(完整版)肿瘤新十大特征

CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation

2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为：

避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);

促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）;

细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）;

基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。

背景介绍

我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。

我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十

年中，这个概念已经得到确认和发展，就是肿瘤生物学不能只是通过对这些癌细胞特性描述来进行简单的理解，而是应该包括“肿瘤微环境”对肿瘤形成的贡献。

直到本文出版为止，癌症研究的非凡进程中，新的研究致力于阐明和订正标志能力的初始形式。另外也有部份研究提出了我们在初始标志特征中未完整的问题和突出性机制概念。受这些进展的鞭策，我们重新回顾了初始标志，考虑到新的概念应该包含到这个名单中，并对招募来的基质细胞的功能及其对肿瘤生物学的贡献进一步阐述。

标志能力—概念上的进展

癌症的6个标志-这些特征性而且互补的能力使肿瘤可以生长并向远处转移，持续地为理解癌症生物学提供坚实的基础。(图1; 见当前图片的可下载补充信息)。在这篇综述的第一部份，我们简要地回顾了2000年初始描述的各个标志的本质，并附上选择性的概念性进展的插图（用副标题的斜位字区别），这些是过去10年来的概念进展，可以用于理解它们的基本机制。接下来的部份，我们阐述了拓宽概念深度的新进展，按顺序描述了导致获得这6种标志性能力决定性特征，两种新发现的标志性能力，肿瘤微环境的结构和信号相互作用，这两种能力决定了癌症的表型，最后我们讨论这些概念在治疗应用方面的新领域。

维持增殖的信号

癌细胞最值得争论的基本特征之一是它们持续慢性增殖的能力。正常组织小心地控制着生长启动信号的产生和释放，这些信号指导进入细胞增殖和分化周期并在这个周期运行，从而维持细胞数量的稳态，从而维持正常组织结构结构和功能。癌细胞通过下调这些信号而变成它们自已命运的主宰。这些启动信号大多数是由结合在细胞表面受体上的生长因子来传输的，典型特征是包含了细胞内酪氨酸激酶区域。这个区域通过胞内信号途径发送信号，从而调节细胞通过细胞周期，表现为细胞增殖（也就是细胞数量的增加）；通常这些信号也影响细胞生物学性质，如细胞生存和能量代谢。

值得注意的是，精确地鉴定和寻找在正常组织中开启的增殖信号源头在上一个十年中是很难理解的，而现在仍然如此。而且我们对于这个控制丝裂原信号释放的机制仍然知之甚少。对于这个机制的部份理解是与以下事实并存的，细胞因子的信号控制细胞的数量和在组织中的位置，是通过一个短暂的而且是空间调节的方式从一个细胞向它的周围细胞传递；这种旁分泌信号在实验中难以评价。另外生长因子的生物利用度的调节通过以下方式进行：隔离细胞周围空间和细胞基质，活化蛋白酶、硫酸酯酶以及其它对这些酶类的释放和活化有关的网络，显然这是一个高度特异性和局限性的方式。

相对来说，癌细胞中的丝裂原信号是比较好理解的(Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al., 2010; Hynes and MacDonald, 2009; Perona, 2006)。癌细胞可以通过多种代替途径获得持续增殖的信号：它们可能自已产生生长因子配体，从而通过表达同源受体作出反应，结果导致自分泌增殖剌激。另一种替化方法是，癌细胞可能发送信号到肿瘤相关支持间质中的细胞，作为后者的反应提供了各种生长因子给癌细胞(Cheng et al., 2008; Bhowmick et al., 2004).受体信号也可以通过上升表达于癌细胞表面的受体蛋白水平而下调，对数量有限的配体生长信号产生高度的反应性表现。同样的结果出现在受体分子结构改变中，使配体依赖的启动更为方便。生长因子依赖可能是从这些受体下游信号启动途径复合物结构活化衍生而来，避免了剌激这些配体介导的受体活途径的需求。由于许多下游信号途径是由配体剌激的受体发出的，如来自Ras信号传感器的反应，可能只是一个由活化受体传导亚类的代表。

体细胞突变活化依赖的下游途径

癌细胞基因组的高通量DNA测序显示了在某些人类肿瘤中存在体细胞突变，这预示着通常由活化的生长因子受体激活的信号回路的基本激活。我们目前已经明确的是40%人类恶性黑色素瘤包含了活化的变异，可以影响B-Raf 蛋白，从而通过Raf到丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径(Davies and Samuels2010)。相似地，在大量的肿瘤类型中检测出PI3-K催化亚单位的亚型，它们服务于高度活化的PI3-K回路，包括关键性的Akt/PKB信号转导蛋

白(Jiang and Liu,2009; Yuan and Cantley, 2008)。在生长因子受体发出的多种途径相互作用的功能影响方面，活化上游（受体）与下游（转导蛋白）信号对肿瘤的作用仍不明确。

破坏减弱增殖信号机制的负反馈

最近的研究结果突出了负反馈链的重要作用，正常情况下它的启动是用于减缓各种类型的信号，从而通过细胞内回路的信号流得到稳定的调节。(Wertz and Dixit, 2010; Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007; Mosesson et al.,2008). 这些负反馈机制的缺点在于具有增强增殖信号的功能。这一类型调节的原型包括Ras癌蛋白：Ras 的致癌效应并不是它本身信号活性高度活化的结果；而是致癌变异影响了ras基因而减弱了GTP酶活性，它作为一个本质上是负反馈的机制启动，这个机制平时是用于确保活化的信号传递是短暂的。

相似的负反馈机制在增殖信号回路中的多个节点中启动。一个重要的例子是PTEN磷酸化酶，它通过降解PIP3

而抵消PI3K的功能。PTEN的无功能变异放大了PI3K的信号并启动多种癌症实验模型的肿瘤生成；在人类肿瘤中，PTEN的表达通常是通过启动子甲基化完成的(Jiang and Liu,2009; Yuan and Cantley, 2008).

另一个例子是mTOR激酶，一个细胞生长和代谢的协调子同时位于PI3K途径的上下游。在某些癌细胞内的回路中，mTOR的活化通过负反馈导致PI3K信号的抑制。这样的话，当癌细胞内的mTOR在药理学水平上（如雷帕霉素）被抑制，相关负反馈的丢失导致PI3K和它的效应子Akt/PKB活性的增加，进而减弱mTOR的抗增殖抑制效应(Sudarsanam and Johnson,2010; O’Reilly et al.,2006).人类癌细胞中可能将证明广泛存在一种或另一种的信号途径减弱负反馈环，作为一种使细胞达到非依赖性增殖的方式。此外，干扰这种减弱信号可能有利于对有丝分裂信号靶向治疗药物的适应性抵抗的进展。

过度的增殖信号能触发细胞衰老

早期研究癌基因的作用确定了这样一个概念，这些基因的不断表达以及已经证明的这个信号所致的蛋白产物导致相应的癌细胞增殖速度增加从而肿瘤生长。最近的研究破坏了这个概念，由RAS，MYC和RAF等癌蛋白剌激的信号过度表达可以引起来自细胞的抵抗反应，特别是诱导细胞衰老或/和死亡(Collado and Serrano,2010; Evan and d’Addadi Fagagna,2009; Lowe et al.,2004)。例如，培养的细胞表达高水平的Ras癌蛋白可能进入非增殖但能存活的状态，称为衰老；相反的，如果细胞表达低水平Ras可能避免衰老而进入增殖。衰老细胞具备的特征，包括增大的细胞质，缺乏增殖标志，以及表达衰老诱导的β-半乳糖酶，这些特征在经设计的过度表达特定癌基因的小鼠组织中大量出现。(Collado and Serrano, 2010; Evan and d’Addadi Fagagna, 2009)并且在一些人类黑色素瘤病例中普遍存在(Mooi and Peeper,2006)。这些相互矛盾的表现反应了不同的细胞防御机制，以减弱细胞经历过高水平的特定类型信号。相应地，癌细胞内的致癌信号可能表现为在最大剌激有丝分裂和避免这些抗增殖防御之间的妥协。作为代替方案，一些癌细胞可能通过使这些衰老或凋亡诱导回路失去功能而适应高水平的致癌信号。

负性调节细胞增殖

逃避生长抑制除了诱导和持续的正性剌激生长信号的标志性能力外，癌细胞应该也具备有力的方案以负性调节细胞增殖；这些方案中的大部分依赖于抑癌基因。成打的肿瘤抑制子可以在不同途径上限制细胞的生长和增殖，这些是通过这种或那种方式对动物或人类癌症进行特征性抑制发现的；很多这些基因已经通过小鼠实验以获得或失去功能来确实真正是肿瘤抑制子。两种典型的肿瘤抑制子编码RB（视网膜母细胞相关）和TP53蛋白；它们在两个关键的细胞调节互补回路中起着中央控制节点的作用，控制着决定细胞增殖或代替以活化衰老和凋亡程序。RB 蛋白整合来自胞内和胞外的不同信号，并相应地，决定细胞是否通过细胞生长和分裂周期(Burkhart and Sage, 2008; Deshpande et al.,2005; Sherr and McCormick, 2002). RB途径存在功能性缺陷的癌细胞缺乏了细胞周期进程的关键性守门员的功能，它的缺席允许细胞持续增殖。由于RB转导来自细胞外的大部份生长抑制信号，TP53接受来自功能区在胞内的操作系统的压力和不正常感受器的输入信号：如果基因组损伤的级别过度，或如果核苷

