛋白（calcyclin-binding protein,CacyBP）能降低胃癌细胞胞浆和核内β-catenin蛋白水平，抑制肿瘤生长和侵袭，延长患者生存期[24]。
4.3 核内TCF/LEFs-β-catenin复合体水平的靶向治疗。Van 等通过破坏TCF/LEFs-β-catenin复合体形成，并有效抑制Wnt依赖性结肠癌下游靶基因的转录表达而抑制肿瘤生长[25]。
5. 与肿瘤发生发展密切联系的细胞周期相关蛋白，如极光激酶(aurorakinase，Aurora)、Pin1(protein interaction with NIMA1)和活性素B(p110beta)等。
5.1极光激酶(Aurora)
极光激酶是负责调控细胞有丝分裂的一类重要的丝/苏氨酸激酶。由Aurora 突变导致下游丝/苏氨酸信号的失活,使细胞周期过程中心体分离错误而不能形成正常的两极的纺锤体,产生细胞分裂的异常而诱导细胞恶性化从而形成肿瘤。在人乳腺、卵巢、胰腺和胃部肿瘤中极光A一定程度的过表达。极光激酶能与p53、BRCA、NM23-H1和Chfr等抑癌基因共同作用导致肿瘤。通过RNA干扰技术沉默调控细胞生长的极光激酶基因,对肿瘤的生长具有一定的抑制作用。代表药物如Hesperadin,是一类极光B的小分子抑制剂,已进入Ⅰ期临床研究[26]。ZM447439,为极光A和极光B的双重抑制剂,对极光A和极光B的抑制作用,也已进入Ⅰ期临床研究[27]。VX-680能特异地与极光激酶的ATP位点结合,从而抑制其活性。在体外VX-680可有效地阻断多种肿瘤细胞的细胞周期,诱导细胞凋亡。在体内VX-680可明显缩小肿瘤体积,并呈明显的剂量效应关系。VX-680已进入Ⅱ期临床研究，对白血病、结肠癌和胰腺癌均有一定的治疗作用[28]。针对极光激酶各家族的小分子抑制剂,有CHR-3520、CTK-110、CYC-116、ENMP-981693、
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JNJ-7706621、PHA-680632、SNS-314、MP-529、MP-235、PHA-739358、AT-9283、MLN-8054、R-763和SU6688等[29]。
5.2 Pin1
细胞增殖和癌变过程中,脯氨酸介导的磷酸化是细胞内调节信号的重要机制,而其磷酸化的识别受到肽基脯酰胺顺反异构酶Pin1(prolyl isomerase interacting with NIMA)的影响,它能调节磷酸化蛋白的构象从而影响蛋白的功能及稳定性。Pin1的过表达能诱导中心体扩增的异常，导致非整倍体细胞的出现而诱发肿瘤。
2.3 Pin1抑制剂的研究进展
有报道通过RNA干扰等方法沉默Pin1抑制了肝细胞癌的生长[30]。Pintex公司开发的噻唑二酮类化合物,以及Jerini公司开发的硫代脲类化合物能够抑制肿瘤细胞HL-60、PC-3和MCF-7的增殖。Max-Planck-Gesellschaft公司开发的螺环酮类化合物也具有较强的抑制Pin1的活性。尚未进入临床研究。
6. Ras信号抑制剂
已经证实在动物模型中可以逆转Ras依赖的转化并导致肿瘤细胞的退化。法尼酰基转移酶FTase是抗癌治疗剂中非常有潜力的靶点,控制Ras的法尼基化能够控制致癌基因Ras的功能。Ras法尼酰基转移酶抑制剂大致分为3类:①FPP类似物例如:羟基法尼基磷酸、氧代磷酸、羟基磷酸类似物、J-104871[11];②CAAX 肽链类似物例如: BZA-5B、BZA-2B、735、L-739、L-750、L-744、832、B581、Cys-4-ABA-Met、Cys-AMBAMet、FTI-276、FTI-277、B956、B1096[31];最近新开发的非肽类三轮列法尼酰基转移酶抑制药如: SCH44342、SCH54429、SCH66336 (lonafarnib)研究表明,联合使用lonafarnib和紫杉醇将提高对卵巢癌的抑制效应,其中R115777 ( Tipifarnib, Zarnestra)和SCH66336已经进入III期临床研究阶段[32];③双底物抑制剂如膦酸类似物,磷化氢抑制剂BMS-185878、BMS-186511、BMS-214662 (已经通过临床I期研究) [33]。
