冻干制剂的特性及要点
冻干制剂经验总结
冻干制剂经验总结 1、文献资料查阅。包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。 2、参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。 1）如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。 2）但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。 3）如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如：黄芩苷葡甲胺。 3、考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮妥拉唑（pH值为12）。 4、初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。 5、测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。 6、辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。 7、除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。 8、考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。 9、中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。 中试注意事项： 1）投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料； 2）配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因； 3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移液枪标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。 10、个案分析 一）、盐酸纳洛酮 按如下工艺完成生产一批，、、、、、、、、、 问题一：盐酸纳洛酮损失约70% 可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失； 2）活性炭高度吸附。 探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除第一条原因；0。06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。 解决方案：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主药（盐酸纳洛酮） 问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空压塞时，整个冻干品皱缩。 可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩； 2）pH缓冲剂影响成型 3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，得出结论：在不加入
冻干制剂设计 初思路
冻干制剂SOP 冻干前准备 制剂规格： 现有规格冻干瓶3mL、5mL、10 mL、20mL、30mL和50 mL，冻干溶液的装量约规格的1/2~1/3。复溶体积可以接近冻干瓶规格，复溶过程中要在冻干瓶中溶掉单瓶规格量的药物。以此计算出冻干溶液的目标浓度。 制剂复溶溶液所需的浓度。 溶解度 API在不同pH缓冲液中的溶解度。根据稳定性特性，可不必局限为平衡溶解度。 API在冻干常用溶剂（叔丁醇）中溶解度。 API在不同浓度叔丁醇-水中溶解度，必要时测定叔丁醇- pH缓冲液中API溶解度。 API溶液稳定性 此处溶液稳定性依据需要设置药物浓度的浓度和稳定性考察时间。 若为配液稳定性，可选择目标溶剂和目标药物浓度，检测室温或冰水浴中API有关物质的变化，检测时间点可设置为0-1h-2h-3h-4h等。时间点覆盖整个配液时间段。 若为复溶稳定性，选择复溶浓度，检测室温或4℃下API有关物质变化，检测时间点可设置为0-15 min-30 min-60 min-90min-2h-3h-4h-6h-12h-18h-
24h。检测点密度可以根据样品稳定性调整更密或更疏。 冻干体系的选择 冻干溶剂选择： 根据制剂规格和配液稳定性结果选择适当的溶剂。 溶剂体系应满足在可操作的时间（2h或1h）内有关物质增长最小（小于 0.5%或更小），同时在有限体积内（冻干瓶选用项详细说明）载药量大于制剂规格。 混合冻干溶剂的选择：如果调整水溶液pH冻干溶液的浓度仍不能满足制剂规格要求，可考虑选择用叔丁醇-水体系作为冻干溶剂。此外当目标浓度的水溶液性状不佳（粘稠）或稳定性差，也可以选择有机溶剂-水的混合体系。不推荐混合溶剂选用甲醇-水、乙醇-水、DMF/DMSo-水等其他有机溶剂-水的混合体系。 选用混合溶剂时除了要考虑API在混合溶剂中的稳定性和溶解度，还要考虑辅料在混合溶剂中的溶解度，因此在能满足冻干溶液稳定性和溶解度的前提下，水相比例可稍高。 冻干溶液缓冲体系： 冻干溶液中如需调整pH，是否需要加缓冲体系以及选择哪种缓冲体系，需根据制剂成品性状、稳定性等多方面因素的考察结果才能最终判断，没有统一的标准。 一般来讲，常用的缓冲体系为磷酸-Na/K盐、，如果冻干制剂为注射类，则避
冻干制剂经验总结精编WORD版
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冻干制剂经验总结 简言：博医康一直致力于小试、中试、生产型真空冷冻干燥设备的研发、生产。在长期服务客户的过程中，发现冻干制剂生产问题频发。现特收集整理冻干制剂成功的经验供广大用户参考。 概述： 一、冻干制剂机理 冻干机体积硕大，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。 冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。 常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，专家们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热
偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，专家们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。 在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻干品质的降低或能量和时间的消耗。最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，专家们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，专家们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。 为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度。 二、预冻速率 预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而普通冻干
生物制剂冻干工艺
第一节 冷冻干燥的原理 一、冻干的概念、目的及应用 冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。 利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低水气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。 真空冷冻干燥技术主要应用于： (1) 热稳定性差的生物制品，生化类制品，血液制品，基因工程类制品等药物冻干； (2) 为保持生物组织结构和活性，外科手术用的皮层、骨骼、角膜、心瓣膜等生物组织的处理； (3) 以保持食物色、香、味和营养成分以及能迅速复水的咖啡、调料、肉类、海产品、果蔬的冻干； (4) 在微胶囊制备、药品控释材料等方面的应用。 以保持生鲜物质不变性的人参、蜂皇浆、龟鳖等保健品及中草药制剂的加工； (5) 超微细粉末功能材料如：光导纤维、超导材料、微波介质材料、磁粉以及能加速反应工程的催化剂的处理等。 二、冷冻干燥的原理及优点 1、 水的状态平衡图 物质有固、液、汽三态，物质的状态与其温度和压力有关。图1-1示出水（H2O）的状态平衡图。图中OA、OB、OC三条曲线分别表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系。分别称为溶化线、沸腾线和升华线。此三条曲线将图面分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域，分别称为固相区、液相区和气相区。箭头1、2、3分别表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程。曲线OB的顶端有一点K，其温度为374℃，称为临界点。若水蒸汽的温度高于其临界温度374℃时，无论怎样加大压力，水蒸汽也不能变成水。三曲线的交点O，为固、液、汽三相其存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。在三相点以下，不存在液相。 若将冰面的压力保持低于610Pa，且给冰加热，冰就会不经液相直接变成汽相，这一过程称为升华。 真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空
冻干制剂经验谈
冻干制剂经验谈 对于冻干制剂，我在学习过程中累积了一些心得。然而篇幅有限，在此仅择其要义，概而述之。 一、冻干制剂并不难 冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。 冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。 常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。 在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。 最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定围波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。 二、预冻速率 我服膺于这样一种说法，即，预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。 通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，
冻干制剂
冻干制剂 一、冻干制剂并不难 冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。 其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。 冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。 常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。 在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻感、干品质的降低或能量和时间的消耗。 最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。 为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。 二、预冻速率 预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。 通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶
冷冻干燥经验
冻干制剂经验谈 来源：摘自网络经验交流 一、冻干制剂并不难 冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。 其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。 冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么离成功也就为期不远了。所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但我们公司大部分产品对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说，我们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候，我们录得的温度就大致接近于共熔点（或共晶点）温度。 在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻干品质的降低或能量和时间的消耗。 最直观的方法，是根据制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后，箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分水分被抽去以后，我们会发现，制品与搁板的温差会越来越小。 为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外，还可以在升华阶段适当地掺入无菌气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。二、预冻速率 我服膺于这样一种说法，即，预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。 通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。 这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而我们厂里的医药冻干机所提供的冻干条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，可不是导热油降温快慢一句话可以了得的。相对而言，我还是比较赞成某医药网络论坛tinybayonet战友的提法。他把快冻慢冻分为以下几类：1、板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先
