中国人发现抗疟新药青蒿素的经过

中国人发现抗疟新药青蒿素的经过

知情者*

始于1964年的越南战争，由于疟原虫对一些常用抗疟药已产生抗药性，战争双方死于恶性疟的士兵，在数量上大大超过战争中的伤亡人数。当时的越南领导人为此向中国方面求援。中方于1967年5月23日，授权中国人民解放军总后勤部、中国国家科学技术委员会、中华人民共和国卫生部、中华人民共和国化工部、国防科委、中国科学院和医药工业总公司共同组成“五二三领导小组”，负责组织其下属机构进行研究，立项名称为“五二三项目”，周恩来总理亲自过问。尽管当时正值文化大革命，正常工作受到严重干扰，但是“五二三领导小组”仍然动员了全国六十余个单位约五百名各种专业的科研人员，组成各个专业协作组，充分利用国内的仪器设备，形成一个多学科紧密联系、团结互助和工作有序的科研团队。

“五二三项目” 的主要任务是“寻找用于预防和治疗热带地区抗药性恶性疟的抗疟新药”。“全国五二三办公室”建议从两方面筛选新药，一是化学合成新的抗疟药，一是从调查传统的中药和民间草药常用的抗疟药着手，并分别成立了两个协作组，“中医中药专业组”就是其中之一，试图通过传统中药或民间草药寻找符合要求的抗疟新药。这就是中国人从中药青蒿中发现抗疟新药青蒿素的历史背景及其科研团队的组织情况[张剑方，《迟到的报告—五二三项目与青蒿素研发纪实》，羊城晚报出版（2006）（以下简称“张剑方《迟到的报告》”），5－11页]。

发现青蒿素不同于发现一般的天然化合物，因为青蒿素的价值是在它的化学结构的新颖性和由此而具有独特的抗疟特性和无抗药性的优点。上世纪七十年代初期，中国和当时的南斯拉夫科学家不约而同地在进行黄花蒿（Artemisia annua

L.）天然化合物的研究，都得到了相同分子式C

15H

22

O

5

和分子量的化合物，但是南

斯拉夫科学家定错了其化学结构[Jeremic, D., Jokic, A. and Stefanovic, M., New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.– Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8th Int. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222 (Posted by Gong Wai Lihm 江威廉on https://www.wendangku.net/doc/8917108507.html,/ at the time of May 3, 2008)]。实际上，黄花蒿就是中药抗疟药青蒿的原植物。当时正值文化革命，中国科学家完全不知道南斯拉夫的工作。1986年其中一位南斯拉夫科学家访问中国时说，“即使我们给出正确的

化学结构，我们也不会将它开发为一个抗疟药”，因为在南斯拉夫没有用黄花蒿治疗疟疾的经验。所以中国科学家不但发现了一个新的天然化合物并鉴定了其化学结构，更重要的是在中医治疗疟疾的基础上发现了一种新型的抗疟药。所以研究和评价青蒿素发现的历史时，不能像人们一般对待发现天然化合物那样，只将功劳归给第一个分离出该化合物的人，而应该包括对分离出有效结晶、化学结构鉴定和肯定其临床抗疟特性作出主要贡献的人。

一、抗疟新药青蒿素在中国发现的经过

1969年，“全国五二三办公室”邀请在北京的卫生部中医研究院中药研究所参加“中医中药专业组”。中医研究院中药研究所指定屠呦呦担任化学研究室“五二三组”的组长，组员是余亚纲。屠呦呦以研究胡椒提取物作为起点，由中国人民解放军军事医学科学院配合其进行药理试验，但是胡椒提取物最后由于效果不佳而停顿下来[张剑方《迟到的报告》，p.16]。

1970年，屠呦呦被调去搞人事专案调查，余亚纲留在组内继续工作，“全国五二三办公室”派顾国明（军科院）到中药所和余亚纲合作。他们一起收集传统中药和民间草药治疗疟疾的单方和复方时，发现在最常见用于治疗疟疾的植物性中药中，青蒿出现的频率最高。他们将北京商品青蒿（植物黄花蒿Artemisia annua L.的地上部分）制成乙醇提取物，在军科院进行动物试验，其鼠疟抑制率为60-80%[张剑方《迟到的报告》，16页]，据知情人说，曾经高达90％。余亚纲将此结果向组长屠呦呦和所领导做了详细汇报。不久，余亚纲被调离北京去接受新任务，顾国明因此也就回到军科院，他们的研究未及深入进行就被中断了。

1971年屠呦呦回到组内工作，放弃胡椒提取物的研究，带领组员钟裕蓉重复余亚纲和顾国明青蒿抗疟作用的研究，郎林福负责动物原虫抑制率试验。但是所得的提取物的抑制率不稳定。屠呦呦经过多种提取条件的比较，并参考了中医文献葛洪(东晋，281-341).《肘后备急方》用鲜汁的记载，降低了提取温度，用乙醇冷浸法低温回收，得到的提取物其鼠疟抑制达到95％[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》, 化学工业出版社，2009年1月,（以下简称“屠呦呦，《青蒿及青蒿素类药物》”），p.35]。但乙醚低温提取法得到的提取物的中性部位更有效，其鼠疟和猴疟的抑制率均达到100％，结果的重现性也好，时间是在1971年10月[屠呦呦，《青蒿及青蒿素类药物》，“青蒿素的发现”及p.34－36]。

1972年3月，屠呦呦作为中医研究院中药研究所的代表，在“全国五二三办

公室”主持的“中医中药专业组”会议上报告了上述研究结果，引起全体与会者的关注。参与五二三项目的云南省药物研究所和山东省中医药研究所的人也开始着手利用当地的植物资源，分别开展分离有效单体的研究。

1972年8－10月中药研究所对乙醚提取物中性部位进行了临床前毒性试验和少数健康志愿者试服后，在海南昌江开展临床试验，屠呦呦参加了这次临床试验，共收治了9例恶性疟患者和12例间日疟患者。在“全国五二三办公室”的协调下，解放军302医院也用乙醚提取物中性部位在北京进行9例间日疟临床试验。两次临床试验共观察了30例患者（21例间日疟，9例恶性疟）。屠呦呦在其书中记载30例均为治愈或有效（屠呦呦，《青蒿及青蒿素类药物》p.39），但根据中药所原始资料，恶性疟9例中，7例有效，2例无效[中医研究院中药所523临床实验小组，91＃临床验证小结（见张剑方《迟到的报告》，p.17及注13）]。

