恶性肿瘤的分子靶向治疗
恶性肿瘤的分子靶向治疗
【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。
关键词：
【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗
对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。
1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。
1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。
1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同样可清除bcl-2阳性细胞。
1.3 贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示[7]：有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受，Kabbinavar F等[8]进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。
1.4爱必妥IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)：是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示：单药有效率为11%，联合CPT-11有效率达22%，且患者容易耐受。IMC-C225结合CPT-11+5-Fu+CF治疗EGFR阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等[9]采用IMC-C225联合CPT-11和5-FU、CF治疗对铂类治疗表达EGFR的初治结直肠癌患者，有效率达44%，在CPT-11治疗失败的病例中，有效率仍可达2
2.5%。IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案，Baselga J[10]等采用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效率(CR+PR)为14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。
2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂
2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫)：能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在临床I期研究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解[11]。随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，其中CR55%。另外，Glivec还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST) CD117（＋）的疾病控制率达80%～90%[12]。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec可能对由（5；12）染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病也有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。
2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的有效率为(CR+PR )8% (6/76)，对亚洲人、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势[13]。采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡与化疗联用。
2.3 Erlotinib (Tarceva,OSI-774,特罗凯)：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，2002美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率12.3%，稳定率38.6%[14]；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：有效率26%；OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效[15]；多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行，有些已有了初步的结果：L. Forero等[16]联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺部者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。
3 多靶点小分子靶向药物
3.1 Sorafenib（索拉非尼，多吉美）：多靶点的抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在一项大规模Ⅲ期临床试验中[17]，905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组，451例接受索拉非尼治疗，452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病人死亡，两组的客观有效率分别为10%和2%，索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外，两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001)，且病人的生活质量显著改善。中期分析时，安慰剂组的总生存期为1