酸库水平，生长启动信号，乳糖，或氧合水平不在最佳状态，TP53将使细胞周期进程停止直至这个状态正常化。另一种代替方法，当这个细胞亚系统的警戒信号到了无可挽回或损伤无法弥补时，TP53将触发凋亡。值得注意的是，活化的TP53的效应是复杂的而且是环境依赖性的，依细胞类型以及细胞压力严重性和压力抵抗情况，还有基因组损伤而变。虽然两种经典的增殖抑制-TP53和RB-具有重要的调节细胞增殖的功能，多个系列的证据表明它们各自作为一个更大的网络的部份，这些网络作为一个功能冗余。例如，嵌合体小鼠全身普遍都具有Rb基因缺乏的细胞，但令人惊讶的是没有出现细胞增殖异常，除了本来期望Rb功能的缺失将允许这些细胞以及它们传代细胞的分化周期持续进行；一些Rb缺乏细胞株将令人满意地进展成肿瘤。同时，在这些嵌合体小鼠体内的缺乏Rb细胞参与了相对正常组织形态；唯一成为肿瘤的是晚期垂体中(Lipinski and Jacks,1999)。相似地，TP53缺乏的小鼠发育正常，表现为大量的正常细胞和组织稳态，而在生命的晚期再次发展成不正常，表现成白血病和肉瘤(Ghebranious and Donehower,1998)。以上两个例子应该可以说明导致缺乏这些关键性增殖抑制子细胞持续不正常复制的启动和冗途机制。

接触抑制机制和肿瘤的逃避

40年来的研究证明二维培养中密集的正常细胞群体形成细胞与细胞之间的接触，产生汇合的细胞单层。重要的是，这种“接触抑制”在各种培养的癌细胞中被废除了，这表明接触抑制是体内启动的用于确保正常组织稳态机制在体外的替代，这是在致癌过程中被废除的。直到最近，生长控制的机制基础仍不明确。然而，接触抑制的机制开始出现。机制之一包含了NF2基因的产物，一直作为肿瘤抑制基因，因为它的缺失触发了人类成纤维瘤病的一种形式。Merlin蛋白，NF2的胞质产物，通过成对的细胞表面粘附分子（如E-cadherin）到跨膜酪氨酸激酶(如EGF 受体)形成接触抑制。以这种方式，Merlin蛋白加强了钙粘蛋白介导的细胞与细胞间的粘附性。另外，通过分离生长因子受体，Merlin蛋白限制它们有效地发射丝裂原信号的能力(Curto et al.,2007; Okadaetal., 2005)。第二种接触抑制的机制包括LKB1表皮极性蛋白，它们可以组织表皮结构并帮助维持组织完整性。例如，当组织中Myc癌基因上调时，LKB1能管理强大的Myc癌基因的促有丝分裂效应使表皮结构处于静息状态；相反，当LKB1的表达受抑制时，表皮完整性变得不稳定，而表皮细胞对Myc诱导的转化变得更敏感(Partanen et al.,2009; Hezel and Bardeesy, 2008)。LKB1同时已经确定是一个抑癌基因，在某些人类肿瘤中缺失(Shaw,2009)，这可能反应它的正常功能是作为不正当增殖的抑制子。人类癌症中这两种接触介导的生长抑制缺失的频率仍需要继续研究；毫无疑问的是其它由接触介导的可以阻止增殖的机制仍需经进一步研究确认。这些清楚的机制使细胞可以构建和维持组织结构的复杂性，成为对不正常增殖信号的抑制和平衡的重要方式。

TGF-b最出名的是它的抗增殖效应，而目前人们更仔细研究癌细胞如何逃避这些效应而较少研究简单地关闭这些信号回路(Ikush- ima and Miyazono, 2010; Massague, 2008; Bierie and Moses, 2006)。在很多晚期肿瘤，TGF-β信号已经偏离细胞增殖抑制，而是用于激活一种细胞程序，称为表皮到间质的转换（EMT），这使细胞的特征与高度恶性相关，相关细节将在下文阐述。

抵抗细胞死亡

在最近的20年，细胞凋亡这一概念，通过程序性细胞死亡充当癌症发展的自然屏障，已经建立了进行令人信服的功能性研究，(Adamsand Cory,2007; Loweetal.,2004: Evanand Littlewood,1998).

对控制着凋亡程序信号回路的阐释揭示了凋亡在不同的生理压力下是如何被触发的，这些压力是癌细胞在肿瘤形成过程中遇到或者是抗癌治疗的结果。

在凋亡诱导的压力中值得注意的是由于癌基因信号的提高导致的信号不平衡，就像早先所提及的那样，并且DNA 损伤与高增殖相关。同时其他研究显示在成功进展到高度恶性和对治疗抵抗的肿瘤中凋亡是减弱的。(Adams and Cory,2007; Lowe et al.,2004)。凋亡机制是由上游调节子和下游效应子共同构成的(Adams and Cory,2007)。按顺序，调节子分成两个主要的回路，一个是接受和传递胞外死亡诱导信号式（外部的凋亡程序，包括例如Fas配体/Fas受体），另外一个感知和综合一系列胞内起源的信号（内在程序）。它们每个最终都激活一个正常的潜在

蛋白酶（分别是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8和9），从而开始一个级联的蛋白水解，包括凋亡执行阶段效应蛋白酶，这个阶段细胞渐渐分解后消失，这个效应由它的邻近细胞和专门的吞噬细胞完成。目前，内在凋亡程序更广泛地作为癌症致病的屏障。在调节子和效应子之间传递信号的“凋亡扳机”是通过平衡促进和抵抗凋亡的Bcl-2家族成员的调节蛋白来完成的(Adams and Cory, 2007)。原型是Bcl-2，连同它最近的家族成员(Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1)都是凋亡抑制子，通过与两个前凋亡触发蛋白(Bax and Bak)结合并起抑制作用在多数场合起作用；后者嵌在线粒体外膜中。当受到它们抗凋亡家族成员抑制减弱时，Bax和Bak破坏线粒体外膜的完整性，从而导致前凋亡信号蛋白的释放，它们中最主要的是细胞色素C。细胞色素C依次激活蛋白酶级联，通过它们的蛋白水解酶活性产生与凋亡程序相关的多种细胞改变。Bax和Bak与抗凋亡的Bcl-2样蛋白共用蛋白-蛋白相互作用区，称为BH3基序，从而介导它们的各种物理相互作用。相关蛋白（每个蛋白包含单个像BH3的基序）的亚家族与各种细胞感受器配对而异常活化；这些“只有BH-3”的蛋白通过干扰抗凋亡Bcl-2蛋白或通过直接剌激这个家族的凋亡前成员而活化(Adams and Cory, 2007; Willis and Adams, 2005).虽然触发凋亡的细胞状态仍没有完成列举，但是多个在肿瘤进展中起关键作用的异常感受器已经明确(Adams and Cory, 2007; Lowe et al., 2004)。最值得注意的是通过抑癌基因TP53起作用的DNA损伤感受器(Junttila and Evan,2009)；TP53通过上调Noxa和Puma这两个只有单个BH3基序蛋白的表达诱导凋亡，从而相应地导致大量的DNA断裂和其它染色体的不正常。另一种替代方式是，不充分的生长因子信号（如淋巴细胞上的白细胞介素-3或上皮细胞上胰岛素样的生长因子1/2数量的不充足）能通过称为Bim的单个BH3基序蛋白诱导凋亡。

导致细胞死亡的另一个情况也包括某些癌蛋白的过度活化，如Myc，它除了被抗凋亡信号平衡的情况外可以触发凋亡（部分通过Bim和其它单个BH3基序蛋白）(Junttila and Evan,2009; Lowe et al.,2004).肿瘤细胞发展出一系列可以限制或防止凋亡的类型。最普遍的是抑癌基因TP53功能的缺失，这个类型缺失了来自诱导凋亡回路的重要感受器。存在的一些代替的方式如下，肿瘤可能获得相似的结果，这是通过增加抗凋亡调节子(Bcl-2,Bcl-xL)或生存信号(Igf1/2)，或下调凋亡前因子(Bax, Bim, Puma)或缩短胞外配体诱导的死亡途径。避免凋亡的机制的多样性反应了癌细胞株在发展成恶性状态过程中遇到的凋亡诱导信号的多样性。在最近的十年，凋亡机制和程序结构以及癌细胞逃避凋亡作用的分类得到广泛关注。从那以后，值得关注的概念进展就包括了其他方式的细胞死亡，这就拓宽了“程序化细胞死亡”的领域成为一种阻碍细胞癌变的屏障。

