小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南_马融

小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南

中华中医药学会儿科分会临床评价学组*

摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。

关键词：中药新药；小儿反复呼吸道感染；临床评价；技术指南

中图分类号：R985 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0238 - 06

DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.002

Guideline on evaluation of new drug of Chinese materia medica for treatment of recurrent respiratory tract infections in children

Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China

Abstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Materia Medica for Treatment of Common Disease in in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide the safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections (RRTI), anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This RRTI Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute bronchitis in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trial.

Key words: new drugs of Chinese materia medica; recurrent respiratory tract infections in children; clinical evaluation; guideline

1 制定依据

根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》（2008）[5]、《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》（2010）[6]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]等制定本指南。

2范围

本指南制订了小儿反复呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染

收稿日期：2014-04-26

基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03） *通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.wendangku.net/doc/868662292.html,

中药品种的Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计，也可为Ⅳ期临床试验及上市后有效性再评价研究设计提供参考。

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1 上呼吸道感染

小儿时期常见的疾病。上呼吸道包括鼻、副鼻窦、咽、咽鼓管、会厌、喉。环状软骨以上为上呼吸道。上呼吸道感染主要包括鼻、咽、喉部的感染，临床一般统称为上感[9]。

3.2下呼吸道感染

环状软骨以下为下呼吸道。下呼吸道感染主要包括急性气管–支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张[9]。

4 设计与评价技术要点

4.1 研究背景

4.1.1概述反复呼吸道感染（RRTI）指1年以内发生上、下呼吸道感染的次数频繁，超出正常范围（7～10次以上）[10]。临床常表现为反复不断地发生感冒、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等。若治疗不当或治疗不彻底，呼吸道感染反复发生，既容易诱生他病，又可导致慢性消耗，损及其他器官及系统免疫功能，使病情日趋复杂，严重影响患儿的健康及生长发育。

本病多发生于学龄前儿童。随着年龄的增长，发病率呈逐年降低趋势。其病因复杂，多数认为免疫功能低下是RRTI主要病因，在症状缓解期应用免疫调节剂及补充微量元素，仍是目前西医学治疗本病的主要方法。RRTI的发病特点，一是病程较长，每次上呼吸道感染可达10 d以上（健康儿一般5～7 d），下呼吸道感染可达3周以上（健康儿一般为2周）；二是呼吸道感染反复发作，有的1次未愈，接着下次感染，有的初期是上呼吸道感染，很快发展为下呼吸道感染；三是经治疗后，有的临床症状虽好转，而肺部病灶很难消失。

4.1.2品种的前期工作基础综述品种药学、药效学、毒性、临床、文献（同类产品及药物组成）研究情况，尤其是对幼年动物和不同年龄段儿童的安全有效性情况，从中发现对本次临床试验有价值的信息，分析品种对人体的可能危险与受益。

4.2 研究目标

4.2.1研究计划小儿反复呼吸道感染中药新药品种的开发，一般要经历有效性的探索和确证两个阶段，每个阶段都可能设计一个或多个临床试验。因此，制定研发策略，做好顶层设计，对于品种的成功开发都非常重要。

治疗本病的中药新药，多属于第6、7、8类，既往有儿童用药经验，一般不需要按儿童、婴儿分别设计探索性试验。

4.2.2 试验目的与观察指标减少发病次数、缩短病程、减轻急性感染期病情，以及改善非急性感染期中医证候等，均可作为中药品种有效性评价的主要目的。其安全性评价，应结合品种的前期安全性研究数据及本病高发于学龄前儿童的特点，合理选择观察指标。

4.3 试验总体设计

4.3.1 对照本病一般病情不严重，非感染期不治疗或延迟治疗不至于产生不良后果，急性感染期可规范治疗，建议Ⅱ、Ⅲ期临床试验采用安慰剂对照。必要时可以选择免疫调节剂作为阳性对照药。至于中药制剂，目前尚缺乏经过随机双盲、安慰剂对照临床试验证实安全有效的药物，即便选用也应进行优效设计。

4.3.2 随机与分层建议采用区组（分段）随机法。儿童临床试验的分层因素要是年龄，建议按照用药的年龄段进行分层随机设计，保证组间均衡。

4.3.3盲法为解决偏倚，原则上应采用双盲法，当不同剂型的药物比较时，可以采用双/单模拟技术解决受试药物与对照药物如外观、口感等方面存在的差异，保证盲法的实施。未设计盲法者，应说明理由或拟采取的控制偏倚措施。