冻干常见问题
这是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料，以上资料均来自互联网，知识没有专 家，因为知识总在不断的更新和改进，知识不是经验，因为知识也在日新月异的发展，所以知识要及时学习和更新，经验也会再次经受考验。知识不会推卸责任，经验往往掩盖了我们的眼睛。 以上资料有供大家参考，并在不断学习中和大家一起探讨。并希望在不影像本职工作的同时能够 掀起一股冻干知识学习浪潮，冻干不难，只要肯学肯动脑筋，相信知识型人才比经验来的更及时 更可靠，希望能和大家在不断学习和讨论中提高我们冻干品的品质。 当然这里收集的只是只言片语，每一条究其原因都可以写成文章，这里不详述，点睛为主。 一、冻干分层后，下层萎缩 现象：冻干分层后，下层萎缩。或者整个制品萎缩。一部分产品冻的很好，一部分萎缩成很少的几乎是空瓶 可能原因分析及解决方案：没有预冻好，升华过快 有可能是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。 1、如果你的药品溶质比较少，比较容易出现此类问题。 2、发生萎缩的产品胶塞是否密封的很好，反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。 主要原因是下面的物料没有干燥透，出仓后，支持的物料中的冰块融合而出现塌陷 很有可能是：物料进仓后加热过快过早，物料共晶点未达到，物料底层发生了沸腾现象 . 应该是升温快了一些，水分没脱完，造成下部融化 可能是药品的玻璃化的温度偏低了，建议在处方上找原因. 下层为什么会比上层疏松呢，能看见明显的孔道因为水分的升华是从上层开始的，当升温到共晶点以上时，下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。 这是正常的，因为我们使用的冷冻技术是需要一定时间的, 在这个冻结的时间中，有些微溶的物
冻干工艺开发的具体方法及优化放大的思路
冻干工艺开发的具体方法及优化放大的思路 冷冻真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。冷冻干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。干燥的方法有很多，比如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥以及真空干燥。但这些方法都是在0℃以上或更高的温度下进行的。干燥的产品一般是体积缩小；质地变硬；有些物质发生了氧化；一些易挥发的成分会损失掉；一些热敏性的物质，如维生素、蛋白质会发生变性；微生物失去生物活力；干燥后的物质不易溶解在水中。 因此，干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。 而冷冻干燥不同于以上的干燥方法，产品的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结状态下进行的。直到后期，为进一步降低产品的残余水份，才让产品的温度升高到0℃以上，但通常不超过40℃。制剂药品的冷冻干燥就是把液态的药品预先降温冻结成固体。然后在真空条件下使冻结的水分以水蒸气的形态从固体中升华出来，而药品的有效成分剩留在冻结时的冰架子中，因此制剂药品干燥后的体积不变、疏松多孔。冰在升华时要吸收热量，从而引起冻结药品制剂本身温度的下降，导致升华速度的减慢，为了增加升华的速度，缩短干燥时间，就必须对药品进行适当的加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。制剂药品的冻干工艺有以下的优点： （1）液体药剂加工方便，简化了无菌作业的过程，冻干过程是在低温下进行，因此对许多热敏性的物质特别适用。如生物药剂中的活性蛋白质、微生物之类的制剂，不会在冻干过程中发生变性或失去生物的活性。因此在冻干技术在医药上得到广泛的应用。 （2）在低温干燥过程中，制剂药品中一些挥发性成份损失很小。 （3）在冷冻干燥过程中，微生物的生长和活性酶的作用无法进行，因此保持原来的性状，提高了干粉的稳定性。 （4）由于在冻结状态下进行干燥，因此制剂药品的体积几乎不发生变化，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。
冻干机市场调研报告
冻干机市场调研报告 冻干机起源于19世纪20年代的真空冷冻干燥技术经历了几十年的起伏和徘徊后，在最后的20年中取得了长足进展。进入21世纪，真空冻干技术凭借其它干燥方法无法比拟的优点，越来越受到人们的青睐，除了在医药、生物制品、食品、血液制品、活性物质领域得到广泛应用外，其应用规模和领域还在不断扩大中。为此，真空冷冻干燥必将成为21世纪的重要应用技术。 现在市面上常见的三大进口品牌冻干机为：美国sim冻干机，日本astece冻干机，德国chist 冻干机，国产常见品牌冻干机为：上海东富龙，北京医博 冻干机相对常规方法，冻干法具有如下优点： * 许多热敏性的物质不会发生变性或失活。医学教育网收集整理 * 在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小。 * 在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。 * 由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。 * 由于物料中水分在预冻以后以冰晶的形态存在，原来溶于水中的无机盐类溶解物质被均匀地分配在物料之中。升华时，溶于水中的溶解物质就析出，避免了一般干燥方法中因物料内部水分向表面迁移所携带的无机盐在表面析出而造成表面硬化的现象。 * 干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 * 由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 * 干燥能排除95％～99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。 * 因物料处于冻结状态，温度很低，所以供热的热源温度要求不高，采用常温或温度不高的加热器即可满足要求。如果冷冻室和干燥室分开时，干燥室不需绝热，不会有很多的热损失，故热能的利用很经济。 正所谓没有完美的技术，真空冷冻干燥技术的主要缺点是成本高。由于它需要真空和低温条件，所以真空冷冻干燥机要配置一套真空系统和低温系统，因而投资费用和运转费用都比较高。 编辑本段冻干机应用 真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食品工业、材料科学和农副产品深加工等领域有着广泛的应用。 药品冷冻干燥包括西药和中药两部分。西药冷冻干燥在国内已经得到了一定的发展，很多较大型的制药厂都有冷冻干燥设备。在针剂方面，冷冻干燥工艺采用的比较多，提高了药品质量和贮存期限，给医患双方都带来了利益。但目前冻干药品的品种不多，产品价格高，干燥工艺不先进。在中药方面，目前还只局限在人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等少量中药材的冻干，大量的中成药还没有采用冻干工艺，与国外差距较大。日本几年前就开展了“汉药西制”，改变了中药的熬制方法，解决了中药不能制成针剂或片剂的传统，也解决了中药不治急病的难题，因此我国中药冻干工艺及产品的研究很有潜力可挖。 在生物技术产品领域，冻干技术主要用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品的生产；生物化学的检查药品、免疫学及细菌学的检查药品；血液、细菌、动脉、骨骼、皮肤、角膜、神经组织及各种器官长期保存等。 设备的现状与发展
冻干制剂检查指南 FDA
GUIDE TO INSPECTIONS OF LYOPHILIZATION OF PARENTERALS Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). INTRODUCTION Lyophilization or freeze drying is a process in which water is removed from a product after it is frozen and placed under a vacuum, allowing the ice to change directly from solid to vapor without passing through a liquid phase. The process consists of three separate, unique, and interdependent processes; freezing, primary drying (sublimation), and secondary drying (desorption). The advantages of lyophilization include: Ease of processing a liquid, which simplifies aseptic handling Enhanced stability of a dry powder Removal of water without excessive heating of the product Enhanced product stability in a dry state Rapid and easy dissolution of reconstituted product Disadvantages of lyophilization include: Increased handling and processing time Need for sterile diluent upon reconstitution Cost and complexity of equipment The lyophilization process generally includes the following steps: ?Dissolving the drug and excipients in a suitable solvent, generally water for injection (WFI). ?Sterilizing the bulk solution by passing it through a 0.22 micron bacteria-retentive filter. ?Filling into individual sterile containers and partially stoppering the containers under aseptic conditions. ?Transporting the partially stoppered containers to the lyophilizer and loading into the chamber under aseptic conditions. ?Freezing the solution by placing the partially stoppered containers on cooled shelves in a freeze-drying chamber or pre-freezing in another chamber. ?Applying a vacuum to the chamber and heating the shelves in order to evaporate the water from the frozen state. ?Complete stoppering of the vials usually by hydraulic or screw rod stoppering mechanisms installed in the lyophilizers. There are many new parenteral products, including anti-infectives, biotechnology derived products, and in-vitro diagnostics which are manufactured as lyophilized products. Additionally, inspections have disclosed potency, sterility and stability problems associated with the manufacture and control of lyophilized products. In order to provide guidance and information to investigators, some industry procedures and deficiencies associated with lyophilized products are identified in this Inspection Guide.