自吞噬介导了癌细胞生存和死亡

自吞噬与凋亡一样成为一种重要的细胞生理反应，正常细胞中的启动处于低的基础的水平，但在特定的细胞压力状态下能被强烈地诱导，最明显的压力状态是营养缺乏(Levine and Kroemer, 2008; Mizushima, 2007). 自吞噬程序使细胞内的细胞器(如核糖体和线粒体)被破坏，使分解代谢产物用于生物合成和能量代谢从而得到循环。当降解发生时，作为这个程序的一部份，胞内囊泡称为自吞噬体包裹胞内细胞器并把它们和溶酶体混和。以这种方式，低分子量的代谢的产物支持了多数癌细胞在压力和营养受限的环境中生存。

与凋亡相似，自吞噬机制也有调节子和效应子复合物(Levine and Kroemer, 2008; Mizushima, 2007)。后者是一种介导自吞噬体的形成并把它传送到溶酶体的蛋白质。令人关注的是，最近的研究显示控制自吞噬，凋亡和细胞稳态三个回路之间的存在交叉。例如，包括PI3- kinase, AKT,和mTOR 激酶的信号途径由生存信号剌激以阻止凋亡，同时也抑制自吞噬；当生存信号不足时，PI3K信号途径会被下调，从而导致自吞噬和/或凋亡的减少(Levine and Kroemer, 2008; Sinha and Levine,2008; Mathew et al., 2007)。

另一个这两种程序的联系存在于Beclin-1蛋白，这个蛋白已经通过遗传学研究证实是诱导自吞噬所必需的(Levine and Kroemer, 2008; Sinha and Levine, 2008; Mizushima, 2007)。Beclin-1是凋亡调节蛋白

BH3-only亚家族成员之一，它的BH3区域允许它与Bcl-2/Bcl-xL蛋白结合。

压力感受器和BH3蛋白配对后能从Bcl-2/Bcl-xL替换下Beclin-1，释放的Beclin-1能触发自吞噬，就像它们释放

Bax和Bak触发凋亡一样。因而压力转导的BH3蛋白（如，Bid 、Bad、Puma等）可以减少依赖于细胞生理状态的凋亡和/或自吞噬。

带有失活的Beclin-1等位基因或特定的其它自吞噬机制复合物的小鼠的癌症易感性增加(White

and DiPaola, 2009: Levine and Kroemer, 2008)。这个结果提示诱导自吞噬可以作为一个致癌的屏障，它的启动不依赖于凋亡甚至可以说与凋亡不一致。相应地，自吞噬明显地也可以是另一个屏障，这是肿瘤进展时必需绕过的(White and DiPaola, 2009)。

可能矛盾的是，对癌细胞的营养缺乏、放射治疗和特定的细胞毒药物能引起自吞噬水平的增高，这对癌细胞明显是一种细胞保护，只是损伤而不是这些压力诱导条件所致的杀伤(White and DiPaola, 2009; Apel et al., 2009; Amaravadi and Thompson, 2007; Mathew et al., 2007)。此外，处理严重压力条件下的癌细胞可以通过自吞噬而缩小并进入一个可逆的休眠状态(White and DiPaola, 2009; Lu et al., 2008)。这种生存反应可能使一些晚期肿瘤在有效的抗肿瘤药物治疗后能残留并最终再长出来。因此，与TGF- β信号相似，在肿瘤形成的早期阶段起抑制作用而在晚期起促进作用，自吞噬像是对肿瘤细胞有着相反的作用，从而肿瘤能得到进展(Apel et al., 2009; White and DiPaola, 2009)。将来研究中的重要日程必需包括澄清遗传学和细胞生理状态，这些能展示自吞噬在什么时间以及如何使癌细胞生存或导致它们死亡。

坏死具有促进炎症和肿瘤的潜能

与凋亡相反，凋亡中死亡的细胞变成一个几乎看不见的尸体并立即被周围细胞消耗光，而坏死细胞会肿胀破裂，并释放出它们的内容物进入其周围微环境。以往认为坏死更像是有机死亡，是一种系统广泛地耗尽和崩溃，这个概念的全貌已经发生了改变：细胞的坏死在某些情况下明确是在基因控制之下，而不是随机的无序的进程(Galluzzi and Kroemer, 2008; Zong and Thompson, 2006)。

或者更重要的是，坏死细胞死亡后释放促炎症信号进入周围组织微环境，这与没有这种现象的凋亡和自吞噬相反。结果，坏死细胞能招募免疫系统的炎症细胞。(Grivennikov et al., 2010; White et al.,2010; Galluzzi and Kroemer, 2008)，炎症细胞的作用是专门监督组织损伤的程度并移除相关的坏死残骸。然而在肿瘤背景下，多方面的证据显示免疫炎症细胞可能是活跃的肿瘤促进因素，因于这个原因，这些细胞具有促进血管生成、癌细胞增殖和侵袭功能（如下）。

另外，坏死细胞能释放生物活性调节因子，如IL-1α，它能直接剌激周围有活力的细胞增殖，once again,具备这种潜能可能使肿瘤更容易进展(Grivennikov et al., 2010)。结果，细胞坏死看起来对癌症相关增殖平衡有益，最终可能损伤大于有益。相应地，初始肿瘤和潜在侵袭和转移肿瘤可能通过容忍一定程度上的坏死而获得机会，通过以上做法以招募肿瘤促进炎症细胞，它们可以把生长剌激因子带给生长过程中残存的细胞

启动不停复制

于2000年，人们已经广泛认同了癌细胞要形成肉眼可见肿瘤必需有无限制的复制潜能。这个标志是与体内大多数正常细胞系的行为有显著差异的，体细胞只能够通过有限数量的连续的细胞生长和分化周期。

这个限制与两个不同的增殖屏障有关：衰老，典型的不可逆的进入非增殖但有活力的状态，还有危机状态，这包括了细胞死亡。相应地，当细胞经培养后繁殖，重复细胞分化周期将首先导致衰老，如果这些细胞成功地绕过这个屏障，接着将进入危机状态，这个状态中细胞群体将大多数死亡。在极少的机会中，细胞群体摆脱危机而显示出无限制的复制潜能。这个转换被称为永生化，它们的特片是多数细胞株因为在培养中的增殖能力而没有衰老和危机的表现。

多方面的证据显示端粒保护淋色体的末端集中参与了无限制复制能力(Blasco, 2005; Shay and Wright, 2000)由多个串联的六肽重复序列组成的端粒，在培养增殖的非永生化细胞中渐渐缩短，最后失去了防止染色体DNA端端

融合的能力。这种融合生成了不稳定的双着丝粒染色体，导致混乱的核型从而威胁到细胞生存。相应地，细胞中端粒DNA的长度显示了在端粒大很大程度上被削弱前能有多少个连续的细胞后代，并最终失去它们的保护功能，从而触发危机。

端粒末端转移酶是一种特异的DNA多聚酶可以把端粒重复节段加到端粒DNA末端，它在非永生化的细胞中基本上是看不到的，但在大部分（90%）自然永生化的细胞中（包括癌细胞）能表达到功能显著水平。通过伸展端粒DNA，端粒酶能计算端粒破坏的进程，这在无端粒酶的情况下也可以发生。自然状态下的永生化细胞和设计表达酶背景的细胞中端粒酶的活性与诱导衰老和危机/凋亡抵抗有关；相反地，抑制端粒酶活性导致端粒缩短，从而活化一个或一个以上的增殖屏障。增殖的两个屏障-衰老和危机/凋亡-在理论上已经成为重要的抗癌防御体系，已经根深蒂固地进入我们的细胞中，用于阻止癌前和新生物细胞克隆的过度生长。按这个想法，大部份的初始肿瘤开始倍增，但在被这些屏障阻断后停止。最后获得永生化的那部份极少的细胞能形成肿瘤归功于它们具有充分长度的端粒DNA以避免触发衰老或凋亡，大部份是通过上调端粒的表达或少部分通过端粒重组为基础的代替机制维持端粒。因而，端粒缩短成为一个定时装置，决定了正常细胞复制潜能的限度，也是癌细胞必需克服的问题。

细胞复制性衰老的再评估

然而端粒维持渐渐被证实是新生物状态的关键条件，复制诱导的凋亡的概念作为普遍存在的屏障被要求细化和重新形成。（鼠和人在端粒结构和功能上的差异以及端粒和端粒酶中复制衰老方面同时进行了研究。）最近的实验表明在特定的培养细胞中通过提高细胞培养条件，诱导衰老可以推迟甚至可能消除，这提示了最近培养的原代细胞可能可以无限制地增殖培养直到危机状态，而相关的凋亡的诱导是由严重的端粒缩短触发的(Ince et al.,2007; Passos et al.,2007; Zhang et al.,2004; Sherr and DePinho, 2000)。相反地，设计成缺乏端粒酶的小鼠实验表明缩短端粒的结果导致恶化前的细胞可以分流到衰老状态，这有利于（与凋亡一样）注定发展成为部份形式的癌症的小鼠肿瘤生成放缓(Artandi and DePinho,2010).这种端粒高度破坏的无端粒酶小鼠表达了多器官无功能和异常，包括衰老和凋亡的证据，或许类似于细胞培养状态下的衰老和凋亡(Artandi and DePinho, 2010; Feldser and Greider, 2007).众所周知，并在以前讨论过了，由过度地或不平衡的癌基因信号诱导的与细胞衰老形态学上相似的形态，现在作为对抗新生物的保护机制；这种形式的衰老与端粒酶和端粒之间可能的相互作用将会确定。这样细胞衰老作为一种新生物扩展的屏障的新概念，它可以被各种增殖相关的异常（包括高水平的癌基因信号，显然还包括亚临界的端粒缩短）所触发。