7. 端粒酶
端粒酶(telomerase)具有补充端粒长度的功能,维持细胞持续分裂使其成为永生化细胞,即恶性肿瘤细胞。端粒酶在80%以上的恶性肿瘤中有表达,而在正常组织(生殖细胞、造血细胞等胚胎性干细胞除外)中则显阴性。
针对端粒酶的肿瘤抑制靶点有:①以鸟嘌呤四联体为靶点;②以人类逆转录酶为靶点;③以小分子逆转录酶为靶点;④目前,除以上靶点方法外,还有染色体转移和细胞融合的方法。目前,以端粒酶为靶点的抗肿瘤治疗,主要通过以下几种方法:①反义基因:粒酶RNA组份中含有与端粒DNA序列互补的模板序列,针对该模板序列设计的反义核苷酸可阻断其模板作用从而抑制端粒酶合成端粒序列;②核酶:核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA,能以序列特异性方式与RNA结合并对其进行切割,使其失去生物学功能;③逆转录酶抑制剂:端粒酶是一种逆转录酶,因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性;④诱导分化药物:正常细胞分化为成熟体细胞后,端粒酶活性受到抑制,而当细胞癌变后它又重新被激活,这个提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性;⑤核苷类似物:Fletcher等[34]研究发现, 7-脱氮-2’-脱氧腺嘌呤核苷酸(7-deaza-dATP)和7-脱氮-2’-脱氧乌嘌呤核苷
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(7-deaza-dGTP)对端粒酶活性有抑制作用,在端粒合成端粒重复序列时可掺入端粒DNA序列从而导致端粒不稳定甚至缩短。
8. Survivin
survivin在许多肿瘤组织中也高度表达,抑制肿瘤细胞的凋亡。Survivin抑制细胞凋亡主要有两条途径：一是由肿瘤坏死因子受体家族成员参与的通过caspase-8活化的外源性凋亡途径;二是细胞色素C参与的通过caspase-9活化的内源性凋亡途径。两条途径最终都通过激活下游效应因子caspase-3及caspase-7而使细胞发生凋亡。目前认为以survivin为靶点的抗肿瘤治疗主要分为药物治疗和基因治疗。其中,药物治疗包括两种方式[35]:一是抑制survivin磷酸化;二是干扰survivin与微管蛋白的作用,可使survivin抗凋亡功能丧失。基因治疗的主要方法是通过转染Survivin显性负突变体和反义核酸。
9. 其他
如C-erbB-2基因也称neu/HER2基因,是一种原癌基因。目前有针对C-erbB-2基因的肿瘤疫苗研究；靶向缺氧诱导因子HIF-1的抗肿瘤药物，以低氧为靶点的生物还原剂的研究，等；靶向抑制BCR-ABL肿瘤蛋白表达：靶向抑制BCR-ABL mRNA的反义寡核苷酸、RNA干扰、核酶技术。热休克蛋白90抑制剂；Tari等[36]用脂质体包裹的针对BCR-ABLGrb2结构域的反义寡核苷酸进行体内实验可提高CML小鼠生存时期。Scherr等用siRNA技术,沉默BCR-ABL阳性细胞株和CML原代细胞的基因表达,发现BCR-ABL到mRNA下降了87%[37]。针对BCR-ABL信号转导途径中其他靶点的siRNA技术也取得了抑制BCR-ABL阳性细胞增殖的作用[38]。
参考文献：
[1] 李淼,陈明清.以血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体为靶点的抗肿瘤血管生成的治疗进展.昆明医学院学报, 2008,(2B):70-73.
[2] Ferrara N,Hillan KJ,Gerber HP.Discovery and development of bevacizumab,an anti-VEGF antibody for treating cancer［J］.Nat Rev Drug Discov,2004,3:391-400.
[3] Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med,2004,350:2335-2342.