冻干制剂常见的质量问题及解决办法 汇总
冻干问题诊断及对策 冻干良好的产品应有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体积与冻结时的体积基本相等，颜色均匀一致，内部疏松多孔，复水迅速而完全，残余水分含量合格，效价高，能长期存放。 1．产品抽空时有喷发现象：这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。解决方法是降低预冻温度和延长预冻时间。 2．产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5℃。 3．无固定形状：这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥的产品被升华汽流带到容器的外边。解决方法是增加产品浓度或添加赋形剂。 4．产品未干完：产品中还有冻结冰存在时就结束冻干，出箱后冻结部分熔化成液体，少量的液体被干燥产品吸走，形成一个“空缺”，液体量大时，干燥产品全部溶解到液体之中，成为浓缩的液体。这种产品出箱时若触摸容器的底部，有冰凉的感觉，即使看起来产品良好，但残水含量也不会合格。解决方法是增加热量供应，提高板层温度或采用真空调节，也可能是干燥时间不够，需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。 5．产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率，不在0℃左在的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计
冻干粉针关键工艺及风险控制的设计 贺燕娜 （浙江震元制药有限公司，浙江绍兴３１２０００） 摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻千制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。 关键词：冻干粉针；风险控制；可验证：设计；配制；过滤：器皿；胶塞；半成品 无菌药品要求严格控制潜在的污 染，这些污染可能以微粒、微生物或内 毒素的形式存在，因此需要使用无菌工 艺。无菌工艺的最终目标是去除产品潜 在的污染源，所以在生产工艺操作的产 品配制、灌封、内包材及容器具的清洗 灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容 器及内包装密封的保护至关重要，这就 需要控制人员的活动并建立安全的物 流体系。无菌工艺最主要的目标是使洁 净／无菌操作和肮脏操作有效隔离。为 此，冻干工艺设计时必须对各种操作工 艺的具体特征加以考虑并做出恰当的 处理。本文力求按质量源于设计（ＱｂＤ） 的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制 造设计技术，将无菌药品质量风险隐患 解决在设计过程中，确保设计出的生产 方式能控制潜在风险。 １冻干粉针生产线的总体设计要求 １．１工艺要求 冻干制剂的工艺流程如图ｌ所示。 生产工艺过程概述如下： （１）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。 （２）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为Ｂ级。 （３）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部Ａ级环境保 图１冻千制剂工艺流程 护下灌装药液和半上胶塞。 “）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带ＲＡＢＳ系统的轨道小车（ＡＧｖ）自动输送到冻干机于燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。 （５）已干燥完毕并封塞的半成品用ＡＧＶ输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的Ｂ级区域，在分瓶装置的ＲＡＢＳ下与ＡＧＶ接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为Ｂ级的条件下，局部Ａ级环境下进行轧盖。 （６）轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后，进行检 机电信息２０１０年第１７期总第２６３期 １万方数据
冻干制剂经验总结
冻干制剂经验总结 简言：博医康一直致力于小试、中试、生产型真空冷冻干燥设备的研发、生产。在长期服务客户的过程中，发现冻干制剂生产问题频发。现特收集整理冻干制剂成功的经验供广大用户参考。 概述： 一、冻干制剂机理 冻干机体积硕大，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后 就 直 二、预冻速率 预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。这样说当然没有错，可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而普通冻干机厂家所提供的冻干条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，可不是导热油降温快慢一句话可以了得的。 快冻慢冻分为以下几类：1、板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先冻结产生结晶，但上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，就得到了慢冻的效果。2、板温降得较慢，板温与品温相差不大，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能量