屠呦呦及其组员在青蒿素提取物中性部位的鼠疟试验和临床取得了良好的结果，为后来青蒿素的发现迈出了重要的一步。 倪慕云参加屠呦呦科研组后，设计了色谱柱分离的前处理，即将青蒿乙醚提取物中性部分和聚酰胺混匀后，用47％乙醇渗滤，渗滤液浓缩后用乙醚提取，浓缩后的乙醚提取物的抗疟作用进一步提高，但是试图用氧化铝柱层析方法分离，没有得到任何固体成分。

1972年12月年底[张剑方《迟到的报告》，p.18；中医研究院中药研究所《中药青蒿的抗疟研究(1971-1978) 》，“前言”]，钟裕蓉认为用硅胶柱代替氧化铝柱分离中性化合物更为合适，以石油醚和乙酸乙酯－石油醚溶液进行梯度洗脱，最先得到含量大的方形结晶，编号为“结晶I”；随后洗脱出来的是针形结晶，编号为“结晶II”，这种结晶含量很少；再后得到的另一种针形结晶，编号为“结晶III”。经鼠疟试验证明，“结晶II”是唯一有抗疟作用的有效单体。以后，中药所向“全国五二三办公室”汇报时，将抗疟有效成分“结晶II”改称为“青蒿素II”。 钟裕蓉和她的助手崔淑莲分离到“结晶II”时是1972年年底，当时，屠呦呦并没有在北京，由倪慕云代理组长。

中医用中药青蒿治疗疟疾的经验，为中药研究所的科研人员提供了重要的线索，使得余亚纲和顾国明走出关键的第一步，屠呦呦和钟裕蓉在此基础上分离到了其中性有效部位，并经过临床试验，证明了这个有效部位对间日疟和恶性疟都有治疗效果，又迈出了重要的第二步，钟裕蓉在倪慕云改进柱前处理的基础上，用硅胶柱层析成功地分离出青蒿的唯一有效单体“青蒿素II”，迈出了最重要的第三步。他们都是对发现抗疟新药青蒿素作出重要贡献的人。

七十年代时，中药研究所多数人都知道发现“青蒿素II”的经过，但屠呦呦作为组长，从来没有如实地向外界介绍“青蒿素II”发现的经过。外界都认为屠呦呦是青蒿素的发现者，因为她是组长，代表中药所参加全国会议，又是青蒿乙醚提取物中性有效部分的主要发现者。随着青蒿素越来越被国外所知，屠呦呦在接受国内外采访时和在她2009年出版的著作－《青蒿及青蒿素类药物》中，都将发现青蒿素及其抗疟作用完全归功于她一个人，说她是“青蒿素第一发明人”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,序言三]，是她“从中药青蒿中成功发掘出青蒿素”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,作者简介]，是她“1972年11月8日分离提纯得到抗疟有效单体，命名为“青蒿素”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》，前言]。事实是，中药研究所钟裕蓉1972年12月从黄花蒿中分离到有效单体“青蒿素II”；1973年4月，云南药物研究所罗泽渊从昆明的大头黄花蒿和四川重庆的黄花蒿中分离到有效单体“黄蒿素”；1973年11月山东省中医药研究所魏振兴（已故）从山东泰安地区的黄花蒿中分离到有效单体“黄花蒿素”[张剑方《迟到的报告》，p.53]。这三个研究所都分别将从黄花蒿中得到的唯一有的抗疟作用的结晶进行了鼠疟和初步临床试验，后来经过化学结构鉴定，证实三种有效单体都是同一化合物，于中国药典（2000年版）才统一按中药青蒿的名称正式称之为“青蒿素”。

屠呦呦既不是最先发现青蒿提取物抗疟作用的人，也不是首先分离到抗疟有效单体“青蒿素II”的人，这些研究成果也不是在她指导下取得的，因此将功劳全归给她一人，不但是不公平和不合理的，更是与历史事实不符的。

二、青蒿素临床抗疟疗效的认定

1973年9－10月屠呦呦的科研组将“青蒿素II”用于治疗8例海南岛昌江地区疟疾患者，但没有得到预期的结果。根据他们的原始报道，5例恶性疟患者（片剂，总剂量4.5克），仅1例有效，2例患者因出现心脏期前收缩而停止用药，2例患者无效。3例间日疟患者（胶囊，总剂量3－3.5克），2例治愈，1例有效[中医研究院中药研究所《中药青蒿的抗疟研究(1971-1978), p.27》]。屠呦呦并没有正视这样一个不理想的临床结果，认为5例病人疗效不理想是“片剂崩解度有问题”，却没有拿出片剂崩解度不佳的数据[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,p.43]。事实是，由于北京的黄花蒿中“青蒿素II”含量低，混有“结晶I”，这个情况组内是知道的，但是屠呦呦并没有查找“青蒿素II“的纯度和疗效不佳以及副作用之间的关系，在她的著作中完全回避提到“青蒿素II“的纯度问题，而且不谈恶性疟患者的疗效，并认为“青蒿素单体胶囊临床疗效验证结果证明青蒿素即为青蒿抗疟的有效

成分”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,p.41，p.43]，就是说只需 3例间日疟患者服用胶囊的疗效，就可以证明青蒿素的全部疗效了。

1974年5月，山东省中医药研究所和山东寄生虫病研究所的研究人员在山东巨野县用“黄花蒿素”治疗19例间日疟，疗效好，无明显毒副反应[张剑方《迟到的报告》，p.53]。

1974年9月云南临床协作组拟在云南凤庆和云县用“黄蒿素”治疗疟疾患者。由于当地很难收到恶性疟患者，在全国和地方的“五二三办公室协调下，由云南药物研究所陆东伟提供“黄蒿素”，委托广州中医学院李国桥小组，在恶性疟流行的云南耿马和沧源收治病人。李国桥在治疗脑型疟方面经验丰富。1974年10－12月，他和云南临床协作组用“黄蒿素”共同观察了前3 例恶性疟患者，疗效出乎意料地显著。以后李国桥小组继续进行临床试验，共治疗愈了18例患者，其中14例恶性疟（3例凶险型疟疾，其中1例是孕妇），4例间日疟。“黄蒿素” 疗效显著，而且优于氯喹，其特点为在治疗抗药性恶性疟、抢救凶险型疟疾具有速效，近期疗效高、低毒副作用、无抗药性，但复发率高，这是对黄蒿素治疗热带地区有抗药性恶性疟的疗效、毒副作用作出的基本评价，肯定了黄蒿素速效高疗效低毒的特点[张剑方《迟到的报告》，p.27-32]，这也正是全世界疟疾患者所期待的一代新抗疟药。