[4] Bhgo HS.Bevacizumab in the treatment of breast cancer rationale and current data[J].Oncologist,2004,9:43-49.
[5] Sandler A，Bhmenschein G，Henderson T.PhaseⅠ/Ⅱtrial evaluating the anti-VEGF Bevacizumab in combination with erlotinib：a HERI/EGFR-1K inhibitor，for patients with recurrent non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol 2004,350:127-130.
[6] Jayson GC,Mulatero C,RansonM.PhaseⅠinvestigation of recombinant antihuman vascular endothelial growth factor antibody in patients with advanced cancer[J].Eur J Cancer 2005,4:555-563.
[7] Prenen H,Cools J,Mentens N.Efficacy of the kinase inhibitor SU11248 against gastrointestinal stromal tumor mutants refractory to imatinib mesylate［J］.Clin Cancer Res,2006,12:2622-2627.
[8] Branca MA.Multi-kinase inhibitors create buzz at ASCO［J］.Nat Biotechnol,2005,23:639.
5
[9] Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med,2007,356:115-124.
[10] Escudier B,Eisen T,Stadler WM.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med,2007,356:125-134.
[11] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med,2008,359:378-390.
[12] Mross K,Drevs J,Muller M,et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of PTK/ZK,a multiple VEGF receptor inhibitor,in patients with liver metastases from solid tumours［J］.Eur J Cancer,2005,41:1291-1299.
[13] Hurwitz HI,Dowlati A,Saini S,et al.PhaseⅠtrial of pazopanib in patients with advanced cancer［J］.Clin Cancer Res,2009 15(12):4220-4227.
[14] Sonpavde G,Hutson TE,Sternberg CN.Pazopanib,a potent orally administered small- molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma［J］.Expert Opin Investig Drugs,2008,17(2):253-261.
[15] Jennifer L,Spratlin1 S,Gail Eckhardt1,et al.A phase I, pharmacological and biological study of weekly IMC-1121B,a recombinant human IgG1 monoclonal antibody (MAb),targeting vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2),in patients(pts)with advanced solid tumors
[C].AACR-NCI-EORTC International Conference,2007,Abstract:A33.
[16] Kobayashi H,Eckhardt SG,Lockridge JA,et al.Safety and pharmacokinetic study of RPI.4610(ANGIOZYME),an anti-VEGFR-1 ribozyme,in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced solid tumors［J］.Cancer Chemother Pharmacol,2005, 56:329-336.
[17] Sebastian M,Kiewe P,Schuette W,et al.Treatment of malignant pleural effusion with the trifunctional antibody catumaxomab(Removab)(anti-EpCAM x Anti-CD3):results of a phase 1/2 study[J].J Immunother,2009,32:195-202.
[18] Schiffelers RM,Storm G.ICS-283:a system for targeted intravenous delivery of siRNA [J].Expert Opin Drug Deliv,2006,3:445-454.
[19] Portera CC,Walshe JM,Rosing DR,et al.Cardiac toxicity and efficacy of trastuzumab combined with pertuzumab in patients with[corrected]human epidermal growth factor receptor2-positivemetastaticbreastcancer.ClinCancerRes,2008,14:2710-2716
[20] He B,et al. A monoclonal antibody against Wnt-1 induces apoptosis in human cancer cells[J].Neoplasia,2004,6:7.
[21] Luo W,et al.Protein phosphatase 1 regulates assembly and function of the beta-catenin degradation complex[J].EMBO J,2007,26(6):1511.
[22] Rudin CM,et al.Phase I study of G3139, a bcl-2 antisense oligonucleotide, combined with carboplatin and etoposide in patients with small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2004,22:1110. [23] Advani R,et al.A phaseⅡ trial of aprinocarsen,an antisense oligonucleotide inhibitor of protein kinase C alpha, administered as a 21-day infusion to patients with advanced ovarian carcinoma[J].Cancer,2004,100:321.
6
[24] Ning X,et al.Calcyclin-binding protein inhibits proliferation,tumorigenicity,and invasion of gastric cancer[J].Mol Cancer Res,2007,5(12):1254.
[25] van de Wetering M,et al.The β-catenin/TCF-4 complex imposes a crypt progenitor phenotype on colorectal cancer cells[J].Cell,2002,111:241.