4.3.4多中心需要在多中心（至少3家）同期进行，具备地域代表性。

4.3.5检验类型根据试验阶段和对照药品的不同，可以选择差异性检验、优效检验或非劣效检验。

4.3.6 样本量估算确证性试验需要估算有效性评价所需的样本量。样本量的估算，除了设定一、二类错误的允许范围外，还要根据临床意义，确定非劣效/优效界值。同时，需要该品种或其同类品种前期临床研究数据的支持。样本量的最终确定，应结合《药品注册管理办法》[2]和《中药注册管理补充规定》[3]有关最小例数的规定。

4.4 诊断标准

4.4.1西医诊断标准根据中华医学会儿科学分会呼吸学组及中华儿科杂志编辑委员会修订的《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》[5]，鉴于呼吸道感染发病具有明显的季节性，明确提出诊断所需

的时间段应为1年，并将下呼吸道感染（肺炎和气管–支气管炎）单独计算次数用于诊断。

小儿反复呼吸道感染判断条件见表1。需要说明的是：（1）两次感染间隔时间至少7 d 以上。（2）若上呼吸道感染次数不够，可以将上、下呼吸道感染次数相加，反之则不能。但若反复感染足以下呼吸道为主，则应定义为反复下呼吸道感染。（3）确定次数须连续观察1年。（4）反复肺炎指1年内反复患肺炎≥2次，肺炎须由肺部体征和影像学证实，两次肺炎诊断期间肺炎体征和影像学改变应完全消失。

表 1 小儿反复呼吸道感染判断条件 Table 1 Judgement condition of RRTI in children

反复下呼吸道感染/(次·年?1) 年龄/岁 反复上呼吸道感染/

(次·年?1)

反复气管支气管炎

反复肺炎

0～2 7 3 2 2～5 6 2 2 5～14

5 2 2

4.4.2 中医辨证标准 参照《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]。①肺脾气虚证：主症，反复外感。兼症，面黄少华；形体消瘦；肌肉松软；少气懒言；气短；食少纳呆；口不渴；多汗，动则汗；大便溏薄。舌脉指纹，舌质淡；苔薄白；脉无力，指纹淡。主症必备，兼症4项，参考舌脉指纹，即可辨证。②营卫失调证：主症，反复外感。兼症，恶风寒；面色少华；四肢不温；多汗易汗；汗出不温。舌脉指纹，舌淡红；苔薄白；脉无力，指纹淡红。主症必备，兼症2项，参考舌脉指纹，即可辨证。③脾肾两虚证：主症，反复外感。兼症，面色萎黄或面白少华；形体消瘦；肌肉松软；鸡胸龟背；腰膝酸软；形寒肢冷；四肢不温；发育落后；喘促乏力；气短，动则喘甚；少气懒言；多汗易汗；食少纳呆；大便溏烂；五更泄泻；夜尿多。舌脉指纹，舌质淡，苔薄白；脉沉细无力。主症必备，兼症8项，参考舌脉指纹，即可辨证。④肺脾阴虚证：主症，反复外感。兼症，面白颧红少华；食少纳呆；口渴；盗汗自汗；手足心热；大便干结。舌脉指纹，舌质红，苔少或花剥，脉细数或指纹淡红。主症必备，兼症3项，参考舌脉指纹，即可辨证。 4.5 受试儿童的选择

4.5.1 入选标准 ①符合小儿反复呼吸道感染西医诊断和中医辨证标准。②年龄：RRTI 高发于幼儿和学龄前儿童，入选年龄可限定在2～6岁，也可以

扩展至为1.5～12岁。③病程：因诊断和评价的需要，病程至少1年。为稳定基线指标，入组时应选择非急性感染期患儿，且急性感染期恢复后至少1周。④知情同意过程符合规定，法定代理人或与受试儿童共同签署知情同意书。

4.5.2 排除标准 ①患有原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、先天纤毛不动综合征、胃食管返流症（GERD ）等严重的原发病的呼吸道感染儿童应予以排除。②阳性对照药等上市药物，明确描述的不良反应及合并疾病禁忌症等应排除。③近1年内用过免疫抑制剂者或免疫增强剂患儿，以及服用其他治疗反复呼吸道感染药物者，应评估这些药物对呼吸道感染发病和病情的影响，一般也应排除。④合并严重心、肝、肾、消化及造血系统等严重原发病。⑤对试验药物或其成分过敏。⑥根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变或情况，如生活环境不稳定，交通不便等易造成失访的情况。