4.7个月，而索拉非尼组尚未达到。进一步分析表明，不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于65岁，Motzer评分中或低，既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。此外，临床研究初步结果表明[18]，索拉非尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。
3.2 Sunitinib(Sutent，SU11248，舒尼替尼)：一种口服的小分子药物，能够抑制VEGF-R2、-R3和-R1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。其抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实[19] [20]，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤(GIST)、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国FDA最近批准sunitinib上市，治疗GIST和晚期肾癌。2005年ASCO会议发布了正在进行的两项独立的sunitinib治疗转移性肾细胞癌的临床研究结果。第一项研究入组了63例既往生物治疗失败的转移性肾细胞癌患者，给予sunitinib口服，50 mg/d，连服4周停2周，按RECIST标准观察到的部分缓解率为40%(25/63例)，另外21例(33%)稳定，17例(27%)进展。中位疾病进展时间(TTP) 8.7个月，中位生存时间16个月。在获得部分缓解的患者中，中位缓解时间12.5个月。达到部分缓解的中位时间为2.3个月。第二项研究入组标准类似，共纳入106例患者,可评价疗效的患者中41例(39%)有效，其中1例为完全缓解，25例(23%)稳定，33例(31%)进展。中位TTP 和中位生存时间未达到。
3.3 ZD6474(Zactima、Vandetanib,凡德他尼)：合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前正在进行凡德他尼治疗治疗晚期NSCLC，晚期乳腺癌，晚期多发性骨髓瘤，甲状腺癌的临床试验[21]。据报道，ZD6474(Zactima,凡德他尼)已成为治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphan drug) [22]。
3.4 Lapatinib（拉帕替尼）：能有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性，其作用机理为抑制细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活；通过与EGFR和HER2的同质和异质二聚体结合来阻断下调信号。国际多中心研究表明，在HER2过度表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20％～25％）中，Lapatinib单药作为一线治疗的有效率为28%，而当其在曲妥珠单抗（Trast-uzumab，Herceptin）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有8%的有效率[23]。在一项国际多中心III期临床研究中，研究人员比较了Lapatinib 和卡培他滨联合治疗与卡培他滨单药治疗在曲妥珠单抗治疗失败患者中的疗效，结果表明，联合治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为8.5个月，而单药治疗组患者肿瘤再次生长的中位时间为
4.5个月。此外小分子的Lapatinib则可以通过血脑屏障——一项II期临床研究中，
Lapatinib显示出可在一定程度上缩小乳腺癌脑转移灶。目前，Lapatinib已成为曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新选择[24]。
3.5 Dasatinib（Sprycel，达沙替尼）：多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制来自于imatinib敏感或耐药病人体内BCR-ABL阳性骨髓前体细胞的增殖，用于已经治疗、包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，用于治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性成淋巴细胞性白血病成人患者，主要是依据来自总计包括911例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的[25]。
4直接抑制内皮细胞的药物
TNP 470 (烟曲霉素衍生物)是第一个进入临床试验的抑血管药物，它对内皮细胞增殖和新生血管形成都具有强烈抑制作用，它与吉西他滨或顺铂联合使用，Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性[26]。
恩度Endostatin 即重组人血管内皮抑制素，是胶原XVⅢ的C末端片段，并已被证实有抑制病理性血管形成（比如迅速生长的肿瘤）的活性。在动物实验中，给荷瘤小鼠皮下注射恩度Endostatin可以节制肿瘤的生长，甚至有的小鼠被治愈[27]。恩度Endostatin是第一个进入临床的补充内源性肿瘤血管生成抑制因子的药物。Ⅳ期临床初步结果表明，重组人血管内皮抑制素与第二、三代两药含铂化疗方案具有良好的协同作用，联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性较好，有效性和临床受益率较高，且并未增加化疗毒副反应[28]。
5 其他小分子靶向药物
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长[29]。