[26] Hauf S,Cole RW,LaTerra S,et al.The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kineto-chore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly checkpoint[J].J Cell Biol,2003,161:281-294.
[27] Swain JE,Ding J,Wu J,et al.Regulation of spindle and chromatin dynamics during early and late stages of oocyte maturation by aurora kinases[J].Mol Hum Reprod,2008,14:291-299.
[28] Harrington EA,Bebbington D,Moore J,et al.VX-680,a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases,suppresses tumor growth in vivo[J].Nat Med,2004,10:262-267. [29] Agnese V,Bazan V,Fiorentino FP,et al.The role of Aurora-A inhibitors in cancer therapy[J].Ann Oncol,2007,18:47-52.
[30] Pang RW,Lee TK,Man K,et al.PIN1 expression contributes to hepatic carcinogenesis[J].J Pathol,2006,210:19-25.
[31] Alison E, Gaylo, Kathleen S, et al. Delayed rejection of MHC class II-disparate skin allografts in mice treated with farnesyl-transferase inhibitors [J]. Transplant Immunology, 2009, 20(3): 163-170.
[32] Stacey A. Taylor, Cindy H. Marrinan. Combining the farne-syltransferase inhibitor lonafarnib with paclitaxel results in enhanced growth inhibitory effects on human ovarian cancer models in vitro and in vivo [J]. Gynecologic Oncology, 2008, 109(1): 97-106.
[33] Louis J, Lombardo, Amy Camuso, et al. Design, synthesis,and structure-activity relationships of tetrahydroquinoline-based farnesyltransferase inhibitors [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (7): 1895-1899.
[34] FletcherTM, SalazarM,Chen SF.Human telomerase inhibition by 7-deaza-2’-deoxypurine nucleoside triphosphates. Biochemistry,1996,35(49):15611-15617.
[35] 车文军,李志裕,尤启冬.抗肿瘤药物新靶点与新药研究.药学进展,2007,31(6):247-253.
[36] TariAM, Gutierrez-PuenteY, MonacoG,etal. Liposome-incorporated Grb2 antisense oligodeoxynucleotide increases the survival of mice bearing bcr-abl-positive leukemia xenografts[ J]. Int J Oncol ,2007, 31(5): 1243-1250.
[37]ScherrM, BattmerK, Schultheis B,et al. Stable RNA interference (RNAi) as an option for anti-bcr-abl therapy[ J]. Gene Ther, 2005, 12(1): 12-21.
[38] MerkerovaM, Bruchova H, Brdicka R. Expression analysis of PCNA gene in chronicmyelogenous leukemia--combined application of siRNA silencing and expression arrays[ J]. Leuk Res,2007, 31(5): 661-672.
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靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析
抗肿瘤靶向药物市场现状及未来前景分析 据美国IMS Healath数据：2007年，全球七大医药市场的500强药品中，靶向抗肿瘤药物市场份额已达到200多亿美元，比上一年同期增长了27.05%，远远高出全球抗肿瘤药物市场19.94%的增长率。而2008年尽管受国际金融危机的 影响，医药市场在刚性需求和惯性发展的推动下，抗肿瘤药物市场仍表现出强势增长，已达到了481.89亿美元，同比增长了15.54%。其中，靶向抗肿瘤药物 市场以290亿美元的销售额处于遥遥领先的地位，比上一年同期增长了45%。 市场分析家预测，到2015年，抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%，并且该领域将有8只以上的新药成长为“重磅炸弹”产品。 靶向用药方兴未艾 目前，抗肿瘤靶向药物主要是单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药物。尽管抗肿瘤靶向药物与普通抗肿瘤药物一样，同样面临专利到期的压力，然而，抗肿瘤药物远未满足差异化治疗的市场需求，从而成为药品市场中不可小觑的重要推动力。 随着国内外用药市场的逐渐接轨以及国民医疗消费水平的提高，靶向抗肿瘤药在国内样本医院市场也表现出强劲增长的态势。抗肿瘤小分子靶向制剂具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小的特点，提高了患者的生存质量，现已成为临床用药的未来趋势和倍受瞩目的品种。目前，抗肿瘤小分子靶向药物中的伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼和尼洛替尼已是临床中的主要品种。 2008年，国内22个重点城市样本医院用药市场使用的抗肿瘤小分子靶向制剂中，吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼5个品种已超过了5亿多元人民币，预计到2011年将超过10亿元的市场规模。 吉非替尼领军 吉非替尼（Gefitinib）是英国阿斯利康公司研制开发的抗肿瘤靶向小分子药物。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼经美国FDA批准，成为经铂类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前，在美国、日本、澳大利亚和中国，吉非替尼被批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。 吉非替尼上市后，第一年已取得了0.67亿美元的业绩，分析家预测，5年 后在美国的销售额可达到6.59亿美元。然而，受吉非替尼市场开发曲折的影响，以及抗肿瘤靶向小分子药物厄洛替尼的强势竞争，易瑞沙的市场在欧美一度受挫，表现起伏跌宕。2008年吉非替尼的销售额仍为2.65亿美元，但同比上一年增长了11.34%。2009年上半年为1.43亿美元，增长率为14%。随着抗肿瘤靶向治