4.5.3 受试儿童退出（脱落）标准 ①研究者决定退出：a 出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。b 试验过程中，患者罹患其他疾病，影响疗效和安全性判断者。c 受试儿童依从性差（试验用药依从性＜80%，或＞120%），或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者。d 各种原因的中途破盲病例。e 随机化后，发现严重违反纳入标准或排除标准者。②受试儿童自行退出：a 无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；b 受试儿童虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

4.5.4 临床试验的中止 指临床试验尚未按计划结束，中途停止全部试验。试验中止的目的主要是为了保护受试儿童权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。①申办者、研究者可以中止1项临床试验，但应阐明理由，并通知有关各方。伦理委

员会可以终止或暂停已批准的临床试验。国家食品药品监督管理部门可以撤销药品临床研究批件。②中止1项临床试验的理由：a 试验中发生严重安全性问题。b 试验中发现药物治疗效果较差，甚至无效，不具备临床价值。c 试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好，但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验。d 申办者

基于其他原因中止试验。

4.5.5 结束全部临床试验的规定 除达到方案预定的结束临床试验条件外，一般而言，完成计划中的最后1例病例随访，即标志1次临床试验的结束。

4.6给药方案

4.6.1 试验用药品规格、包装和标签的说明 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.6.2 试验用药品的随机编盲 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.6.3 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式、退回或销毁及保存、储藏条件 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.6.4 试验用药品的清点 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.6.5 用法用量 试验用药品的剂量、给药途径、给药方法和给药次数。

4.6.6 疗程 疗程相对宜长，至少2～3个月。 4.6.7 基础治疗 急性感染期可针对上呼吸道感染、支气管炎、肺炎等不同病情给予抗感染、对症、支持等相应治疗，直至病情痊愈。

4.6.8 合并用药的规定 除规定用药外，治疗和随访期间（包括急性感染期）禁止使用其他影响试验RRTI疗效评价的中药以及各种免疫调节剂等。 4.7安全性评价

4.7.1 试验用药品可能的不良反应 可根据品种自身特点和前期安全性研究（包括同类品种），对可能的毒性靶器官或针对儿童的安全性指标密切观察。

4.7.2 安全性评价指标及观察时点 临床不良事件（症状、体征、疾病、综合征），血、尿、便常规，肝肾功能[谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）]，心电图等。RRTI的治疗时间相对较长，除上述指标外，必要时可以增加反映生长发育的指标，如体重、身高、X线骨龄等，密切注意药物的可能影响。

4.7.3 不良事件（AE）的记录和判断 在《研究病历》和CRF中设置“AE记录表”，要求研究者如实填写AE的发生时间、严重程度、持续时间、采取

的措施和转归，判断AE与试验药物的关系。

AE与试验药物因果关系判断，采用卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与不良反应（ADR）因果关系判断标准[11]。因果判断的有关指标，以及发生AE时，研究者采取的措施参见《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相关部分[11]。

4.7.4 严重不良事件（SAE）的处理 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.7.5 未缓解的不良事件 所有在疗程结束时尚未完全缓解的AE，均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。安全性检测指标如血、尿、便常规、肝肾功能等，若治疗后出现异常，对于可疑结果要及时复查，以除外检测误差。对于确实发生的异常检测结果进行因果分析，做出判断，并随访复查至恢复正常或治疗前水平。

4.8 有效性评价

4.8.1 基线指标 人口学资料、病程、病情、合并疾病及用药等。

4.8.2 有效性观察指标与时点 ①疾病痊愈率；随访12个月后评估。②呼吸道感染次数、平均病程和病情（病种）；随访12个月后计算。③中医证候疗效、中医单项症状疗效；治疗结束判定。④免疫指标包括血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）和T淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8）；基线、治疗结束和随访结束检测。一般以疾病痊愈率为主要观察指标。

4.8.3 基于证候的症状体征分级量化 参考《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]制定，见表2。

4.8.4 终点指标定义和疗效评价标准①终点指标“疾病痊愈”的定义：临床痊愈指随访12个月内呼吸道感染次数和病情符合同年龄组正常标准[5]。

②中医证候疗效标准：临床痊愈，证候积分减少率≥90%；显效，证候积分减少率≥60%，＜90%；有效，证候积分减少率≥30%，＜60%；无效，证候积分减少率＜30%。其中，证候积分减少率=（治疗前证候积分和－治疗后证候积分和）/治疗前证候积分和×100%。③中医单项症状疗效评价标准：消失，疗后该项症状消失，评分为0。未消失，疗后该项症状未消失。其中，基线及疗后各访视点均未诉该项症状者不评价该项疗效。