中医研究院中药研究所在黄花蒿抗疟有效部位和有效单体的研究上曾经领先于其他单位，但在用“青蒿素II”的临床试验上只得到3例间日疟和1例恶性疟的阳性结果。实际上，山东省中医药研究所和山东省寄生虫病研究所用“黄花蒿素”治疗19例间日疟和广州中医大学李国桥小组用云南药物所的“黄蒿素”治疗临床14例恶性疟和4例间日疟，才最终完成了对青蒿素临床抗疟疗效特点的认定。这也是全国大协作使青蒿素的抗疟研究得以迅速取得成果的最好说明。

三、青蒿素化学结构鉴定的经过

屠呦呦的小组先后在北京医学院林启寿教授（已故）和中国医学科学院药物研究所梁晓天教授（已故）的指导下，用分离到的青蒿素进行过元素分析、红外光谱、质谱、核磁和部分化学反应的研究，分子中没有氮原子，推测此化合物是一种具有倍半萜结构的新型的抗疟药。由于研究力量和仪器设备薄弱，难以单独完成全部结构鉴定研究，因此和上海有机化学所协商。经“上海地区523办公室”协调，由周维善教授主持，吴照华和吴毓林负责，并同意中药所派一人参加。自1974年2月起，中药所先后派出倪慕云、刘静明和樊菊芬到上海，短时期和有机

所的研究小组共同工作。屠呦呦本人没有参加有机所的研究。尽管这些工作是在上海有机所进行，但是梁晓天教授也为青蒿素的结构研究做了很多贡献，并通过屠呦呦和她组员的通话，为上海的研究提出参考意见。

1974-1975年在有机所的主持下，研究了青蒿素一系列的化学反应，其中最有价值的四组反应，一是与碘化钠作用生成碘的颜色反应和三苯磷的还原反应证实青蒿素中过氧基团的存在；二是用盐酸羟胺反应和氢氧化钠滴定证明青蒿素有一

可将其内酯基还原成半缩醛，而保留过氧基团不变，这个内酯基团；三是用NaBH

4

个产物开始称其为“还原青蒿素”，在青蒿素的化学结构确定后，才称之为“双氢青蒿素”；四是青蒿素的氢化反应，用钯－碳酸钙催化，生成脱氧青蒿素。这些化合物为以后的构效关系研究和青蒿素衍生物的制备奠定了基础[刘静明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中医研究院中药研究所）、吴照华、吴毓林、周维善（中国科学院上海有机化学研究所），青蒿素（Arteannuin）的结构和反应，化学学报1979,37(2):129－143]。

在红外光谱、核磁共振氢谱，质谱、圆二色谱数据和化学反应的基础上，有机所的专家推定出青蒿素的部分结构。有趣的是吴毓林得知中国医学科学院药物研究所研究的鹰爪甲素（另一个含有过氧基结构的抗疟单体）化学结构受到启发，吴照华和吴毓林用化学反应证实了青蒿素的过氧桥结构。但是由于青蒿素的特殊结构，很难确定分子中的碳原子和氧原子的链接。为了能够准确地确定分子中的碳、氧原子以何种方式相连成骨架，北京中药所求助于中国科学院生物物理研究所，屠呦呦为他们提供了合乎要求的结晶，李鹏飞（已故）和梁丽等用单晶衍射法证实了青蒿素的化学结构和相对构型，接着该所又在精细地测定反常散射强度数据的基础上确定了青蒿素的绝对构型[中科院生物物理所抗疟药青蒿素协作组，青蒿素晶体结构及其绝对构型，中国科学，1979(11):1114－1128]，时间是1975年11月30日[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,p.44]。

青蒿素化学结构研究说明，青蒿素之所以在临床上有如此重要的价值，首先在于其化学结构的新颖性—是一种完全不含氮原子的倍半萜内酯，其分子内具有过氧基和与之相连的“醚链”，其顺序为 O– C – O– C– O– C– O– O–C，这种特殊结构，可能就是其分子产生抗疟作用的部位[李英, 虞佩琳, 陈一心, 李良泉, 盖元珠, 王德生, 郑亚平. 青蒿素类似物的研究 I. 还原青蒿素的醚类,羧酸酯类及碳酸酯类衍生物的合成. 药学学报, 1981,16(6): 429-439]。

屠呦呦在她的书中声称，“青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物，即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物—双氢青蒿素，由此也确证青蒿素结构中羰基的

存在”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,p.187]。根据1975年她的组员在一份题为“中

药青蒿的抗疟研究”的报告中的描述，青蒿素“经Zn(BH

4)

2

、KBH

4

、AlLiH

4

还原，，

主要产物均为白色结晶，IR原有的羰基峰消失，出现羟基峰，可以乙醯化”[中医研究院中药研究所，《中药青蒿的抗疟研究》，1975年11月]。说明他们并没有用过NaBH4为还原剂，也没有对不同的还原剂得到的产物进行结构比较，甚至直至写这份报告时，也没有给这些化合物命名。事实是，用NaBH

4

为还原剂的反应和反应产物双氢青蒿素的研究是上海有机化学研究所吴毓林在1975年做的, 本来称其为“还原青蒿素”，青蒿素化学结构于1975年得到确定之后，“还原青蒿素”的化学结构才得以确定，并改称“双氢青蒿素”。 因此，屠呦呦说的“1973年她首创了双氢青蒿素”的这种说法是完全没有根据的。

四、早期公开发表的有关青蒿素化学结构的重要文献

现将早期公开发表的有关青蒿素化学结构的重要文献介绍如下：

(1) 青蒿素结构研究协作组,一种新型的倍半萜内酯－青蒿素,科学通报，1977，22(3):142（中文）

这篇论文是由中药所的人执笔，综合了以下三篇论文的研究结果，卫生部批准发表，但当时出于保密的原因，没有发表其抗疟作用。

(2) 刘静明、倪慕云、樊菊芬、屠呦呦（北京中医研究院中药研究所）、吴照华、吴毓林、周维善（中国科学院上海有机化学研究所），青蒿素（Arteannuin）的结构和反应，化学学报1979,37(2):129－143（中文，英文摘要） 这篇论文是由有机所周维善教授执笔。屠呦呦没有参加有机所的工作，但中药所因为她是组长，要求将她的名字列入。

注：屠呦呦却在她书中引用这篇参考文献时，将樊菊芬、吴照华、吴毓林、周维善的名字都删掉，只剩下刘静明、倪慕云、屠呦呦三个人的名字[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》p.144]。

(3) 中科院生物物理所抗疟药青蒿素协作组，青蒿素晶体结构及其绝对构型，中国科学，1979(11):1114－1128（中文）和Qinghaosu Research Group of Institute of Biophysic, Crystal Structure and Absolute Configuration of Qinghaosu, Scientia Sinica1980,23(3)380-396（英文）