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物新靶点
抗肿瘤药物新靶点 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂Gleevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑
抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展 论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段 关键词：靶向抗肿瘤纳米 肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。 1 靶向纳米药物的定义 美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。 2 靶向纳米药物的特点 基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的； ②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。 3 靶向纳米药物的分类
抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景
抗肿瘤靶向药物治疗现状与前景 一．抗肿瘤靶向药物市场增长势头强劲，潜力巨大 1.随老龄化社会到来，肿瘤发病率和死亡率迅速上升 据美国癌症协会统计，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，新发病例1230万，现患病例近4500万。癌症在发达国家为第一大死因，占其死亡人数的21.6%。据WHO统计，过去几年全球死于癌症的患者人数每年都高达700万以上，已经与心血管病的人数非常接近，预计今年将超过心血管疾病人数跃居全球第一大死因 在我国，恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因，我国预计2010年和2020年，新发病例将分别达到268万和349万，死于恶性肿瘤的人数将达到197万和263万。而在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤为明显，统计显示，上海是中国癌症发病率最高的城市，其男性和女性的癌症发病率比14年前分别上升了30.6%和61.8%。而按照不同种类癌症发病率排序，在我国发病率最高的癌症是胃癌，其次是肺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌与前列腺癌等。大中城市，肺癌、乳腺癌发病率最高，而农村地区胃癌、食管癌的发病率位居前列。 图1. 上海市市区1991-2005年恶性肿瘤发病率（1/10万） 表2. 2007年我国城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成 2.抗肿瘤药物市场增长强劲，潜力巨大
国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织（IMF）负责人预测：今后几年，中国、印度、巴西和俄罗斯——“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场；全球抗癌药市场年增长率将达15%，大大超过其他药物的增长率；到2012年，全球抗肿瘤药物市场销售总额将达到800亿美元左右。事实上，在过去几年中，世界抗肿瘤药物市场一直都在增长。2007年全球抗肿瘤药物市场总销售额为396亿美元，2008年达到480亿美元，2009年达到550亿美元。 图2. 2007-2012年全球抗肿瘤药物市场总销售额（2010-2012为预计值） 我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2007年就已经达到255亿。新医改方案的实施将进一步推动我国抗肿瘤市场的发展。09年出台的《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》提出：加快建设医疗保障体系，从重点保障大病起步。这无疑对肿瘤药品生产企业来说是重大利好消息。新医改的实施将把正在扩张的中国市场进一步扩大，提高消费者对治疗肿瘤等重大疾病药品的承受能力。目前抗肿瘤药多为进口，价格较高，如果国产厂家能够制造出疗效相近而相对便宜的药品则很有可能会受到新医改政策的推动。 图3. 国内抗肿瘤药物市场增长情况 3.靶向药物增长尤其迅速，高于抗肿瘤药物平均增长率
抗肿瘤分子靶向药靶点总结
分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。 背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。
近十抗肿瘤药物进展研究
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
论文--抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20 世纪90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。 肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组织发生学奠定了科学基础，但在病因认识上也有一定的局限性。近一百年来，随着生物学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展，人们对肿瘤的认识也是越来越深入。 目前我们在临床上对肿瘤的认识仍然基本上停留在细胞水平。60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤
抗肿瘤靶向药物研究现状