表2基于中医证候的症状体征分级量化标准

Table 2Quantitative classification based on TCM syndrome

症状体征 正常 轻 中 重

面色少华无面色欠润面色无华面色萎黄无华

形体消瘦无体质量减轻，小于同龄儿童的15%体质量减轻相当于同龄儿童15%～25%体质量减轻超过同龄儿童的25%少气懒言无不喜多言 懒于言语 不欲语言

气短无活动后气短 稍动气短 不动气短

食少无食量较正常量减少1/3食量较正常量减少1/2食量较正常量减少2/3

纳呆 无 不思乳食 厌恶进食 拒食

多汗无平时易出头汗 动则汗出，睡时汗多 活动多汗，睡时汗多湿衣

大便溏薄/溏烂 无 溏便 稀水便 水样便

恶风/寒 无 略感恶风，喜偎母怀 明显怕冷，需加衣被 畏寒，加衣被不缓解

腰膝酸软无腰膝酸软轻微 腰膝酸软，时而疼痛 腰膝酸软，经常疼痛

形寒肢冷/四肢不温无稍觉怕冷，手足发凉 畏寒怕冷，四肢发凉 畏寒严重，得温不解，全身发冷乏力无活动后乏力 不活动乏力，不愿活动，喜抱 明显乏力，嗜卧

五更泄泻无五更泻，溏便 五更泻，稀水便 五更泻，水样便

夜尿多无夜尿量多色清，2次 夜尿量多色清，3～4 次 夜尿量多色清，≥5次

口渴无口微渴口渴口渴欲饮

盗汗无睡中头部汗出 睡中头背汗出 睡中汗出湿衣巾

自汗无活动后大汗出 稍活动后汗出 不活动时汗出

手足心热无手足心热 手足心灼热 五心烦热

大便干结 无 大便头干 大便干，条状 大便干如球状，数日1次

4.9试验流程

鉴于RRTI的临床诊断需要回溯1年时间，因此无法设置导入期。观察时点的设计，因其疗程至少需要2～3个月，甚至更长时间，因此用药期间至少1个月设1个观察时点，重点考察中医证候的改善情况。鉴于呼吸道感染发病的季节性，随访期应设1年，随访期间至少3个月设1个随访时点。做好受试儿童日志非常重要，主要记录12个月随访期内呼吸道感染的次数、病情和持续时间，以及用药治疗等情况。建议每3个月随访1次。试验中出现AE，应随访至恢复正常或稳定。

4.10 数据管理和统计分析

与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分的内容相同[11]。

4.11质量控制与保证

4.11.1 试验前的研究者培训 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.11.2 提高受试者依从性的措施 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。 4.11.3 监查与稽查 与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.11.4 受试者的依从性判定 在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者及其家长充分理解按时服药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。受试儿童的依从性判定一般采用药物计数法：试验用药依从性＝实际应用量/方案要求应用量×l00%。

4.12 试验相关的伦理学要求

该部分包括的6个小标题均与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应内容相同[11]。

4.12.1 试验方案的伦理审查

4.12.2 风险–受益评估

4.12.3 受试儿童招募

4.12.4 受试儿童的医疗和保护

4.12.5 受试儿童隐私的保护

4.12.6 知情同意和知情同意书的签署

4.13试验结束后的随访和医疗措施

与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验

设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.14 试验总结与资料保存

与《小儿急性上呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南》相应部分内容相同[11]。

4.15 任务分配与预期进度

4.16 各方承担的职责及其他有关规定

4.17申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址

主持本指南制定的专家：马 融、胡思源、吴振起、薛 征。

参与本指南审定的专家（以姓氏笔画为序）：

丁 樱、马丙祥、王有鹏、王俊宏、王雪峰、丛 丽、向希雄、刘 虹、闫慧敏、孙远岭、孙轶秋、李荣辉、李新民、杨京华、肖和印、何 平、张 伟、张葆青、陈永辉、周 盈、郑 健、顾明达、徐荣谦、高树彬、高修安、郭振武、常 克、董幼祺、程 燕、虞坚尔、熊 磊、魏小维。