Temsirolimus（细胞周期抑制剂－779, CCI-779），可抑制几种调节细胞周期的关键蛋白的合成，使细胞周期在G1期被阻断。用于晚期肾细胞癌患者的一线用药。也被用于白细胞介素－2治疗失败的肾细胞癌治疗。有关人类肿瘤的动物试验的结果显示：Temsirolimus 可以抑制各种肿瘤细胞的生长，即使是间断给药也有作用。美国的III期试验，在1200例患晚期乳腺癌的绝经后妇女中，比较口服temsirolimus和来曲唑联合治疗与来曲唑单药治疗作为乳腺癌一线治疗方法的疗效，结果显示联合治疗效果较优[30]。
综上所述，进入21世纪以来，肿瘤分子靶向治疗已取得长足进步，使过去很多不能治疗的肿瘤得到了有效控制。分子靶向治疗能够延长癌症患者生存期，改善患者的生活质量，为人类战胜癌症迈出了一大步。现有的靶向药物不断在新的肿瘤中应用，新的分子靶向药物不断涌现，并不断取得令人瞩目的成果，分子靶向治疗在肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色。但该领域仍有很多问题有待探讨和解决，如尚需探索合适的评价体系和评估手段，寻求分子靶向药物的恰当的用法，寻找预测疗效和毒性的分子标志物，还应重视分子靶向药物的毒性。通过进一步深入了解分子靶向药物及其治疗的分子生物学基础，综合分析种族、性别、生活习惯、环境条件等各项指证对分子靶向药物疗效的影响，从而优化药物的选择和优势患者的选择，提高分子靶向药物的针对性、靶向性和有效性，最终提高效价比和临床疗效。
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恶性肿瘤的靶向治疗
恶性肿瘤的靶向治疗 不久前，我院肿瘤科收治了一例晚期肺癌患者。该患者历经了放疗和多程化疗后，仍然出现双肺多发转移、脑转移及全身骨转移，血三系降低，已经不能耐受放化疗。在传统的观念中，患者可能只有在不多的时日中走向生命的终点。医生建议患者进行靶向治疗，一月后患者脑转移灶几乎消失、肺转移病灶也大大好转，骨也不痛了，患者已如常人般生活―――这有点难以置信，但这是事实。 靶向治疗的出现改变了传统肿瘤治疗模式。近几年来，肿瘤治疗领域的知识更新速度惊人，用“一日千里”来形容也不过分，从事肿瘤研究的临床医务人员需要花费大量的时间和精力来学习和消化这些知识，才能更好的服务于病人，为病人带来最好的治疗。毫无疑问，靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的最热点。所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，这个靶位可能是某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。有点类似于现代战争中的精确打击。这样可以实现多年以来的一个梦想：针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，使得疗效增加、副作用减少。1997年11月美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准美罗华用于治疗某些恶性淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。到目前为止，出现了大批针对恶性肿瘤的靶向治疗药物，如治疗肺癌的吉非替尼、埃罗替尼；治疗淋巴瘤的利妥昔单抗；治疗胃肠间质瘤的伊马替尼；治疗乳腺癌的曲妥珠单抗；治疗结肠癌、头颈部肿瘤的西妥昔单抗；治疗肝癌肾癌的索拉菲尼等
等。 分子靶向治疗带来的疗效之好，药物研究的速度之快都大大出乎人们的意料，也逐渐改变了之前肿瘤治疗模式，肿瘤治疗逐步进入了分子基因治疗模式时代，为临床上一批依靠现有手段束手无策的病人提供了希望。但我们也应看到，目前靶向治疗药物个体治疗差异很大，相当部分患者完全无效，还有很多未知的地方，其远期疗效也并不理想。而且大部分药物由国外大医药公司控制，其每月少则万元，多达十万元的昂贵费用，不是普通老百姓所能承受。我们有理由相信，随着研究的深入和此类药物的国产化，越来越多的肿瘤患者能从中受益，延长生命。
癌症晚期靶向治疗效果如何
当癌症到了晚期时，病情较重，对机体造成的影响较大，甚至会威胁患者生命安全，因此应及时采取措施治疗，控制病情，缓解症状，延长生存时间。目前靶向药在肿瘤治疗中的应用日益广泛，受到很多患者和家属的关注，那癌症晚期靶向治疗效果如何呢？ 目前靶向药在癌症的治疗中应用广泛，与化疗相比具有高效低毒的优势，治疗癌症晚期可以控制病情发展，缓解患者症状，延长生存时间，但靶向药也存在着不足之处，并非适合所有的患者，袁希福老中医曾言：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!”一般来讲患者在服用靶向药前要做基因检测，有靶点才能发挥作用，但需要注意的是，靶向药极易产生耐药性，有的患者服药一年左右的时间就会耐药，达不到治疗的效果，而且靶向药所需的费用也很高，患者应结合自身情况理性选择。 对于不能或者不愿靶向治疗的晚期患者，也不要轻易放弃，作为我国的传统医学，中医也在癌症的治疗中发挥了独特的优势，尤其适用于中晚期患者。中医治疗癌症全部使用中草药，副作用小，适应症广，像年龄大、身体弱、转移范围广的患者也能使用。中医治疗讲究以人为本，从患者整体出发，将抗癌与调理并重，在控制病情发展，抑制扩散转移的同时，也会调节患者机体内的环境，提高患者的免疫力和抵抗力，缓解临床症状，延长生存时间。另外中医还能联合其他方法进行综合治疗，如选择靶向治疗的患者，联合中医有助于减轻毒副作用，增强患者免疫功能，并缓解耐药的程度，提高整体的治疗效果，进一步延长生存时间。 中医治疗遵循整体施治、标本兼治的原则，是治疗癌症的重要手段之一，郑州希福中医肿瘤医院院长、希福抗癌团队首席专家、百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福12岁时，就在祖父指导下开始熟读《药性总论》、《本草备要》、《汤头歌诀》、《医宗金鉴》等中医名著。祖父在八十岁生日时，取出所保存家传几代全部秘本医籍，亲手交给了他，他如获至宝，废寝忘食，认真研读。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。 