端粒酶活化的延迟可以既限制又培育了肿瘤进展

目前的证据表明由于初始癌细胞克隆无法表达显著水平的端粒酶，在肿瘤形成的多步骤过程中，它们通常会经历了端粒缺失的相关危。这样，通过原位荧光杂交（FISH）的应用在癌前生长中可以检测到广泛的端粒破坏，同时显示了染色体的端端融合这个端粒失败和危机的信号(Kawai et al.,2007; Hansel et al., 2006). 这个结果同样表明了在从完全正常的原始细胞进化过程中，这些细胞已经经过了大量连续的端粒缩短的细胞分化。相应地，某些人类肿瘤可能在它们形成肉眼可见的肿瘤之前很久就因为端粒诱导的危机而消失。

相反地，TP53介导的基因组完整性的缺失可能会允许其他初始肿瘤在端粒破坏初期和染色体断裂融合桥（BFB）周期存在的情况下存活。由于断裂融合桥（BFB）周期导致基因组修饰，包括染色体节段的删失和扩增，显著地提高基因组的不稳定性，从而加速获得变异癌基因和抑癌基因。对损伤的端粒功能实际上可以培育肿瘤进展的认识是来自对同时缺乏P53和端粒功能的变异小鼠的研究得来的(Artandi and DePinho, 2010, 2000)。这两个缺陷能协作以增强人类肿瘤生成的命题还没有被直接证明

对暂时缺乏端粒有利于恶性进展的重要性的间接支持，来自人类乳腺恶性病变和癌前病变的对比分析(Raynaud et al., 2010; Chin et al., 2004)。癌前病变不能表达显著水平的端粒酶和以端粒缩短和非克隆性染色体异常症为特征。相反地，明显的肿瘤抑制端粒酶表达与长端粒再造以及异常核型的固定（通过克隆产物）是同步进行的，它们可能是在端粒失败之后而在端粒酶获得之前发生的。当以这种方式描述时，端粒酶功能的延迟获得对

生成肿瘤启动变异有益，然而此后的活化稳定了变异基因组和赋予无限制的复制能力，这是癌细胞生成临床可见肿瘤所必需的。

端粒酶的新功能

研究端粒酶的目的在于它有能力延长和维持端粒DNA，而且几乎所有端粒酶的研究都建立在这个假定的概念上，它的功能仅局限于这个功能。但是，近年来的研究表明端粒酶所起的作用与细胞增殖有关但与端粒维持无关。端粒的非肿瘤作用，尤其是它的蛋白亚单位TERT，已经在鼠和培养细胞的研究中明确；在某些情况下，端粒酶的酶活性被移除以证明它的新功能(Cong and Shay, 2008). 其中越来越多端粒独立的TERT/端粒功能是TERT通过Wnt途径放大信号的能力，它在β- catenin/LEF 转录复合物中充当辅因子的作用(Park et al., 2009).

其它归于端粒独立性效应包括可证明的增强细胞增殖和/或抵抗凋亡(Kang et al., 2004), 包括DNA损伤修复(Masutomi et al., 2005), 还有RNA依赖的RNA多聚酶功能(Maida et al., 2009)。与这些复杂的功能相适应的，可以发现TERT与染色质沿在染色体在多个位点上存在相关，而不只是在端粒上(Park et al., 2009; Masutomi et al., 2005)。所以可以证实端粒维持只是TERT起作用的的一系列功能中最显著一个。端粒酶在肿瘤形成中的这些功能贡献仍需进一步阐明。

诱导血管生成

和正常组织一样，肿瘤需要营养和氧形式的供给，以及排除代谢废物的能力。在血管生成过程中产生的肿瘤相关新生血管输送这些供给。在胚胎形成过程中，脉管的生长包括新生的上皮细胞装配成血管（血管发生）以及已有的血管萌芽出新的血管。接着正常脉管的形态大部分变成是静止的。成年人中，在部份生理进程如伤口修复和发性生殖周期，血管生成启动，但只是暂时的。相反地，在肿瘤进展过程中，“血管生成开关”几乎是总是激活的并持续开启的，导致正常静止的血管持续萌芽新的血管以支持不断扩大的肿瘤生长(Hanahanand Folkman, 1996).引人注意的证据显示血管生成开关由平衡开关控制，这个开关既诱导又对抗血管生成(Baeriswyl and Christofori, 2009; Bergers and Benjamin, 2003).某些血管调节子是与血管上皮细胞表达的细胞表面受体结合起剌激或抑制作用的。最常见的血管生成诱导和抑制因子分别是血管内皮生长因子A（VEGF-A）和凝血酶敏感蛋白1。VEGF-A

基因编码新生血管中的配体，这些新生血管生长出现在胚胎和出生后的发育，以及内皮细胞的自身稳定生存，还有成年人的病理和生理状态。VEGF信号通过3种受体酪氨酸激酶（VEGFR1-3）受到不同水平的调节，反应了这个复杂的目的。这样，VEGF基因的表达可以因缺氧和癌基因信号而上调(Ferrara, 2009; MacGabhann and Popel, 2008; Carmeliet, 2005)。另外VEGF配体能以潜伏状态隔离在细胞内基质中，易因胞内基质降解酶释放和活化(e.g., MMP-9; Kessenbrock et al., 2010)。另外，其他前血管原信号，如成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员，当它们的表达长期慢性上调时，就牵涉到促进肿瘤血管生成(Baeriswyl and Christofori, 2009)。TSP-1是一个血管生成开关的关键平衡因素，也结合到内皮细胞表达的跨膜受体上，并诱导能中和前血管生成剌激的抑制信号(Kazerounian et al.,2008)。由慢性活化的血管生成和不平衡前血管生成信号混合物诱导产生的肿瘤内血管是典型的不正常：肿瘤新生血管的标志是早熟的毛细胞血管萌芽，卷曲而过度的血管分支，扭曲而扩张的血管，不稳定的血流，微血栓，泄漏和不正常水平的内皮细胞增殖和凋亡(Nagyet al.,2010; Baluketal.,2005).在动物模型和人类侵袭性癌症的多步骤发展过程中，血管生成的诱导出现得令人惊讶的早。对不同器官包括发育不良和原位癌等癌前病变、非侵袭性病变的组织学分析显示血管生成开关的早期足迹(Raica et al.,2009; Hanahan and Folkman,1996). 历史上，血管生成被认为是肉眼可见的肿瘤形成后快速生长时才显得重要，但最近的数据显示在肿瘤发展过程中的微观癌前病变期血管生成也有贡献。过去的十年来在血管生成方面的数据产量惊人。积累了新知识财富，我们关注多个与肿瘤生理特别相关的进展。

血管生成开关的级别

一旦血管生成活化，肿瘤显示出各种新生血管生成的模式。某些肿瘤包括胰导管腺部之类的高度侵袭性类型，有高度血管形成的伴有大片无血管的间质“荒漠”并可能实际上甚至是活化了抗血管生成(Olive et al.,2009)。其它很

多肿瘤，包括人类肾和胰腺神经内分泌癌，是高度血管生成的结果血管化密度很高(Zee et al.,2010;Turner et al.,2003).总之，这此观察结果表明肿瘤发展过程中的血管开关的触发将跟随着各种强度的新生血管化的进程，后者由一个复杂的生物调节器所控制，调节器包括了癌细胞和相关间质的微环境(Baeriswyl and Christofori, 2009; Bergers and Benjamin,2003)。众所周知的，开关机制的形式是可变的，虽然最终结果是一个公共的诱导信号(e.g., VEGF)。在某些肿瘤中，癌细胞中启动的优势癌基因，如Ras和Myc，以上调血管生成因子的表达，然而在其它肿瘤中，这些诱导信号是免疫炎症细胞间接诱导的，这在下文中将讨论。由癌基因直接诱导的血管生成同时驱动增殖信号作为不同特征能力可以由同一种转化剂协同这一重要原理的例证。