整理：杨 娜。

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中药新药临床研究一般原则

附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,

以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等

证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

药物临床试验方案设计SOP

方案设计(Protocol design)-临床试验操作流程 一、I期临床试验方案设计要点 I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I期临床试验方案应包括以下内容： ?首页 ?试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果； ?研究目的； ?试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检报告单； ?受试者选择，包括志愿受纳入标准、排除标准、入选人数及登记表； ?筛选前受试者签署知情同意书； ?试验设计与研究方法（要点见后）； ?观察指标（见后）； ?数据处理与统计分析； ?总结报告； ?末页。 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ?一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验； ?最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298）； ?最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）； ?剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验； ?方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施； ?与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report form CRF）、试验流程图（Chart）等。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ?剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系； ?受试者选择：选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书； ?试验设计采用三交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序

中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则

附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—

床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—

中药新药申报资料要求

附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

中药新药临床研究的技术要求

中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面

中药新药临床试验存在的几个问题

中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。

中药新药临床研究有效性的评价

中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则

第13章-临床试验设计思考与练习参考答案

第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？

临床试验设计原则样本

临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：

中药新药药学研究技术要求

中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂；

中药新药研究与开发的现状及思考

郑州大学本科毕业论文 专业 姓名 准考证号 论文题目 20 年月日 注：准考证号、姓名要规范填写并准确无误

目录 一、中药发展现状 (2) 二、中药学发展的趋势 (2) 三、未来中药学的基本特征 (3) 四、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 (4) 五、中药的不良反应多有几种原因引起 (5) 六、提高中药质量及管理减少不良反应的发生 (7) 七、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 (8) 八、小结 (9) 九、参考文献 (10)

中药新药研究与开发的现状及思考 【论文摘要】理性看待中药毒性，合理应用中药。凡是药品都具有利害两重性，毒性多是不合理用药引起的，临床上不合理用药主要是药物的滥用、乱用和误用，而合理用药就是有效、安全、经济的使用药物。总结追求安全有效目标的措施。【论文关键词】中药新药；研究开发；现状；方法 现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。 中药是天然品，很多人认为是安全的，有些慢性病人喜欢多用中药，甚至常吃中成药。似乎认为有病治病，无病保安康，实际上并非如此。凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。 一、中药发展现状 中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。 我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11．5%，二类占6．5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 二、中药学发展的趋势 1、中药理论研究系统化没有理论，中医药学不可能存在到今天；没有理论，中医药科研教学等学术机构就没有存在的必要。中药理论除了中医的阴阳、脏象

临床试验设计方案

临床科研试验计划书 题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究 （一）立题依据： 胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。 参考文献： [1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360． [2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠 胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。2008：29（4） [3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1) （二）研究目的： 通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。 （三）研究对象 1、样本含量估计： 采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差 此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。 2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》： 慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。 上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。 基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。 溃疡活动期大便隐血阳性。 X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。 胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。根据溃疡面所见，可分为：

中药新药临床研究一般原则(含目录)(2015)

. 国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则 的通告（2015年第83号） 为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。 附件：1.中药新药临床研究一般原则 2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则 3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则 食品药品监管总局 2015年11月3日附件1 中药新药临床研究一般原则 (2015年11月3日-CFDA发布) 一、概述 (5) 二、伦理学及受试者的保护 (6) .

三、中药新药临床试验的特点 (7) 四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8) （一）药物的临床定位 (8) （二）临床试验设计方法的科学性 (9) （三）早期探索性临床试验 (9) （四）临床试验质量控制 (9) 五、风险/受益评估 (10) （一）开展风险/受益评估的要求 (10) （二）风险/受益评估重点 (12) （三）风险/受益评估原则 (13) 六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15) （一）I期人体耐受性试验设计要点 (15) （二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22) （三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22) （四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23) 七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24) （一）试验目的 (24) （二）临床试验设计方法 (25) （三）受试者的选择与退出 (34) （四）对照的设置 (39) （五）样本量 (40) （六）给药方案 (41) （七）基线和均衡性 (43) （八）有效性指标观测与评价 (46) （九）安全性指标观测与评价 (53) （十）随访 (67) （十一）试验的中止 (69)

02临床试验的方案设计

临床试验方案设计 一、定义： 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 二、GCP第四章有关试验方案的叙述 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条临床试验方案应包括以下内容： （一）试验题目； （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； （八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；

（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。 第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性 （1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容 （4）是进行研究、监查、稽查的重要依据 （5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证 四、临床试验方案设计的原则 （一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义： 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验 （1）平行对照试验 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需消耗较大的人力、物力和时间

中药新药临床研究一般原则

精品文档 附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。 本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。 本指导原则是在2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段