从事中医治疗肿瘤近40年，袁希福通过大量的临床实践发现，几乎所有的恶性肿瘤患者都同时存在三种基本病机，即元气亏虚，痰凝血瘀，癌毒结聚，可用三个字来概括，即“虚”、“瘀”、“毒”。他认为肿瘤患者的“虚”须从元气亏虚论治，在病程的任何治疗阶段都须扶元气为先，“邪之所凑，其气必虚”，扶元气亦是祛邪。而“破血逐痰”、“排毒通瘀”则为祛邪外出提供出路，达到邪去正自安的目的。唯有三者共治，调整人体阴阳、气血、脏腑的功能平衡，使人体达到自然状态下的康复，才能有效地控制肿瘤，达到理想的治疗效果。 曹国强（化名），男，65岁，肝内胆管癌，江苏人 2018年3月，曹国强出现了反复咳嗽、迁延不愈的情况，到当地县人民医院检查发现了胆管扩张。老人平常身体一直都很好也没在意，但是子女得知检查结果后执意带着父亲到医院好好做个检查。2018年3月8日新做的增强CT结果出来后，医生告诉他们高度怀疑是胆管癌，建议转到大医院进一步确诊，采取治疗。然后他们通过亲戚的介绍，转到了上海东方肝胆外科医院求诊，但却被告知不能手术，生存期可能只有三个月。子女怕曹国强承受不住心理压力便隐瞒了真
靶向治疗恶性肿瘤
靶向治疗恶性肿瘤 诱导恶性肿瘤细胞分化、凋亡的新途径，将成为血液系统恶性肿瘤最有前途的治疗手段之一。 针对致病基因产物相应治疗方案大的靶向治疗思路。这种新型治疗针对性强、不良反应小，从疾病的致病机制直接切入，使缓解率提高，患者生存几率延长。 化学治疗目前还是恶性肿瘤治疗的最主要也是最常用的治疗手段，它解决了不少病人的治疗问题，同时也带来了一些治疗的不良反应，在某些程度上我们只能根据大组临床研究的综合结果来给患者制定化学方案，准确性并不是特别强，会有一些患者接受没有必要的治疗。 靶向治疗恶性肿瘤 所谓靶向治疗是指根据肿瘤的不同的特异性位点，抗肿瘤药物靶向性地与其发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小。这 是目前最理想的治疗模式。我们国内的主要肿瘤治疗中心和专科医院 均能对乳腺癌的一些靶点，比如ER／PR、HER2受体、TP／DPD酶等 进行检测，并且根据检测结果进行针对性治疗。这样的治疗比较个性
化，效果通常令人满意。而且由于新一代药物的不断出现，在有效治疗的同时，对病人的不良反应也得到巨大改善。 靶向治疗选择性用药 靶向治疗是基于患者的基因或者受体的表达来选择性用药，最大的区别就是选择性更强，所以疗效更好，而毒性会更低。分子靶向药物的问世会改变我们临床治疗的思维方式和行为模式，但现在几乎所有的分子靶向药物都要基于在标准的化疗基础上或者在化疗后能够进一步提高疗效，所以它的问世是在化疗的基础上提高疗效，而不是代替传统的化疗。 精确靶向放射治疗可以治愈恶性肿瘤 一项正在进行中的临床实验首次发表报告显示，精确靶向放射治疗可以治愈已有部分器官转移的恶性肿瘤。 该报告已经发表在2008年8月15日出版的《临床癌症研究》杂志上。在该报告中，来自美国芝加哥大学医学中心的研究者们表示，靶向放射治疗可以彻底消除21%的已有5处或以下转移灶的癌症患者的所有症状和体征。 芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学教授、该研究的领导者之一Ralph Weichselbaum博士表示，“此项实验表明，癌症患者即使
恶性肿瘤分子靶向治疗
恶性肿瘤分子靶向治疗 ?肿瘤内科学的进步 ?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展 ?肿瘤内科治疗理念的进步 ★GCP原则的应用及循证医学 ★多学科综合治疗的广泛应用 ★专科化及规范化治疗的广泛实施 ?分子指标的发现及个体化治疗 ?抗癌药物发展历史概括 ?20世纪下半叶 以细胞毒药物为主，新的药物不断出现 ?20世纪末~21世纪 细胞毒药物的继续发展 分子靶向药物的发展 免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗 ?从根本上改变肿瘤治疗的模式 靶向性治疗 肿瘤靶向治疗的基本概念 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 ?理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 ?分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 ?分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 ?Cancer & Stem Cell Signaling ?主要分子靶向药物的分类
恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)
恶性肿瘤的分子靶向治疗 【摘要】肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。 关键词： 【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗 对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。 1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。 1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA 批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。 1.2利妥昔单抗(美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有研究报道，Rituximab单药作为一线治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗6个月，6周时评价有效率47％，6个月后评价总有效率为73%，其中37％为CR。无进展缓解期可达34个月，且患者极易耐受[5]。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明Rituximab与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。PCR显示，此联合方案可清除bcl-2阳性细胞[6]；另有研究表明，联合Rituximab和氟达拉滨，有效率可达93%，其中CR为80%，此方案同