内源性血管生成抑制剂是肿瘤血管生成的天然屏障

20世纪90年代的研究表明TSP-1和纤溶酶（血管生成抑制因子）以及18型胶原（内皮抑素）的片段一样能作为内源性血管生成抑制剂(Ribatti, 2009; Kazerounian,et al.,2008; Folkman, 2006, 2002; Nyberg et al.,2005)。最近十年来已经成打地报导了另一些药物(Ribatti, 2009; Folkman, 2006; Nyberg et al.,2005).大部份是蛋白质，而多数是结构蛋白的蛋白水解衍生物。大量的这些血管生成内源性抑制剂能在正常小鼠和人类的循环中检测出来。基因编码的多个内源性血管生成抑制剂能从鼠的种系中删除而不会引起不利的生理效应；在自身生长的或植入肿瘤的生长结果是增强的(Ribatti, 2009; Nyberg et al., 2005)。相比而言，如果一个内素抑素的循环水平在遗传学上是升高的（如通过转基因鼠而过表达或异体移植肿瘤），肿瘤的生长是受损的(Ribatti,2009; Nyberg et al.,2005);有趣的是提高或去除这个基因的表达可以使伤口修复和脂肪沉积相应地出现损伤或加速(Cao, 2010; Seppinen et al.,2008). 数据表明这个内源性血管生成抑制剂在组织重构和伤口修复时作为调节短暂血管生成的生理调节剂；在初始肿瘤形成时作为诱导和维持血管生成的内源性屏障。

周细胞是肿瘤新生血管系统的重要组成

周细胞长期以来认为是在紧贴在正常组织脉管内皮管外表面的支持细胞，在那个位置上它们为内皮细胞提供了重要的机械的和生理的支持。相反，肿瘤相关血管被描述成缺乏这些辅助细胞的表面覆盖。然而，近年来进行的仔细微观研究显示，周细胞虽然疏松但如果不是与所有肿瘤也会和大部分肿瘤新生血管有关(Raza et al.,2010; Bergers and Song, 2005)。更重要的是，下面将讨论的机制研究显示周细胞的覆盖对肿瘤的功能性新生血管的维持很重要。多种骨髓衍生细胞对肿瘤血管生成有贡献目前已经明确一种骨髓来源的细胞类型成分在病理性血管生成中起重要作用(Qian and Pollard, 2010; Zumsteg and Christofori, 2009; Murdoch et al.,2008; DePalma et al.,2007).这些包括了先天性免疫系统的细胞-值得注意的巨噬细胞，中性粒细胞，肥大细胞和骨髓祖细胞-它们浸润癌前病变和进展的肿瘤或聚集在这此病变的边缘；这些肿瘤周围的炎症细胞有助于触发以前静止的组织中的血管生成，支持与肿瘤生长相关的血管生成的进展，还有下文将提到的使局部浸润更容易。此外，它们还有助于脉管系统抵御来自针对内皮细胞信号的靶向药物的作用(Ferrara,2010)。另外，多种类型骨髓衍生的“脉管祖细胞”在特定病例中可以观察到侵入肿瘤病变并以周细胞或内皮细胞的形式插入新生脉管(Patenaude et al.,2010; Kovacic and Boehm,2009;Lamagna and Bergers, 2006).

浸润和转移的活化在2000年侵袭和转移的根本机制很大程度上仍是个迷。现在已经明确当癌从上皮组织进展到高病理分级的恶性肿瘤，反应在局部侵润和远处转移，相关的癌细胞典型的改变在于形状的修饰以及改变和其它细胞和细胞外基质(ECM)的附着。最特征性的改变包括肿瘤细胞E-cadherin的缺失，这是一个关键的细胞与细胞之间的粘附分子。通过与粘附表皮细胞形成粘附连接，有助于聚集表皮细胞层以及维持这些层内的细胞静止。表达的增加确定可以对抗侵袭和转移，然而，表达的减少使这些表现型成为可能。在人类肿瘤中频繁观察到下调而偶然有变异失活强力支持它抑制这个标志性能力的关键作用(Berx and vanRoy, 2009; Cavallaro and Christofori, 2004)。另外，在某些高度侵袭性的肿瘤中编码其它细胞与细胞间以及细胞与细胞基质间的粘附分子明确发生改变，有利于细胞聚集的类型被下调。相反地，正常与胚胎发育和炎症过程继续迁移有关的粘附分子通常是上调的。例如，N-cadherin,这个在组织生成过程中正常表达于迁移神经元和间充质细胞的，在很多侵袭性肿瘤细胞中是上调的。除了获得和缺失这个细胞与细胞/基质附着蛋白外，侵袭和转移的主要调节因子大部分仍不明确，或只是个猜想，缺乏功能性证据(Cavallaro and Christofori, 2004).侵袭和转移的多步骤过程被分成一系列不连续的步骤，通常称为侵袭-转移级联(Talmadge and Fidler,2010; Fidler, 2003). 它描述了一个连续的细胞生物学改变构想，从

局部侵袭开始，接着癌细胞侵入周围血管和淋巴管，癌细胞通过淋巴或血液系统运输，再者癌细胞从这些管道的网眼中逃逸出远处组织的实质中（溢出），癌细胞小结节的形成（微转移），最后微转移病变生长成巨块肿瘤，这个最后一步称为“拓殖colonization”。由于有力的新研究工具和精确的实验模型的出现，和决定性的调节基因的确认，在最近十年来，关于侵袭和转移的研究发生了戏剧性的进展。由于这是一个新出现的充满没有答案的问题的领域，明显的进展已经出现在关于这个复杂特征性能力的重要文献中。对这些进展明显不完整的描述将在下文阐述。

上皮间质样转变（EMT）程序广泛地调节侵袭和转移

一种发育的调节程序，指的是“上皮间质样转变（EMT）”成为广泛牵涉的方法，通过这种方法转换的上皮细胞能获得侵袭、抵抗凋亡和播散的能力(Klymkowsky and Savagner, 2009; Polyak and Weinberg, 2009; Thiery et al., 2009; Yilmaz and Christofori, 2009; Barrallo-Gimeno and Nieto, 2005). 通过增加一种包括胚胎形成和伤口修复各种步骤的进程，癌细胞能同时获得侵袭和转移的能力。在癌细胞侵袭和转移的过程中，这个EMT的多面程序能短暂或稳定地活化，它的程度也有所不同。一套多向活性的转录因子，包括Snail,Slug,Twist,and Zeb1/2,安排胚胎形成过程中的EMT和相关迁移过程；大部分起初被定义为发育遗传学。这些转录调节剂在一些恶性肿瘤类型中以各种组合表达，在恶性肿瘤形式的实验模型中显示出对侵袭设计的重要性；当异位表达时会导致转移(Micalizzi et al., 2010; Taube et al.,2010; Schmalhofer et al.,2009; Yang and Weinberg,2008)。由这些转录因子所致的细胞生物学特征包括粘附连接的缺失和相关的由多边形的上皮转变成梭形的纤维细胞形态，基质降解酶的表达，运动性增加，抗凋亡能力提高—这个特征都与侵袭和转移进程有关。多个这种转录因子能直接抑制

E-cadherin 基因表达，因而剥夺新生上皮肿瘤运动和侵袭的关键抑制子(Peinado et al.,2004)。已有的证据表明这些转录因子互相调节，就像是一套重叠的靶基因。还没有明确的可以描述它们之间相互作用的规律以及控制它们表达的条件。来自发育遗传学的证据表明来自胚胎邻近细胞的上下游信号是关于触发这些转录因子的表达使这些细胞注定通过EMT(Micalizzi et al.,2010); 类似的形式，越来越多的证据表明癌细胞与邻近肿瘤相关间质细胞的异型相互作用能诱导恶性肿瘤细胞表型的表达，这是已经明确的由一个或多个这些转录调节剂来编排(Karnoub and Weinberg, 2006–2007; Brabletzetal.,2001)。进而，在某些肿瘤中位于侵袭边缘的癌细胞能看到EMT，这表明这些癌细胞易受到微环境的剌激，这与位于病变中心的癌细胞不同(Hlubek et al.,2007).虽然这个证据仍然不充分，它显示EMT诱导转录因子能编排大部分侵袭转移级联中的步骤，这有助于最后一步定植。我们对由EMT引起的各种现象和间质短暂稳定状态仍然知之甚少。虽然EMT诱导的转移因子的表达已经在特定的非上皮肿瘤类型中发现，如肉瘤和神经内胚窦瘤，它们在设计这些肿瘤的恶性特征中的作用仍然很少记载。另外，是否侵袭性癌细胞需要部份活化EMT程序获得它们的能力，或改变调节程序导致这些能力和获得。

侵袭性生长程序的可塑性

诱导侵袭性生长能力（通常经过EMT）的上下游信号的作用意味着可能性可逆的，那些从原发肿瘤播散到更远组织的癌细胞可能不再能从活化的间质和侵袭/EMT诱导信号中受益，而位于原发肿瘤部位能受益，缺乏这些信号的暴露，癌细胞可能在它们的新家中恢复到非侵袭性状态。因而，初始侵袭和转移经历过EMT的癌细胞可能会经过相反的过程，称为间质上皮样变（MET）。这种可塑性可能导致新的肿瘤细胞集落，它们具有与那些未经历EMT的原发肿瘤相似的组织病理学特征(Hugo et al., 2007)。此外，癌细胞常规经过一个完整的EMT程序的观念可能是过于简单的；取而代之的是癌细胞可能只进入一部份的EMT程序，因而获得新的间质特征而持续表达残存的上皮特征。