性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理学的基本原则。 —2 —

中药新药研发临床评价若干问题探讨

中药新药研发临床评价若干问题探讨 本文对我国中药新药研发临床评价相关问题进行了梳理和分析，如临床研究阶段的分期和动态性、疗效评价指标、上市后再评价等，认为中药新药研发必须重视临床疗效，科学合理进行临床评价。本文为中药新药研发提供了借鉴。 Abstract：This article summarized and analyzed problems about clinical evaluation of new traditional Chinese medicine，including the staging and dynamics in clinical research stage，indexes of therapeutic evaluation，and post-marketing revaluation. It also proposed that the research and development of new traditional Chinese medicine should attach importance to clinical efficacy and conduct clinical evaluation reasonably. The article provides references for research and development of new traditional Chinese medicine. Key words：traditional Chinese medicine；research and development of new medicine；clinical evaluation 在科技进步和学科发展带动下，目前中药新药研发的水平已有了较大提升，取得一定成就，但能在国际市场上长期广泛应用的中药新药品种与临床需求相较还不多。为此，笔者对我国目前中药新药研发临床评价存在的相关问题进行分析，探讨临床评价的关键点，以期对中药新药研发提供借鉴。 1 中药新药研发临床评价问题分析 1.1 临床疗效未体现分阶段的动态评价 目前，我国中药新药研发和审评过程与美国食品药品监督管理局（FDA）有所不同，FDA采取“宽进严出”政策，即申请新药Ⅰ期临床试验较易，申请新药证书很难，新药在各期临床试验过程中淘汰率很高，体现了“以疗效为中心”的新药研发宗旨，也体现了动态监管的机制。我国对新药临床前研究工作的要求较高，对临床研究过程监管较严，但对新药临床研究基础和处方成熟度的关注不够。在进入临床试验阶段后，Ⅰ～Ⅳ期临床试验按照评价化学药的要求进行，直到研究结束、申报全套资料，分期管理的理念未能充分体现；特别是在疗效评价中，根据中药新药功能主治选择受试者，对所评价的中药新药的最佳适应症方面探索不足。由于设计理念上未最大程度发挥中医药治疗特点，削足适履现象比较普遍。 中药新药研发能否打破现行阶段划分，不再以实验室药效学证据为前提，而是建立以临床疗效为导向的评估机制，加入0期的临床试验，解决安全无害的问题，在早期临床阶段将疗效、剂量和最佳疗效的人群确定好，之后再进行药效或机理探索，乃至临床疗效的确证性研究。 如果临床疗效和最佳人群无法确定，就无需进行药效机理探索及继续临床研究。

中药临床试验方案设计和临床实施讲解

中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查 崔天红 一、中药新药临床研究的特点 1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。 2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。 3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。 二、试验目的 1、制定试验方案的前提 试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。 2、主要目的 2、次要目的 三、试验分期 1、Ⅰ期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。 2、Ⅱ期临床试验：探索性试验 3、Ⅲ期临床试验：验证性试验 4、Ⅳ期临床试验：上市后监测 四、试验药品的管理 1、药品的包装 2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁 3、监查员检查记录全过程 4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床

试验的受试者 五、伦理学要求 1、赫尔辛基宣言 2、知情同意书 3、伦理委员会批准 六、诊断标准 1、西医疾病诊断标准 2、中医疾病诊断标准 3、中医证候诊断标准 4、相关症状的量化方法 七、疗效判定标准 1、疾病疗效判定标准 2、中医证候疗效判定标准 3、单项症状疗效判定标准 八、选择对照药 1、阳性对照药：注意功能主治、适应症 2、安慰剂 九、观察指标 1、人口学资料 2、一般体格检查 3、疗效性指标 4、安全性指标 十、给药方案 1、给药剂量 2、给药时间 3、给药途径 4、疗程 5、合并用药

小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南_马融

小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南 中华中医药学会儿科分会临床评价学组* 摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。 关键词：中药新药；小儿反复呼吸道感染；临床评价；技术指南 中图分类号：R985 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0238 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.002 Guideline on evaluation of new drug of Chinese materia medica for treatment of recurrent respiratory tract infections in children Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Materia Medica for Treatment of Common Disease in in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide the safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections (RRTI), anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This RRTI Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute bronchitis in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trial. Key words: new drugs of Chinese materia medica; recurrent respiratory tract infections in children; clinical evaluation; guideline 1 制定依据 根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》（2008）[5]、《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》（2010）[6]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]等制定本指南。 2范围 本指南制订了小儿反复呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染 收稿日期：2014-04-26 基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03） *通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.wendangku.net/doc/868662292.html,