做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了
癌症是我国常见的一种恶性肿瘤，其发病不仅会带给患者极大的痛苦，而且严重时还会威胁到患者生命，尤其是当病情发展到晚期时。因此，一旦患上癌症，患上和家属往往会非常担心病情发展到预后较差的晚期。近年来，随着分子靶向药物的不断研发，凭借其高效、低毒的优势，使得靶向治疗在临床肿瘤治疗中的应用日益广泛，尤其是晚期恶性肿瘤的治疗。那么，做靶向治疗是不是代表癌症已属晚期了呢？ 目前，癌症等恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗、中医治疗等为主，但这些治疗都难免会有一些不足。如手术只能切除局部可见病灶，术后并发症多，复发风险高；放化疗按比例杀伤机体内癌细胞，毒副作用大，亦有复发隐患；中医治疗虽然安全、毒副作用小，但短期疗效有所欠佳。因此，能够精确消灭机体内癌细胞，且尽可能减少对正常组织损伤的靶向治疗受到日益关注，在临床上的应用也日益广泛。目前，靶向治疗多用于晚期患者，一方面是由于该治疗并非适用于每个患者，另一方面则与其易产生耐药性有关，一旦后续出现复发，患者往往会失去靶向治疗的机会。因此，当癌症患者被要求做靶向治疗时，往往预示着病属晚期。 相比传统的放化疗，靶向治疗因为有目的地杀伤机体内癌细胞，因而副作用较少，但却存在耐药性问题。一般情况下，患者用药后的6～9个月即可出现耐药问题，少数患者可以维持一年以上。因此，癌症患者进行靶向治疗时，一定要定期复查，以便尽早发现病情复发。复发后，患者仍有放化疗的机会，但一定要尽早配合中医治疗，其不仅能够增强放化疗疗效，而且还有助于改善放化疗毒副作用。除了能够在癌症晚期的综合治疗中发挥积极作用外，中医治疗还常作为晚期患者的姑息性治疗，应安全、毒副作用小，多用于那些年老、体弱、广泛转移，无法或不愿意西医治疗的患者，在减轻患者痛苦，延长患者生命等方面有着积极作用。因此，重视靶向治疗等西医治疗的同时，癌症患者，尤其是晚期患者也不能忽视中医治疗，应尽早将其纳入治疗方案中，改善患者预后。 为了增强广大肿瘤患者对中医治疗的信心，自2004年以来，位于河南省会郑州的郑州希福中医肿瘤医院曾先后组织召开五届百位抗癌明星康复经验交流大会。作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，该院多年来接诊各类肿瘤患者数以万计，其中多数都是已属晚期，甚至是被
恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究
通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料 项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究 推荐单位：教育部 推荐奖种：国家自然科学奖 完成单位：中山大学、中国科学技术大学 项目简介： 转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果： 1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。 2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。 3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。 本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人
肿瘤分子靶向治疗概述
肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导通 路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克隆抗 体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药物。 一、分子靶向治疗 （1）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异 性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2）分子靶向治疗代表药物种类 1、单克隆抗体曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀）、利妥昔单抗（rituximab,美罗华）、西妥昔单抗 （IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、信号传导抑制剂（小分子化合物类）吉非替尼（Iressa,易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva，特罗 凯）、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec ）、拉帕替尼（Lapatinib ）等。 3、抗血管形成药物贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀）、恩度（Endostar,YH-16 ）。 二、分子靶向治疗前的评估要点 1、评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统是 否良好。 2、评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施 1、用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 2、备好抢救药品、设备。 3、用药前30分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服）、抗组胺药（如非那根肌注）、糖 皮质激素（如地塞米松静推）