青蒿素的相对构型和绝对构型最后是生物物理所完成的，但是其中有一些内容在待发表时已在第一篇论文中做了介绍，并在第二篇论文中引用了。

(4) China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives

as Antimalarials*，Chemical Studies on Qinghaosu（Artemisinin）， Journal of Traditional Chinese Medicine, 1982,2(1):3-8（英文）

* 主要研究单位：（1）中医研究院中药研究所；（2）中国科学院上海有机化学研究所，生物物理研究所

注：屠呦呦曾经在她引用的参考文献中，将主要研究单位改写成“屠呦呦”或“Tu Youyou” [屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》p.69,140,190]，将她自己变成唯一的作者。

当时在中国，中国学者发表论文，个人署名常被认为是追求名利，因而青蒿素的一些重要论文都是用协作组的名义发表。1978年开始，又恢复个人署名。但是由于青蒿素的研究工作涉及的单位和人太多，所以一些重要的论文还是用协作组的名义发表。屠呦呦可能曾经参加过上述论文的部分工作，但可以肯定，她一个人不可能完成上述任何一篇论文的全部工作。

只要回顾一下这个新抗疟药发现的历史过程，人们就可以看出，任何一个单位或一个人都无法单独完成上述研究工作的全过程，那末为什么一定要将全部功劳归属于某一个个人呢？事实是，中国各方面专业的科学家在不同的研究阶段发挥了各自不同的作用，如同经历了一个科研接力赛的过程，才最后完成了发现抗疟新药青蒿素这一历史性创举。

* 本文是知情者所写，是他们用口述历史研究中国人发现抗疟新药青蒿素的历史的一个重要组成部分。由于多数曾参与青蒿素研究的科学家已经退休，并分散居住在国内外，有的已经去世。笔者希望能从一些原始实验记录和有关文件查找根据，但是目前还很难做到。经过了将近40年，一些知情人或是对往事已经记忆模糊，或是不愿为世事所扰。我们热切地希望任何了解情况的人能帮助我们使文章内容更符合历史事实。

青蒿素的发现,提取及一系列发展应用教案

青蒿素的发现，提取及一系列发展应用 1.时代背景：时代背景.mp4 世界上影响人数最多的疾病并非现在深受关注的艾滋病，而是一种堪称“历史悠久”的疾病——疟疾，也就是俗称的“打摆子”，同时，它也是当今除艾滋病外，上升趋势最为显著的一种传染病，每年2～3亿人感染此病，200多万人死亡。19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者。20世纪第二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也曾救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果便不复存在，以至于造成了无药可医的局面，特别在东南亚、非洲地区情况更为严重。青蒿素类药物的出现以其副作用低且不易产生抗药性而被誉为“治疗疟疾的最大希望”。 2. 什么是青蒿素时代背景.mp4 ◆分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。 ◆无色针状晶体，味苦。 ◆在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。

青蒿素（Artemisinin）又名黄蒿素，是一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物。分子式为C15H22O5，分子量为282.34，具有过氧键和δ-内酯环，有一个包括氧化物在内的1，2，4-三恶烷结构单元，在自然界中是非常罕见的，它的分子中包括7个手性中心。青蒿素为无色针状结晶，熔点为156～157℃，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，

可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，对热不稳易受湿、热和还原性物质的影响而分解。 3.为什么要选用青蒿治疗疟疾？ 疟疾是一个非常古老的疾病。我们的先人对它还是有一定办法的。在晋代葛洪所著的《肘后备急方》中就有关于疟疾的治疗方药，原文如下：青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。意思是，用一把青蒿，以二升的水浸渍以后，绞扭青蒿，取得药汁，然后一次服尽。可别小看这几句话，它说明，我们的古人对于青蒿截疟已经有了很深入的认识。 4.验证青蒿素对疟疾的治疗效果实验： 为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？是提取方法有问题？还是做实验的老鼠有问题？ “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”为什么这和中药常用的高温煎熬法不同？原来古人用的是青蒿鲜汁！温度！这两者的差别是温度！很有可能在高温的情况下，青蒿的有效成分就被破坏掉了。改用沸点较低的乙醚进行实验，她在60摄氏度下制取青蒿提取物。接下来在实验室里，青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！

青蒿素的化学全合成.总结

青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床

医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇

药理学思考题

《第二章药物效应动力学》 1.掌握药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应等。 2. 掌握药物的量效关系及主要术语：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围。 3. 熟悉受体的概念和特征、受体激动药、拮抗药;受体的调节 《第三章药物代谢动力学》 1．药物的跨膜转运：被动转运和主动转运 2．吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。 3．基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等。 4．药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)的理论与实际意义。 5. 连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量。 【思考】某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？ ——用碳酸氢钠碱化血液和尿液 《第五章传出神经系统药理概论》 1.掌握传出神经按递质的分类。 2.掌握传出神经受体类型，分布及生理效应。 3.熟悉Ach和NA的合成和代谢。 4.了解传出神经系统药物的基本作用和分类 《第六章拟胆碱药》 1.掌握毛果芸香碱对眼的作用和用途。 2.掌握新斯的明的作用机制、药理作用、临床应用及不良反应。掌握毒扁豆碱的特点。 3.熟悉有机磷酸酯类中毒原理、症状和解救。

《第七章胆碱受体阻断药》 1.掌握阿托品的药理作用、临床应用和不良反应。 2.熟悉山莨菪碱和东莨菪碱的作用特点。 3.了解人工合成解痉药和扩瞳药的特点。 4.掌握琥珀胆碱和筒箭毒碱的作用特点及应用。 5.熟悉除极化型和非除极化型肌松药的不同点。 《第八章肾上腺素受体激动药》 1.掌握肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素的药理作用、临床应用和不良反应。 2.熟悉多巴酚丁胺、多巴胺和麻黄碱的作用特点。 3.了解儿茶酚胺的概念，了解其他的肾上腺素受体激动药的作用特点。 1.按结构分类：