不同形式的侵袭可能是以不同癌类型为基础的

EMT程序调节一个特别的侵袭类型，称为“间质化”。此外，还有两种其他不同类型的侵袭已经确认和牵涉到癌细胞侵袭(Friedl and Wolf, 2008, 2010). “Collective invasion”包括癌细胞小瘤增大进入周围组织并例如以鳞状细胞癌为特征；有趣的是，这种癌罕见转移，提示这种形式的侵袭缺乏使转移变容易的功能贡献。更不明确的是普遍的“变形虫样”形式的侵袭(Madsen and Sahai, 2010; Sabeh et al., 2009),在这个形式中，癌细胞个体表现出形态学上的可塑性，使它们可以滑过本来已存在的胞外间质中的间隙，而不是为自已清理出一条道路, 就像在间

质化和聚集形式的侵袭中发生的那样。目前仍不清楚的是参加聚集和变形形式侵袭的癌细胞启用EMT程序的组分还是一个完全不同的细胞生物学程序来编排这些替代侵袭程序。

复杂得令人退缩的转移

定植转移可以分解成两个主要的阶段:癌细胞从原发肿瘤物理性播散到远处组织，以及这些细胞对外部组织微环境的适应并导致定植的成功,也就是微转移生长成肉眼可见的肿瘤。播散的多个步骤看起来是在EMT的范畴，同样也活化迁移程序。然而，定植严格意义上并不等于物理播散，目前的证据在于，大量病例多数成功揪散的微转移并不进展成肉眼可见的转移瘤(Talmadge and Fidler, 2010; McGowan et al.,2009; Aguirre-Ghiso, 2007;Townson and Chambers, 2006; Fidler, 2003)。在某些类型的癌症，原发肿瘤可能会释放全身的抑制因子使微转移休眠，临床上可见的是在原发肿瘤术后立即出现转移灶的暴发性生长(Demicheli et al., 2008; Folkman, 2002)。然而，另一种可能是，如乳腺癌和黑色素瘤，微转移的爆发可能会在手术切除或药物摧毁原发肿瘤后数十年才出现;这些转移瘤生长的证据反应了，经过很多尝试和失败，休眠的转移已经解决了组织定植的复杂问题(Barkan, et al.,2010; Aguirre-Ghiso, 2007; Townson and Chambers, 2006)。

可以从这个自然现象得到的推论是微转移可能缺乏其他突然生长所需的特征性能力，如活化血管生成的能力;确实特定实验使休眠的微转移失能而形成肉眼可见的肿瘤，已经描述了它们的无法活化肿瘤血管生成(Naumov et al., 2008; Aguirre-Ghiso, 2007)。另外，最近的实验表明营养不足所致饥饿能诱导强烈的自吞噬，这能导致癌细胞缩小并适应可逆的休眠;这些细胞可能存在于这种状态或者当组织微环境的改变允许如获得更多的营养时活化生长

和增殖(Kenific et al., 2010; Lu et al., 2008)。其他的微转移休眠机制可能包括抗生长信号嵌入正常组织胞外基质(Barkanetal.,2010)以及免疫系统的肿瘤抑制活性(Teng et al., 2008; Aguirre-Ghiso, 2007).大多数播散的癌细胞似乎难于适应它们登陆时的组织微环境，至少是最初状态。相应地，播散的每个类型的癌细胞可能需要发展它们的系统，尤其是解决在这些外来组织微环境兴旺发展的问题(Gupta et al.,2005)。这些适应可能要求数百种不同的定植程序，每个取决于播散癌细胞的类型和定植进行的组织微环境的本质。然而，如下文将进一步讨论的，特定的组织微环境可能本质上注定对播散癌细胞是好客的(Peinado et al., 2011; Talmadge and Fidler, 2010)。转移播散长期以来一直描述成原发肿瘤多步骤进程的最后一步，确实对多数肿瘤来说是正确的，就如最近的基因组序列研究图谱所描述的那样，研究了胰导管腺癌转移的克隆演变为此提供了遗传学证据(Campbell et al., 2010; Luebeck, 2010; Yachida et al.,2010). 另一方面，最近出现的证据表明细胞在很早期就可以从人类或鼠的非侵袭性癌前病变的表面播散出来(Coghlin and Murray, 2010; Klein,2009)。另外，微转移可以从无明显侵袭性但具有缺乏管腔完整性的新生血管的原发肿瘤中萌发(Gerhardt and Semb,2008)。虽然癌细胞能从这种癌前病变播散并种植于骨髓和其它组织，它们定植到这些位置并发展成病理学上有意义的巨块转移的能力仍未证实。目前，我们认为这些早期转移播散在鼠和人类中是确实存在的现象，它们的临床意义仍需进一步确定。除了对它们播散计时外，癌细胞何时何地会具有成为巨块肿瘤定植于外源组织的能力仍然不清楚。这种能力可能是在原发肿瘤形成期间出现的，作为肿瘤在播散期间的特殊进展途径结果，这样原发肿瘤细胞偶然地进入循环中，同明具备定植到特定远处组织部位的能力(Talmadge and Fidler,2010)。

另外，定植到特定组织的能力可能只是已经播散癌细胞发展以适应选择性压力，以适应在异质微环境中生长。发展出这个组织特异性定植能力后，转移集落里的细胞可能继续向更远处转移，不只是向体内的新部位转移也可以转移回原发肿瘤的部位。因而，原发肿瘤细胞中明确存在的组织特异性定植程序可能不是起源于经典的原发病变内的致瘤进程中，而是来自归巢的“移民”(Kim et al., 2009)。这种再播种与上文所述的人类胰腺癌细胞转移研究是符合的(Campbell et al.,2010; Luebeck, 2010; Yachida et al.,2010)。要说不同的话，在原发肿瘤中的癌细胞集落的表现型和本质的基因表达程序可能被它们远处转移后代可逆性迁移而明显修饰了。在这种自我播种过程中隐含的另一个概念: 在原发肿瘤中起支持作用并为其获得恶性特征作过贡献的间质可能在本质上为来自转移病变的循环癌细胞的再播种和定植提供宜居环境。

明确使转移定植的调节程序为将来的研究提供了一个重要的议程。已经取得了实质性的进展，例如，明确了多套关于并使特定组织中建立巨块转移变容易的基因（“转移标签”）(Coghlinand Murray, 2010; Bos et al., 2009;

Olsonetal.,2009;Nguyen etal.,2009;Gupta etal.,2005)。由于上述不同定植程序明显的多样性，这个挑战是相当大的。此外，定植不像只是依赖于细胞自治的进程。另外，几乎必需的条件是具有关键的含间质支持细胞的允许肿瘤存在的微环境。由于这些原因，定植的进程可能包含大量的细胞生物学进程，它们比之前的转移播散步骤要复杂和多变得多。

cancer杂志年终大盘点2015肿瘤学十大发现

Cancer杂志年终大盘点——2015肿瘤学十大发现 2015年年尾，美国肿瘤学会官方杂志Cancer 对过去一年肿瘤领域预防、诊断和治疗等方面的重大研究做了大盘点。下面，请随我们一起看看，2015年有哪些发现登上了cancer的头条吧！ 1、肿瘤疫苗：未来预防结肠癌的“利器”尽管有了结肠镜等筛查手段，仍然有相当一部分患者（尤其是高危因素患者）死于结肠癌。为了加强结肠癌的预防措施，来自华盛顿大学的Mary (Nora) Disis博士正试图通过将特异性基因导入疫苗激发机体的免疫系统从而预防结肠癌的发生发展。目前Disis博士和她的团队已经研究了上百种可作为结肠癌疫苗靶点的基因，下一步的目标就是明确哪一种基因是肿瘤发生发展过程的关键信号，并且能够被机体的免疫系统较好地识别。 在美国肿瘤学会研究基金会的帮助下，该研究已经进入了筛选阶段，Disis博士认为：“我们预计要花费3年时间对所有的基因疫苗在小鼠体内的有效性进行检测，筛选出最有的肿瘤疫苗，并且预计再花一年的时间进行扩大检测以保证它在人体内的安全性。” 2、中医耳压法：乳腺癌患者最简便的疼痛减轻疗法 疼痛一直是很多癌症患者的梦魇，超过40%的乳腺癌女性患

者称，术后两三年内一直受疼痛困难，严重影响她们的生活质量。Pittsburgh大学的Chao Hsing Yeh教授2015年9月18号在Cancer Nursing发表一篇文章称，一天三次按压贴在耳朵上的带小种子的敷贴可以有效地减轻乳腺癌患者的 疼痛和疲劳。Yeh教授将这种疗法称为“耳压法”（APA）.这种方法类似于中医的针灸，理论也来源于传统中医理论。中医认为人体是一个统一的整体，通过一种看不见的能量，也称之为“气”将内外器官连接起来。耳部的某些特殊穴位与大脑是相通的，刺激这些穴位可以激发脑内神经反应从而减轻疼痛，而且一些研究也通过fMRI找到了耳部某些穴位与大脑神经元活动的关联。 APA疗法简单易行，第一次时需要医生将一种叫vacarria的植物种子贴在特殊部位（这些敷贴可以保持4周左右），并教患者按摩手法，一天三次，一次九分钟，以后患者可以自己在家中操作。Yeh教授在31例一直受疼痛困扰的中年乳腺癌患者中进行了试验，这些患者共接受APA疗法共4周。Yeh教授称7天后接受APA疗法的患者疼痛减轻了51%，4周之后，她们的疼痛程度减轻了71%，而且患者的疲劳感和睡眠都有所改善。 “APA疗法不仅是一种简单而廉价的疗法，而且没有药物带来的副作用，是一种比较适合乳腺癌患者的疼痛疗法。”目前，Yeh教授正在计划开展更大规模的临床试验验证APA