积累足够时，瞬间全部结晶，得到了快冻的效果。3、板温降得很慢，并在低于共熔点的适宜温度保持（或缓慢降温），则制品形成较小的过冷度，液体中先出现少量结晶，继续降温结晶生长，得到大结晶，这即是真正的慢冻。4、制品浸入超低温环境（如液氮），整体瞬间结晶，形成极细小的晶体（或处于无定形态），这即是真正的快冻。 根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究，样品初温越高，料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢。溶液若慢速降温，则形成冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，干燥后支架孔径处有明显差异。预冻温度愈低，支架孔隙直径愈小。这种分层现象，在骨架差的制品上体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳，不一而足。 3、料液性质 料液的浓度是个很重要的因素，这个恐怕不需要强调了。此外，对于料液的pH稳定性也要给予足够的重视。比如，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记：pka尽量接近于pH，尽量使缓冲比接近于1，浓度适当地大。 4、辅料性质（如挥发性等） 最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。 5、预冻 关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性，强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。
冻干常见问题
前言 这就是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料,以上资料均来自互联网,知识没有专家,因为知识总在不断的更新与改进,知识不就是经验,因为知识也在日新月异的发展,所以知识要及时学习与更新,经验也会再次经受考验。知识不会推卸责任,经验往往掩盖了我们的眼睛。以上资料有供大家参考,并在不断学习中与大家一起探讨。并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮,冻干不难,只要肯学肯动脑筋,相信知识型人才比经验来的更及时更可靠,希望能与大家在不断学习与讨论中提高我们冻干品的品质。 当然这里收集的只就是只言片语,每一条究其原因都可以写成文章,这里不详述,点睛为主。 一、冻干分层后,下层萎缩 现象:冻干分层后,下层萎缩。或者整个制品萎缩。一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎就是空瓶 可能原因分析及解决方案:没有预冻好,升华过快 有可能就是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。 1、如果您的药品溶质比较少,比较容易出现此类问题。 2、发生萎缩的产品胶塞就是否密封的很好,反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。 主要原因就是下面的物料没有干燥透,出仓后,支持的物料中的冰块融合而出现塌陷 很有可能就是:物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象、 应该就是升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化 可能就是药品的玻璃化的温度偏低了,建议在处方上找原因、 下层为什么会比上层疏松呢,能瞧见明显的孔道因为水分的升华就是从上层开始的,当升温到共晶点以上时,下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。 这就是正常的,因为我们使用的冷冻技术就是需要一定时间的,在这个冻结的时间中,有些微溶的
美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南1993年汇总