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好抗药性最低

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020

广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月

目录

青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿

甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。

青蒿素类抗疟药的研制_郭宗儒

·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿

药理学思考题

1、药效学的基本概念 药物效应动力学：即药效学。研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。 2、药物的作用结果（效应）：治疗作用、不良反应；药物作用的基本表现：兴奋和抑制 3、药物量效关系曲线上有哪些特定的位点？ 量反应量效曲线：最小有效量—最低有效浓度、最大效应Emax ——效能、效价强度——等效剂量、斜率（斜率越大，药效越强烈，反之亦然）。质反应量效曲线：半数有效量ED50、半数致死量LD50、治疗窗、安全范围 4、评价药物安全性的指标有哪些？ A、治疗指数（TI）=LD50/ED50 治疗指数打的药物较治疗指数小的药物相对安全。 B、 安全范围（margin of safety）ED95~LD5之间的距离，距离越宽，该药越安全。药物的安全性与其半数致死量大小成负相关，半数致死量越大，药物的毒性相对越小，越安全。 5、何为激动药、部分激动药、拮抗药？ 激动药：对受体有较强的亲和力和内在活性（a=1）；部分激动药：指对受体有较强的亲和力，但内在活性较弱（a=0~1）；拮抗药：对受体只有亲和力而无内在活性的药物（a=0）。分为竞争性拮抗药（和激动药并用时，降低激动药对受体的亲和力而对内在活性无影响）、非竞争性拮抗药（可使激动药对受体的亲和力和内在活性均降低） 6、何为受体脱敏、受体增敏？有何临床意义？ 受体的调节分为受体脱敏和受体增敏。受体脱敏：由受体下调或周围生物活性物质引起的细胞对药物敏感性和反应性降低的现象称为脱敏。受体周围的生物活性物质浓度高或长期受激动药作用时可使受体数量减少，引起向下调节，表现为该受体对激动药作用的敏感性降低，出现脱敏和耐受性。——耐受性。。受体增敏：由受体上调或周围生物活性物质引起的细胞对药物敏感性和反应性增高的现象称为增敏。受体长期受阻断药作用时，可使起数目增加，引起向上调节，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏和高敏性，突然停药克引起停药症状或“反跳”现象。——反跳现象。。 7、什么是药物的副作用？与治疗作用的关系如何？ 是指药物在治疗剂量下产生的与治疗目的无关的作用。其副作用的产生是因为药物的选择性低，作用范围广造成的，是药物本身所固有的，可预知但不可避免。。。。与治疗作用的关系？结合实例分析。。。 8、试述溶液ph对酸性药物被动转运的影响？ A、同性离少吸收多，异性离多排泄多。 B、弱酸性药物容易从偏酸一侧进入到偏碱一 侧，反之弱碱性药物容易从偏碱一侧进入到偏酸一侧。 9、药物分子跨膜转运的方式有哪些？各有何特点？ 滤过（水溶性扩散）、单纯扩散（脂溶性扩散）载体转运（包括主动转运和易化扩散）。 90%的药物通过单纯扩散跨膜吸收。补充：各种给药吸收速度比较：腹腔注射>吸入>舌下>直肠>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤 10、何为首关消除和肝肠循环？ 11、何为肝药酶？有何特性？ 肝药酶即肝微粒体混合功能氧化酶系，属非专一性酶。组成：细胞色素P450、细胞色素b5、NADPH（辅酶Ⅱ）。功能：促进各种药物和生理代谢物的生物转化。特点：专一性低、变异性较大、酶活性可变。药物抑制：西米替丁、异烟碱、氯霉素。药酶诱导：苯比巴托、利福平、环境污染物。。。光面肌浆网增生，导致自身耐受性或交叉耐受性。12、什么是稳态血药浓度？ 按照一级消除动力学规律消除的药物，起体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直

双氢青蒿素抗疟机制

双氢青蒿素抗疟机制 据2018年WHO发布的《世界疟疾报告》估计,2017年全世界共发生2.19亿例疟疾,全球有43.5万人死于疟疾,而2016年全球共有2.16亿疟疾病例,约44.5万人死于疟疾,消除疟疾仍然是一个严峻挑战。目前发现有五种疟原虫会使人类感染疟疾,包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)及诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。 其中恶性疟原虫引发的疟疾危害最大,死亡率最高。据2018年《世界疟疾报告》,恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟疾寄生虫,占2017年估计疟疾病例总数的92%。 以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的主要方法。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗上挽救了全球数百万人的生命,但是其抗疟机制仍有待于进一步阐明。 对青蒿素抗疟机制的研究不仅有助于青蒿素及其衍生物的合理利用,也有利于基于机制协同的联合应用,降低青蒿素类化合物的耐药问题,同时也会促进类似机制抗疟新药的筛选和研发。众所周知,青蒿素类化合物的激活主要依赖于血红素或者亚铁,产生活性氧及其他自由基。 近几年,在肿瘤学研究中发现,青蒿素及其衍生物能诱导肿瘤细胞铁死亡(ferroptosis),青蒿素及其衍生物是铁死亡的诱导剂;但是,其抗疟机制中是否有铁死亡的参与,尚未见报导。铁死亡是近年新发现的一种调节性细胞死亡模式,在形态学、基因学、生物化学特征方面与传统凋亡、坏死、自噬等死亡模式存在显著差异,本质表现为Fe2+依赖的脂质过氧化物超限蓄积导致的细胞质膜损伤。 由于疟原虫与肿瘤细胞等在生物学上明显不同,铁死亡是否为恶性疟原虫的

药理学习题集(综合,含答案)

总论 单选题 1．下列对选择作用的叙述，哪项是错误的 A．选择性是相对的B．与药物剂量大小无关C．是药物分类的依据 D．是临床选药的基础E．大多数药物均有各自的选择作用 2．药物的副作用是在下列哪种情况下发生 A．极量B．治疗量C．最小中毒量D．特异质病人E．半数致死量 3．受体激动剂与受体 A．只具有在活性B．只具有亲和力C．既有亲和力又有在活性 D．既无亲和力也无在活性E．以上皆否 4．受体拮抗药和受体 A．有亲和力而无在活性B．既有亲和力又有在活性 C．既无亲和力也无在活性D．无亲和力而有在活性E．具有较强亲和力，却仅有较弱在活性 5．下列有关受体部分激动药的叙述，哪项是错误的 A．药物与受体有亲和力B．药物与受体有较弱的在活性C．单独使用有较弱的受体激动药的效应D．与受体激动药合用则增强激动药的效应E．具激动药和拮抗药的双重特点 6．下列对药物副作用的叙述，正确的是 A．危害多较严重B．多因剂量过大引起C．属于一种与遗传有关的特异质反应 D．不可预知E．与防治作用可相互转化 7．下列有关毒性反应的叙述，错误的是 A．治疗量时产生B．多与剂量有关C．多对机体有明显损害甚至危及生命 D．临床用药时应尽量避免毒性反应出现E．分为急性毒性反应和慢性毒性反应 8．下列有关变态反应的叙述，错误的是 A．严重时可引起过敏性休克B．是一种病理性免疫反应C．与剂量无关 D．不易预知E．与用药时间有关 9．下列有关药物依赖性的叙述，错误的是 A．精神依赖性又称习惯性B．分为身体依赖性和精神依赖性C．多在连续应用时产生 D．身体依赖性又称心理依赖性E．一旦产生身体依赖性，停药后就会产生戒断症状 10．下列对成瘾性的叙述，错误的是 A．又称生理依赖性B．病人对药物不敏感C．病人停药后可产生戒断症状 D．又称身体依赖性E．使用麻醉药品时产生 11．药物最常用的给药方法是 A．口服给药B．舌下给药C．直肠给药D．肌肉注射E．皮下注射 12．影响药物吸收的因素不包括 A．给药途径B．药物理化性质C．剂型D．药物与血浆蛋白的结合力E．吸收环境 13．酸化尿液，可使弱碱性药物经肾排泄时 A．解离增加、再吸收增加、排出减少B．解离减少、再吸收增加、排出减少 C．解离减少、再吸收减少、排出增加D．解离增加、再吸收减少、排出增加 E．解离增加、再吸收减少、排出减少 14．药物的肝肠循环可影响 A．药物作用发生的快慢B．药物的药理活性C．药物作用持续时间D．药物的分布E．药物的代谢15．当以一个半衰期为给药间隔时间，经给药几次血中浓度可达到坪值 A．1次B．2次C．3次D．4次E．5次 16．药物的半衰期长，则说明该药 A．作用快B．作用强C．吸收少D．消除慢E．消除快 17．作用产生最快的给药途径是