互联网思维的十大特征

互联网思维的十大特征 现在“互联网思维”很热，为什么？原因主要有三点：一是如今互联网迅猛发展已经渗透人们生活各个方面，尤其是互联网正加快向传统行业渗透和融合，对传统行业提出严峻的挑战；二是以BAT为代表的互联网公司成功证明了运用互联网思维的确为企业发展注入更大的活力和更强的竞争力；三是互联网思维是传统思维模式的颠覆，面对环境日益不确定性的增加，互联网思维更有生命力。互联网思维是一种思维模式，俗话说“思路决定出路”，了解和把握互联网思维的主要特征，对进入移动互联网的企业持续发展具有重要实践意义。 在总结众多运用互联网思维成功的企业经验的基础上，笔者认为，互联网思维主要具有如下特征： 第一，有强烈的危机感。运用互联网思维的企业自始至终都有很强的危机感，主要是原因有两点：一是企业面临的市场化变化瞬息万变，行业竞争日益加剧，今天的成功并不代表明天的成功；二是企业发展壮大了，很可能染上“大企业病”，大公司容易自满、安逸，不思进取，滋生官僚主义。所以成功的企业总是有着强烈的危机感。正如海尔CEO张瑞敏所说：“永远战战兢兢，永远如履薄冰”。正是海尔具有强烈的危机感，海尔不断根据市场化环境的变化推进企业变革，从正三角到倒三角，从自主经营体到利共体，从砸冰箱到砸组织，如今，海尔顺应互联网潮流进行改革，2014年海尔提出“企业平台化、员工创客化、用户个性化”，积极推进向平台型企业转型，努力将海尔彻底打造成一家“互联网公司”。华为、腾讯、阿里巴巴、奇虎360等成功企业，无不时刻充满着危机意识，正如腾讯马化腾所说：“外面的人给你很多掌声的时候，是最危险的”。正是腾讯自始至终充满着危机感，使腾讯不断发展壮大，如今腾讯成为我国第一大互联网公司。 第二，快速。运用互联网思维的企业，一个显著特征就是快。快主要表现在决策要快、产品推出要快、行动要快、产品迭代要快、创新速度要快、变革要快和具有快速的市场反应能力。快能使企业迅速抓住机遇，捷足先登，掌握竞争的主动权，将其他企业摔在身后。如互联网公司产品开发做到小步快跑、

有素养的女人八大特征

有素养的女人八大特征 有大女人素质，有小女人情怀 一、聪慧果敢，精明强干 大女人聪慧果敢，精明强干，小女人甜美可爱，小鸟依人。有大女人的潜质却藏而不露，不是她无能，而是男人太优秀让优秀的她折服，甘愿做背后的贤内助。可是一旦有男人顶不住的时候，需要女人出面时，偶尔一露峥嵘，就会出手不凡，待男人恢复，她又会躲在幕后把舞台让给男人。 - 二、大事清楚，小事糊涂 容忍男人的小毛病，给男人一个放松的家，永远不为炒菜咸了淡了发脾气，不为约会迟到几分钟生气，不会为男人不洗澡不洗脚上床真生气。敏锐察觉到男人影响事业和家庭幸福的行为，并悄无声息地将之消灭在萌芽状态。买菜时不会为了一分一厘的讲价花费半小

时一小时，但是在买房买车这样的大手笔上决策总是正确。 三自立自强 无论老公能挣多少钱，女人都应该自己有安身立命的事业，有独立的经济来源，自立的女人才自信，自信才能真正美丽。 - 四、能温柔似水，也能坚强如钢 女人的柔情是男人阳刚之气最 好的滋补品，柔情万种的女人是豪情万丈男人的绝配。但一味的温柔未免太软了，在困难面前，在对手面前要变成一块钢铁，才能够成为赢家。 五、喜欢孩子 一个不喜欢孩子的女人很难有 一个宽容大度悲天悯人的胸怀。孩子是未来，在教育养育的方面女人担负着主要责任，做一个好母亲需要极大的耐心，爱心不够，耐心就不足。

六、上得厅堂，入得厨房 接人待物周到讲究，外交礼仪大方得体，不卑不亢，彬彬有礼。家事料理得井井有条，全家人的饮食起居有质有量。 七、爱美，会美 不修边幅的女人太粗糙，不会美的女人也谈不上精致，都难以令人怜香惜玉。美丽的女人是世界的一道风景，让自己赏心悦目是一种生活态度和一种能力。 八、拥有浪漫情怀 琴棋书画不用样样精通，起码能够欣赏。诗情画意在心中的女人决不会是口出粗话的泼妇，也不会是蓬头垢面的黄脸婆。懂得艺术地生活，也就懂得生活的艺术。娶个这样的女人想不幸福都难。

信息与信息的特征

信息与信息的特征 一教材分析 本节选自广东教育出版社信息技术（必修）《信息技术基础》一书第一章第一节，本节是本书和高中信息技术课程的开篇，是在初中阶段信息技术课程基础上的拓展和加深，也是激发学生对今后学习信息技术兴趣的开端。本节设置了两个部分的内容：一信息；二信息的特征。从认识信息的基本含义出发，然后了解信息的特征，这是全书的基础内容。本节在于帮助学生理解信息内涵的过程中，通过交流和讨论等学习方式，了解信息在社会生活中的应用情况，拓宽学生对信息文化的形态和内涵有新的认识。通过学习本节内容，激发学生的兴趣，提高学生的认识，拓宽学生知识面，为将来的学习奠定良好的基础，所以占有举足轻重的地位。 二学情分析 1、学生现有基础：学生在初中时学过信息技术课程，对信息技术知识有一定掌握，但由于学生来自不同的学校，学生之间的能力有一定的差异。学生虽然容易接受和理解“生活在一个信息海洋”的观念，但也同样容易忽视信息的存在，普遍存在“信息有很多，但是太平常”的想法，对信息缺乏足够的重视。 2、学生的学习动力：这个阶段的学生富于激情，有积极探索的精神，因此亟待针对这个特点，激发学生研究信息的热情、认识合理使用信息的重要意义，从而提高学生的信息素养。 3、学生的学习能力：学生从初中升上高中，独立性和自主性开始增强，能够自我调控，积极参与思考，发挥学习自觉性。 三教学目标 1 知识和技能（1）学生能够列举学习与生活中的各种信息，感受信息的丰富多彩性；（2）理解信息的一般特征包括普遍性、载体依附性、时效性、共享性、真伪性，并能举例说明；（3）培养学生通过直接观察法获取信息的能力；（4）培养学生分析问题、解决问题的能力； 2 过程和方法（1）培养学生从日常生活、学习中发现或归纳需要利用信息和信息技术解决的问题，能通过问题分析确定信息需求。（2）利用历史典故，成语故事等，由学生自己讲述，锻炼表达能力，实现知识共享，拓展知识面，丰富文化内涵。（3）通过布置课后的学习和实践，鼓励学生联系实际，进行课外拓展学习，同时又为后面章节做好准备。 3 情感和价值观通过探究过程，提高学生的整合知识，归纳分析的能力，锻炼学生的表达能力，勇于展示个人风采的勇气。让学生理解信息技术对日常生活和学习、对科技进步和社会发展的重要作用，激发对信息技术强烈的求知欲，养成积极主动地学习和使用信息技术、参与信息活动的态度。 四教学重难点

癌细胞的十大特征

癌细胞的十大特征 2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移。这篇论文被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，已经被引用了上万次。 在2011年3月出版的Cell杂志上，两位教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，在原有的六大特征的基础上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常和基因组不稳定和突变。

将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是： 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），