美国FDA非肠道用冻干制剂检查指南1993年 引言 冻干是指药品冷冻后在真空状态下不经液态，直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥 (解吸附)。 冻干工艺的优点在于：液体加工方便，简化了无菌作业过程；提高了干粉的稳定性；无需过热处理就能去除产品中的水分；增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。 冻干工艺的缺点在于：加工处理过程所需时间长；复水时需用无菌稀释液；设备复杂且生产成本高。 冻干工艺一般包括以下步骤： (1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水。 (2)将药液通过一个0．22μm的微孔除菌过滤器，以此灭菌。 (3)灌装到各个已灭菌的容器中，并在无菌条件下半压塞。 (4)在无菌条件下将半压塞的容器转移至冻干腔室内。 (5)冷冻该溶液：把半压塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上，或在另一腔室内作预冷冻。 (6)将腔室抽真空并将冷冻搁板升温，以便在冷冻状态下通过蒸发除去水分。 (7)全压塞密封：通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装置来完成。 现在有许多新的非肠道药品，如抗感染药物、生物制剂、体外诊断用药等等都采用冻干工艺来加工。调查及研究业已发现与冻干工艺及其控制相关的冻干剂在疗效、无菌性和稳定性方面存在问题。为此，本检查指南对冻干产品有关的生产工艺和缺陷进行了讨论，以便为调研人员提供这方面的信息和指导。 人们已认识到冻干药品的生产和控制是一项很复杂的工艺技术。冻干作业的重要内容包括药液的制备；西林瓶灌装及其验证；冻干机的灭菌和设计；冻干工艺的放大生产(批量放大)及其验证；最终产品的检验等等。冻干剂成品生产和控制相关的问题是本文的重点内容。药品种类和配方 药品需经冻干是因为其溶液状态下的不稳定性。有许多抗生素，如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品的带菌量很低，因为它们是抗生素。然而，其他一类冻干剂，如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。应尽量降低这类药品的带菌量，并在除菌过滤前(灌装前)对药液的带菌量进行测定。显然，配料或药液的配制应严加控制，以防止药液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有关。
绝对有用的药剂学总结
总结 一、一些辅料的用途 1.乳糖 片剂：填充剂，尤其是粉末直接压片的填充剂； 注射剂：冻干保护剂 2.微晶纤维素 片剂：粉末直接压片的填充剂；“干粘合剂”；片剂中含20%微晶纤维素时有崩解剂的作用3.甲基纤维素 片剂：黏合剂 混悬剂：助悬剂 缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料（弱） 4.羧甲基纤维素钠 片剂：黏合剂 混悬剂：助悬剂 缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料 5.乙基纤维素 片剂：黏合剂（不溶于水） 缓（控）释制剂：骨架材料或膜控材料 固体分散体：难溶性载体材料 6.羟丙基纤维素 片剂：黏合剂、薄膜包衣材料 混悬剂：助悬剂 缓（控）释制剂：亲水凝胶骨架材料、微孔膜包衣片的致孔剂 7.羟丙甲纤维素（羟丙基甲基纤维素） 片剂：黏合剂、薄膜包衣材料 混悬剂：助悬剂 缓控释制剂：亲水凝胶骨架材料、微孔膜包衣片的致孔剂 8.醋酸纤维素酞酸酯 肠溶材料 9.羟丙甲纤维素酞酸酯 肠溶材料 10.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 肠溶材料 11.邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PV AP） 肠溶材料 12.苯乙烯马来酸共聚物（StyMA） 肠溶材料 13.丙烯酸树脂（肠溶型I、II、III号）、Eudragit L，Eudragit S（有时出现Eudragit L 100或Eudragit S 100） 肠溶材料 14.Eudragit RL，Eudragit RS： 难溶性载体材料 15.Eudragit E（与丙烯酸树脂IV号相当）
胃溶型高分子材料 16.醋酸纤维素 2007年执业药师药剂学辅导第6 页，共114 页 水不溶型材料，可用于包衣或制备渗透泵片剂 17.聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮PVP）类 P27:片剂：黏合剂 P58:片剂：胃溶型薄膜衣材料 P81:微丸：硝苯地平微丸（固体分散物） P193：混悬剂：助悬剂 P221:固体分散物：水溶型载体材料 P227:缓（控）释制剂：亲水胶体骨架材料 P235:缓（控）释制剂：微孔膜包衣片中的致孔剂 18.聚乙烯醇 膜剂：成膜材料、助悬剂 19.羧甲基淀粉钠 片剂：崩解剂 20.交联聚维酮 片剂：崩解剂 21.交联羧甲基纤维素钠 片剂：崩解剂 22.低取代羟丙基纤维素 片剂：崩解剂 23.聚乳酸 生物可降解高分子材料，用于制备微球、纳米粒等24.甘油（山梨醇丙二醇的作用与甘油比较接近） 液体制剂：溶剂、注射剂溶剂、助悬剂、保湿剂 胶囊和包衣材料中做增塑剂 软膏、经皮给药系统：渗透促进剂 增加疏水性药物的可湿性、静脉脂肪乳中渗透压调节剂甘油明胶（用于软膏、栓剂、固体分散体） 25.甘油明胶 P80:滴丸剂：水溶性基质 P85:栓剂：水溶性基质 P96:软膏剂：水溶性基质 26.十二烷基硫酸钠（阴离子型表面活性剂） 乳剂、软膏：乳化剂 固体制剂的润湿剂/片剂的润滑剂 增溶剂 27.聚乙二醇（PEG）类 P28:片剂：水溶性润滑剂（PEG 4000, 6000） P58:片剂：薄膜包衣处方中的增塑剂 P77:胶囊剂：软胶囊中非油性液体介质（PEG 400） P79:滴丸剂：水溶性基质（PEG 4000, 6000,9300） P85:栓剂：栓剂基质