Advances in research on signal transduction mechanisms and their inhibitors for the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells LI Ming-xing1，WANG Yong1，JIANG De-qi1，2，WANG Yan1，YU Shan-shan1（1．Dept of Pharmacy，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou510282，China； 2．Dept of Biopharmaceutics，Yulin Normal University，Yulin Guangxi537000，China） Abstract：Pulmonary artery hypertension（PAH）is a chronic progressive disease characterized by a persistent elevation of pul-monary vascular pressure，and the disease would limit the right ventricular function severely，fail the organ and even lead to death in the end．The histopathological change of PAH is fea-tured by the restructuring of pulmonary vessels，and the abnor-mal reproduction of pulmonary artery smooth muscle cells （PASMCs）in peripheral vessels is the major pathological basis of pulmonary vascular restructuring．This paper mainly reviews the research advances on signal transduction mechanisms and their inhibitors in promoting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells． Key words：pulmonary artery hypertension；PASMCs；prolifera-tion；signal transduction mechanisms；signal transduction inhibi-tors；progress 网络出版时间：2015－4－1515：44网络出版地址：http：//www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20150415．1545．002．html 抗肿瘤靶向药物研究现状 权修权1，2，朴惠顺2，康琳1，尹学哲2，高钟镐1 （1．中国医学科学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，药物传输技术及 新型制剂北京市重点实验室，北京100050；2．延边大学附属医院，吉林延吉133000） doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2015．05．005 文献标志码：A文章编号：1001－1978（2015）05－0610－05中国图书分类号：Ｒ-05；Ｒ730．5；Ｒ979．1 摘要：目前针对恶性肿瘤的传统治疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，给临床治疗带来了新的希望，它具有作用于特定靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，减少对正常细胞和组织器官的毒副作用，可以长期用药等优点。该文旨在近几年对小分子靶向药物和抗体靶向药物的最新研究作一综述。 关键词：抗肿瘤；靶向治疗；药物；小分子；抗体；研究 恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。《2014中国肿瘤登记年报》指出，2010年，全国估计新发恶性肿瘤病例约309万，死亡病例196万。目前临床上治疗恶性肿瘤主要以手术、化疗和放疗为主，但是都很难达到满意的疗效，而且传统的放化疗对人体有明显的毒副作用， 收稿日期：2015－02－25，修回日期：2015－03－24 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No81373342）；北京市自然科学基金资助项目（No2141004，7142114） 作者简介：权修权（1978－），男，博士，主治医师，研究方向：肺癌靶向治疗，E-mail：xiuquan0517@163．com； 高钟镐（1964－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿 瘤靶向制剂的研究，通讯作者，E-mail：zggao@imm．ac．cn 如骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹和脱发等。近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。抗肿瘤靶向药物广泛应用于白血病、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和乳腺癌等的治疗，也可以与传统的放化疗联合应用而提高其疗效。根据抗肿瘤靶向药物的来源、作用机制可分为小分子靶向药物和抗体靶向药物两大类。 1小分子靶向药物 1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂它的作用机制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并转移到其残基上，同时发生磷酸化及激活底物酶，最终干扰肿瘤细胞的增殖与分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物的主要攻击靶点［1］。 1．1．1伊马替尼伊马替尼是2001年美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床治疗的1种小分子抑制剂，它的作用机制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其细胞增殖和肿瘤形成，还可以选择性地抑制血小板源性生长因子（PDGF）等酪氨酸激酶下游信号转导通路。主要用于慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和小细胞肺癌（SCLC）的治疗［2］。一项临床试验表明［3］，将239例CML患者接受伊马替尼治疗后发现，其中，46例慢性早期患者3个月完全缓解率（CHＲ）为100%；12个月完全细胞遗传学缓解率（CCyＲ）为83%；18个月主要分子学缓解情况（MMＲ）为30%；9例慢性晚期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ各为88%、30%、22%；12例加速期患者CHＲ、CCyＲ和MMＲ · 016 ·中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2015May；31（5）：610 4