青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用

青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用 摘要：青蒿素是在菊科植物黄花蒿和青蒿中发现的一种抗疟药，为白色针状结晶，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。青蒿素及衍生物（包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚等）已有效地用于抗疟药物，并具有良好的临床疗效和耐受性，进一步的研究还发现，除抗疟作用外，还具有免疫调节、抗菌、解热、抗肿瘤、等多种药理作用。 关键词：青蒿素；衍生物；抗肿瘤；抗寄生虫；抗炎 Abstract: artemisinin is found in compositae plant artemisia annua and ACTS an antimalarial drug, as the white needle crystal, had been the world health organization called \"the only effective malaria drugs in the world\". Artemisinin and its derivatives (including artesunate, dihydrogen artesunate and artemether, etc.) has been effectively used for antimalarial drugs, and has good clinical efficacy and tolerability, further research is also found that in addition to the antimalarial effect, also has immunomodulatory, antibacterial, antipyretic, antitumor, and other pharmacological effects. Key words: artemisinin; Derivatives; Anti-tumor; Parasitic resistance; The anti-inflammatory 1 .青蒿素的发现及来源 1964 年, 越南战争爆发后，恶性疟疾肆虐，越南政府寻求帮助，由于恶性疟疾对奎宁及奎诺酮类抗疟药物普遍出现了耐药性, 寻找抗疟新药迫在眉睫，1967 年5 月23 日, 5?23 抗疟计划办公室正式成立, 统一领导《5?23 抗疟计划》的实施, 开始搜寻抗疟新药。 1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523 办公室”邀请北京中药所加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲。屠呦呦, 女,1930 年出生,浙江宁波人, 1955 年北京医科大学药学院毕业. 1969 年加入5?23 计划后，为科研组组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。 1969 年，起初，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，采用民间验方：生药—酒溶性物—用有机（或其他）溶剂分离药用部位，并进行了相应的药理筛选和临床验证，1970 年他们再进一步分离出胡椒酮 晶体。同年6 月，余亚纲总结了一份《中医治疟方、药文献》，筛选的药物具有较好的针对性，并对筛选的药物进行了相应的归类与总结。在余亚纲当时总结的多张表格中，青蒿都是在各单方中列在第一位的。 1971年7 月份以后，他们初步筛选了中草药单、复方一百多种，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%，复筛时屠呦呦通过东晋葛洪《肘后备急方》中的记录，“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，想到青蒿素可能有忌高温或酶解等有关的思路，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，才于1971 年10 月4 日分离获得的191 号的青蒿中性提取物样品显示对鼠疟原虫100% 抑制率，动物效价才有了显著的提高，由30%~40% 提高到95% 以上。经过比较，也使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。当时时间很紧迫，北京中药所的科研人员为提取青蒿抗疟有

药理学题库及答案

药理学题库及答案 一．填空题 1．药理学的研究内容是（）和（）。 2．口服去甲肾上腺素主要用于治疗（）。 3．首关消除较重的药物不宜（）。 4．药物排泄的主要途径是（）。 5．N 2受体激动时（）兴奋性增强。 6．地西泮是（）类药。 7．人工冬眠合剂主要包括（）、（）和（）。 8．小剂量的阿司匹林主要用于防治（）。 9．山梗菜碱属于（）药。（填药物类别） 10．口服的强心甙类药最常用是（）。11．阵发性室上性心动过速首选（）治疗。 12．螺内酯主要用于伴有（）增高的水肿。 13．H1受体阻断药主要用于（）过敏反应性疾病。14．可待因对咳漱伴有（）的效果好，但不宜长期应用， 因为它有（）性。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF

15．胃壁细胞H+泵抑制药主要有（）。 16．硫酸亚铁主要用于治疗（）。 17．氨甲苯酸主要用于（）活性亢进引起的出血。 18．硫脲类药物用药2-3周才出现作用，是因为它对已经合成的（）无效。硫脲类药物用药期间应定期检查（）。 19．小剂量的碘主要用于预防（）。 20．伤寒患者首选（）。 21．青霉素引起的过敏性休克首选（）抢救。22．氯霉素的严重的不良反应是（）。 23．甲硝唑具有（）、（）和抗阿米巴原虫的作用。 24.主要兴奋大脑皮层的中枢兴奋药物药物有__________, 主要通过刺激化学感受器间接兴奋呼吸中枢的药物有 ____________。 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF

25.久用糖皮质激素可产生停药反应，包括 （1）._______________（2）.__________ 26．抗心绞痛药物主要有三类，分别是；和药。 27．药物的体内过程包括、、和排泄四个过程。 28．氢氯噻嗪具有、和作用。 30．联合用药的主要目的是、、。31．首关消除只有在（）给药时才能发生。32．药物不良反应包括（）、（）、（）、（）。 33．阿托品是M受体阻断药，可以使心脏（），胃肠道平滑肌（）， 腺体分泌（）。 34．氯丙嗪阻断α受体，可以引起体位性（）。 35．腹部手术止痛时，不宜使用吗啡的原因是因为吗啡能引 AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF

青蒿素的性质及合成

青蒿素性质及合成方法 院系：化工学院 专业：应用化学 学号： ： 指导老师： 2016/1/12

摘要：青蒿素是目前治疗疟疾的特效药。本文对自青蒿素发现以来的最新研究 进展进行了比较详尽的综述。容包括：青蒿素的特性，青蒿素的合成，青蒿素的生物合成，青蒿素衍生物。 关键词：青蒿素；合成方法；青蒿素衍生物 Abstract：The recent research advances in artemisinin, the most effective weapons against malarial parasites have been reviewed. An overview is given on artemisinin research from the following aspects：sources of artemisinin,synthesisof artemisinin, biosynthesis of artemisinin, analogs of artemisinin and artemisinin production from plant tissue cultures。 Key words：artemisinin，synthesis，artemisinin derivatives 目录

1、前言……………………………………………………………… 2、青蒿素的基本性质………………………………………………（1）分子结构…………………………………………………………（2）理化性质…………………………………………………………（3）药动力……………………………………………………………（4）提取工艺………………………………………………………… 3、合成方法…………………………………………………………（1）全合成…………………………………………………………（2）半合成…………………………………………………………（3）生物合成……………………………………………………… 4、衍生物………………………………………………………… 5、抗癌功能………………………………………………………… 6.结论………………………………………………………………

青蒿素类药物的作用机制_一个长久未决的基础研究挑战

中国科学: 生命科学 2012年 第42卷 第5期: 345 ~ 354 SCIENTIA SINICA Vitae https://www.wendangku.net/doc/8917108507.html, https://www.wendangku.net/doc/8917108507.html, 英文引用格式: Sun C, Li J, Zhou B. Mechanism of action of artemisinins: a long unsettled challenge. SCIENTIA SINICA Vitae, 2012, 42: 345–354, doi: 10.1360/052012-168 《中国科学》杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 评 述 青蒿素类药物的作用机制: 一个长久未决的基础 研究挑战 孙辰, 李坚, 周兵* 清华大学生命科学学院, 生物膜与膜生物国家重点实验室, 北京 100084 * 联系人, E-mail: zhoubing@https://www.wendangku.net/doc/8917108507.html, 收稿日期: 2012-04-20; 接受日期: 2012-04-24 doi: 10.1360/052012-168 摘要 青蒿素是中国自主研制的抗疟良药, 高效、低毒, 许多基于青蒿素研发的衍生物具有良好的抗疟效果, 近年来已成为抗疟的一线药物, 受到世界医疗卫生界的充分肯定. 虽然青蒿素结构奇特, 抑疟效果显著, 但40年来其生物作用机制之谜一直未被彻底破解. 针对青蒿素类药物的作用机制, 提出了不同的假说, 如血红素参与青蒿素的激活并被烷基化从而起到抑疟作用, 线粒体参与青蒿素的激活和作用过程, 某些特定的蛋白是青蒿素作用靶点等. 除抑疟外, 青蒿素类药物在杀灭其他种类寄生虫、抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 本文将对青蒿素类药物作用机制的研究进行综述及展望, 包括抗疟疾过程中的药物激活、作用靶点以及简要的青蒿素抑制肿瘤细胞作用机制, 以期为今后的研究提供帮助. 关键词 青蒿素 作用机制 血红素 线粒体 2011年9月, 中国中医科学院科学家屠呦呦获得美国拉斯克临床医学奖, 以表彰她在抗疟药物青蒿素(artemisinin)开发过程中的贡献. 一时间, 疟疾和抗疟良药青蒿素成为国人关注的焦点. 疟疾是严重影响人体健康的传染性疾病, 尤其在非洲、南亚、东南亚及南美洲大陆的热带亚热带地区发病严重. 世界卫生组织统计报告显示, 疟疾2010年发病人数为2.16亿, 造成约65.5万人死亡, 其中86%的受害者是5岁以下儿童[1]. 青蒿素的发现是中国20世纪70年代“中国疟疾防治药物研究工作协作项目”(又称“523”科研项目)中的一项重要成果, 中国科学家们的协作研发为世界人民抗击疟疾做出了重要贡献. 青蒿素对红内期疟 原虫有直接杀灭作用, 快速高效且毒性低, 缺点是半衰期比较短, 单独使用再燃率较高. 其他治疗疟疾的药物, 如氯喹、甲氟喹和奎宁等均出现了抗药株, 而青蒿素类药物自投入使用以来, 除在柬埔寨地区出现青蒿琥酯对疟原虫清除效率降低的病例(体外实验并没有出现类似的延缓现象)[2], 尚无确证的青蒿素类药物抗性疟原虫出现. 为防止将来青蒿素抗性菌株的出现, 世界卫生组织颁布了 “青蒿素联合疗法”(artemisinin combination therapy, ACT). 除治疗疟疾的良好效果外, 青蒿素在杀灭其他种类寄生虫, 抑制某些癌症细胞以及抗病毒、治疗类风湿等方面也有一定作用. 青蒿素的治疗效果举世瞩目, 但其作用机制至今仍是一个谜, 也是一个长期

青蒿素类抗疟药的研究进展

青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用

药理学期末思考题0812

第二章药物对机体的作用--药效学 2.1. 术语解释 副作用及特点、毒性反应（急性毒性，长期毒性）及特点，变态反应及特点，继发性反应，二重感染，后遗效应，致畸作用，“三致”，受体调节（向下调节和向上调节），激动剂，部分激动剂，竞争性拮抗剂，非竞争性拮抗剂，半数有效量（ED50），半数致死量（LD50），治疗指数，安全指数，安全界限。 第三章机体对药物的作用--药动学 3.1.术语解释 首关效应，血脑屏障，胎盘屏障，表观分布容积和意义及应用，生物利用度（绝对生物利用度和相对生物利用度），消除半衰期（t1/2），稳态血药浓度（Css） 3.2.某弱酸性药物pKa 为3.4，请问在pH 为6.4 的尿液中有多少解离？ 3.3.一次静脉给药5mg，药物在体内达到平衡后，测定其血浆药物浓度为0.35mg/L，求表观分布容积。 3.4.何谓肝药酶诱导药与肝药酶抑制药？有何临床意义？试举例说明之。 3.5.比较一级消除动力学和零级消除动力学的差异。 第五章传出神经系统药理概论 5.1.试述肾上腺素受体的分类、分布及效应。 5.2.试述胆碱受体的分类、分布及效应。 5.3.试述乙酰胆碱和去甲肾上腺素灭活的主要途径。 第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 6.1.试述毛果芸香碱的药理作用和临床用途。 6.2.新斯的明为什么对骨骼肌兴奋作用最强？ 6.3.双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。 6.4.胆碱酯酶复活药解救有机磷酸酯类农药中毒的机制是什麽？ 6.5.阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什麽？最先解除哪些症状？ 6.6有机磷酸酯中毒症状有哪些？为什么要合用阿托品和碘解磷定解毒？ 第七章胆碱受体阻断剂 7.1.试述阿托品的基本作用和临床用途。 7.2.给犬静脉阿托品后，再注射大剂量乙酰胆碱，犬的血压将有何改变？ 7.3.琥珀胆碱中毒时用什么药解救？为何不能用新斯的明解救？ 第八章肾上腺素受体激动药 8.1.去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素对受体的选择作用有何不同？ 8.2.用肾上腺素治疗心脏停搏采用何种给药方式？应注意哪些问题？ 8.3.试说明肾上腺素治疗过敏性休克的优点？ 8.4.局麻药注射液中为什么要加微量肾上腺素？ 8.5.为什么去甲肾上腺素和异丙肾上腺素不能用于过敏性休克的治疗？ 8.6.肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱治疗支气管哮喘的临床特点？

青蒿素提取制备工艺技术

1、卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途 2、从生产双氢青蒿素废弃母液中提取双氢青蒿素的工艺方法 3、含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 4、含有芹菜素及芹菜素类衍生物和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其应用 5、一种将双氢青蒿素醚类衍生物转化为双氢青蒿素的方法 6、青蒿素及其衍生物二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯在制药中的应用 7、含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用 8、青蒿素及次甲基青蒿素的提取方法 9、含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用 10、一种稳定的青蒿素及青蒿素衍生物药物组合物 11、青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片 12、一种从分离青蒿素后的废弃母液中高效转化青蒿素的方法 13、利用青蒿提取青蒿素的残渣制备青蒿素的方法 14、紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化 15、一种测定青蒿素浸膏中青蒿素含量的高效液相色谱方法 16、以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺 17、青蒿素透皮贴剂基质、制备方法及其青蒿素透皮贴剂 18、一种黄花蒿等中药材及含青蒿素成分样品中青蒿素含量的测定方法 19、青蒿素相关性内过氧化物与携带铁的蛋白质之间的共价缀合物及其使用方法 20、鉴定产生青蒿素的植物的引物和筛选方法 21、青蒿素及其脂溶性衍生物乳剂的制备方法 22、溴代二氢青蒿素 23、一种含有青蒿素的药物组合物的质量控制方法 24、青蒿素提取的方法 25、一种提取青蒿素的方法 26、核糖核酸酶和青蒿素的联用 27、多孔微球硅胶表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 28、硅胶颗粒表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法 29、[(10S)-9,10-二氢青蒿素-10-氧基]苯甲醛缩氨基(硫)脲系列物及其制备方法和用途 30、含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 31、一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法 32、快速提制青蒿素的方法 33、青蒿素衍生物的新应用 34、静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备 35、一种硼氢化还原制备双氢青蒿素专用反应釜 36、青蒿素中间体、合成方法和用途 37、一种丝瓜络表面青蒿素分子印迹吸附材料的制备方法及应用 38、一种由青蒿酸制备青蒿素的方法 39、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性白血病的药物 40、青蒿素衍生物及其药用盐用于制备治疗急性髓细胞性白血病的药物 41、转DBR2基因提高青蒿中青蒿素含量的方法 42、青蒿素衍生物及其药用盐用于治疗制备白血病的药物 43、复方青蒿素多相脂质体注射液及其制备方法

药理学练习题2及答案

及答案2药理学练习题． 习题集二 单选题：从四个被选答案中选出一个最佳答案。一、 1. 药物的何种作用与其药理作用无关？（）

A. 副作用 B. 毒性反应 C. 后遗效应 D. 过敏反应 2. 评价药物安全性大小的最佳指标是（） A. 效能 B. 效价强度 C. 治疗指数 D. 半数致死量 3. 下列何种参数与使用的药物剂量无关？（） A. 效能 B.效价强度 C. 半数致死量 D. 半数有效量 4. 大多数药物跨膜转运的主要形式为（） A. 单纯扩散 B. 被动转运 C. 主动转运 D. 易化扩散 5. 药物主动转运的主要特点为（） A. 需要载体 B. 需要能量 C. 顺差转运 D. 转运速度慢 6. 若肠道pH为6.5，下述何药口服最易从肠道吸收？（） A. 扑热息痛，弱酸，pKa 9.5 B. 阿司匹林，弱酸，pKa 3.5 C. 扑尔敏，弱碱，pKa 9.2 D. 麻黄碱，弱碱，pKa 8.7 7. “首过消除”现象主要与何种给药途径有关？（） A. 肌肉注射 B. 静脉注射 C. 口服 D. 直肠给药 8. 解救弱酸性药物中毒时加用NaHCO3的目的是（） A. 加快药物排泄 B. 加快药物代谢 C. 中和药物作用 D. 减少药物吸收 9. 下列何药经肝-肠循环的药量最多？（） A. 地高辛 B. 西地兰 C. 毒毛旋花子苷K D. 洋地黄毒苷 10.遵循一级动力学消除的某药，其消除速率常数为0.693h-1，该药的血浆消除半衰期为多少小时？（） A. 1 B. 2 C. 3 D. 4

11.内源性去甲肾上腺素的主要消除途径是（） A. MAO破坏 B. COMT破坏 C. 神经末梢摄取 D. 非神经组织摄取 12. 匹罗卡品（毛果芸香碱）为下列何种受体的激动剂？（） A. M B. N C. α1 D. β1 13.根据新斯的明的作用机制，其选择性作用靶器官应该是（） A. 唾液腺 B. 骨骼肌 C. 心肌 D. 胃肠平滑肌 14.大剂量阿托品解救有机磷酸酯类中毒时，下列何种症状不会消失？（） A. 腹痛腹泻 B. 大量唾液分泌 C. 瞳孔缩小 D.骨骼肌震颤 15.下列何种靶器官对阿托品最敏感？（） A. 唾液腺 B. 支气管平滑肌 C. 胃肠平滑肌 D. 子宫平滑肌 16.遗传性血浆胆碱酯酶活性降低者下列何药的作用明显增强？（） A. 匹鲁卡品 B. 毒扁豆碱 C. 琥珀胆碱 D. 新斯的明 17.下列何药无明显α受体激动作用？（） A. 肾上腺素 B. 去甲肾上腺素 C. 异丙肾上腺素 D. 多巴胺 18.过敏性休克宜用何种药物抢救？（） A. 肾上腺素 B. 去甲肾上腺素 C. 异丙肾上腺素 D. 多巴胺 ）（均有很强的激动作用？α、β1、β2下列何药对19. A. 肾上腺素 B. 异丙肾上腺素 C. 去甲肾上腺素 D. 多巴胺 20.下列何药对α、β受体均有明显阻断作用？（） A. 普赖洛尔 B. 哌唑嗪 C. 美多洛尔 D. 拉贝洛尔 21.局部麻醉药的作用机制与阻滞细胞膜何种离子通道有关？（） A. 钾通道 B. 钙通道 C. 氯通道 D. 钠通道 22.主要用于诱导麻醉和基础麻醉的药物是（）