世界最成功人士的10大特征

世界最成功人士的10大特征 1、不要规划你的职业生涯 根据过去30年来在《财富》杂志的采访经历，在高中甚至大学阶段，那些最终获得巨大成功的人基本上都不知道他们究竟想做什么。他们以灵活且开放的心态面对种种可能性。 2、忘记职业阶梯；勇敢地爬上攀登架 在这样一个不可预测，瞬息万变的世界中，又有谁知道明天的理想职业是什么？把你的职业生涯视为一个攀登架。让你的周边视觉(peripheral vision)变得更加敏锐，寻找周围的机会，并转身去追逐这些机会。Facebook首席运营官谢丽尔? 桑德伯格在她的畅销书《向前一步》(Lean In)第三章中，诚挚地赞扬我提出了“攀登架”这一概念。 3、同事比薪酬更重要。 最好跟那些比你更聪明的英才一起工作，这样你就能够始终保持进取之志，日日有所获。 4、把每份工作视为你将在后半生从事的事业。 如果你整天思考下一步该怎么走，你就无法全身心地投入到你眼前的工作中去。除非你保持专注，你根本竞争不过那些“全身心投入”的人。 5、做你应该做的工作，但要想一想：还有什么没有完成？ 总是思考你怎样才能为更大的整体做贡献，不要害怕跌倒。在1995年撰写过一篇名为《你失败了，那又怎样！》的封面报道。走出失败的经历，现在已经成为老板在招聘员工时非常看重的一枚荣誉徽章。 6、保持好奇心。 你碰到的每一个人都有值得你学习的地方。一些研究表明，当人们停止学习时，他们的职业生涯就会脱轨。是的，不断学习比你毕业于哪所大学，积攒了多少学位更重要。 7、善待每一个人。 当你变老时，你就会跟越来越多的人拥有更少的分离度(degrees of separation)。谁知道哪一位今天对你不重要的人明天可能会变得极其重要？不要过河拆桥。现在就为你建造能够永存下去的桥梁。

做一个有教养的人演讲稿三分钟全新

做一个有教养的人演讲稿三分钟全新 礼貌和教养不全是一回事，礼貌只是教养的表现形式之一，下面给大 家分享关于教养演讲稿，方便大家学习。 教养演讲稿1 尊敬的老师，亲爱的同学们： 大家好! 像世间许许多多的家庭一样农民，他们能做的就是日复一日的在田里 干活，来养活自己，就算都老到这个份上，我也时常会看到他们在后 院里干活。炎炎夏日，他们埋头苦干，只有那移动的背影才能认出他 们在哪，我便跑过去，蹲在奶奶身边问：“奶奶，现在的生活条件那 么好，您为什么还有亲力亲为呢?”“都干习惯了，而且我们也享受这 劳动带来的乐趣!”奶奶边说边移动。看着奶奶的背影，我心里不是滋味，一把抢过奶奶手里的锄头，在旁边干起了活，奶奶看着我笑了说：“我们种一些蔬菜给自己吃，还可以送给别人吃，何乐而不为呢!”我 抬起头，望着站在阳光下劳作的奶奶的背影，心中思绪万千：奶奶虽 然没文化，但她却用她最实际的行动，告诉我爱可以很无私。 我的爸爸妈妈是普通的工作者，他们没有很高的学历，为了让我和弟 弟过上更好的生活，爸妈毅然的开了一个厂，一直工作至今。某一天，我心血来潮到厂里工作，工作不到一会，我就体验到了工作的艰辛。 在那时我才发觉爸妈的细微变化：爸爸头上的白头发多了，嘴角边也 渐渐衍生了几根白胡子，以前肥胖的身躯变强壮了;妈妈虽没有白头发，但脸上已有很明显的皱纹，以前微胖的身材变得苗条了，而且她只在 要出门的时候才会打扮。原来爸妈都老了，原来自己已不再是小孩子了，原来一切都在我的不知不觉中改变了。爸妈的爱是默默付出，不 求回报。 身为高中生的我，已经清楚地认识到：我们的懂事是在父母逝去的青 春中度过的。我能做的就是让自己成熟，让父母放心。有时，我会抱 住妈妈撒娇，帮爸爸捶背，帮爷爷干活，帮奶奶养花。这些生活中的 小情节，我都认真的去做。因为我知道“子欲养而亲不在”的典故， 我也梦到过失去亲人的疼痛，所以我更加珍惜时光，我的爱就是珍惜

十大信息源特点.doc

1、图书 图书或称为书籍，包括专著、教科书、各种普及读物及各专业参考工具书等。图书经过编著者精心选择，反复斟酌后写成的，其内容系统、成熟、定型，信息经过筛选，可靠性强。图书可以帮助人们全面系统地了解某一特定领域中的历史和现状，将人们正确地领入自己所不熟悉的领域，还可以作为一种经常性的查考工具。不过传统印刷型图书编辑出版周期较长，更新速度慢，包含的内容一般只反映3-5年以前的研究水平。所以从信息检索的角度来看，图书一般不作为科研前查新的主要检索对象。 2、连续出版物 1986年，国际标准化组织给期刊下的定义是：“一种以印刷形式或其他形式逐次刊行的，通常有数字或年月顺序编号的，并打算无限期地连续出版下去的出版物”（ISO3297-1986）。广义的期刊则包括一切定期刊行或不定期刊行的连续性出版物。例如，杂志、报纸、年度报告、年鉴、丛书，以及学会的会议录，学报纪要等。 期刊的特点是：内容专深、可靠、详尽、信息丰富，且数量大，品种多，出版周期短，能够及时反映有关领域的最新动态信息。因而期刊是人们获取一般基础理论研究知识和研究动态的重要信息源。 3、科技报告 科技报告是报道（记录）研究工作和开发调查工作的成果或进展情况的一种文献类型。科技报告基本上都是一次文献，许多最新的科研课题与尖端学科的资料往往首先反映在科技报告中。 特点：内容专深，详尽、完整、可靠，出版及时，能够及时地反映研究进展信息。 4、会议文献 会议文献是指在学术会议上宣读或交流的论文和其他有关资料，分为会前文献和会后文献两种。会前文献包括会议预印本、会议论文摘要、会议议程和发言提要、会议近期通报或预告等。会后文献包括会议记录、会议专利、技术报告等。 会议文献的特点是：出版形式不固定，它包含了大量的一次文献；同一会议的文献论题集中，内容新颖、丰富、专深、学术性强，能反映某学科或某专业的当前状况，往往代表着一个学科或某个专业的最新成果，反映着国内外科学技术的最新发展水平和趋势。所以，它是了解各国科技发展水平和动向的重要科技文献 5、专利文献 一切与专利制度有关的在专利申请和授权各阶段产生的文献统称为专利文献，包括发明说明书、专利说明书、专利局公报、专利文摘、专利分类与检索工具书，申请专利时提交的各种文件（如请求书、权利要求书、有关证书等），与专利有关的法律文件和诉讼资料等。狭义的专利文献一般指专利局公布出版的各种发明说明书，或者专利说明书及其所派生的各种二次文献。 专利文献的特点是：内容具体、可靠、详尽、具有新颖性、创造性和实用性，能够反映科学技术的最新水平。然而由于同一个发明，往往在多个国家申请并拥有专利权，因而产生了大量的等同专利及其不同语种的专利文献。这种状况可以有效地促进专利信息的交流，提供给不同语种的用户利用专利信息的机会，但同时因为大量重复，增加了用户信息识别的难度和重复检索的负担。

肿瘤细胞的十大特征

癌细胞的十大特征 癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细 胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横 捭阖，所向披靡。 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）， 9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）， 10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation） 其一：生长信号的自给自足 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到 生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的 令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的 健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。 这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞 产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器 （受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。 在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依 赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是 的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细 胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤 生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周 围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信 号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生 产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感 平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细 胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化， 或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保 持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘， 不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使 得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。 其三：规避细胞凋亡 逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可 以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要 的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况 足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以 及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。

辩护律师应当具有的十大“素养”

辩护律师应当具有的十大“素养” 仇少明律师 由于刑事辩护工作的特殊性，决定了辩护律师群体有着不一样的职业特征或者“特质”。个人认为，一名优秀的辩护律师应当具备十个方面的基本素养和能力。 1专业 专业能力是辩护律师有效开展辩护工作的基本功和抓手。辩护律师应当全面掌握《刑法》、《刑事诉讼法》、《司法解释》、《决定》、《批复》、《答复》、《通知》、《会议纪要》及《指导性案例》等涉及刑事方面的相关法律知识，并且做到熟练运用，融会贯通；同时还要具备较好的语言表达能力（书面、口头）和其他刑辩专项技能。 2博学 刑事诉讼的特点，不仅要求辩护律师必须具有刑事法方面的专业知识，还要求辩护律师应当掌握一定的民商法、行政法、经济法（社会法）等相关领域的专业知识，尤其是在办理刑民交叉、刑行交叉等案件时，需要用到上述相关知识；对自然科学（专业技术知识、专门性问题）和社会科学知识（包括历史、地理、宗教、哲学、文学、艺术等）也要有一定的了解；甚至对风俗习惯、村规民约和生活常识等也要有所知晓。 同时，要注重将法理与情理相结合，把“常识、常理、常情”融入到刑事辩护当中，做到释之以法，晓之以理，动之以情，法理情兼具。总之，辩护律师最好做到“上知天文，下知地理”，既是专家，又是杂家。 3思辨 辩护律师要努力克服两种倾向：一是不能做“书呆子”，不要机械、死板、生搬硬套地理解法条和法学理论，而要精准地解读法条及法条背后蕴含的主要精神和立法本意；二是不能做“泥腿子”，不要完全脱离案件的主要事实和证据，不讲法理，只讲情理。同时，辩护律师要有独立的思辨能力，对各种理论学说要仔细

甄别、分析判断，不要人云亦云；对案件的事实、证据和法律规定要深入分析思考，努力做到厘清事实，还原真相，精准定性，确准适用法律。 4坚韧 刑事诉讼具有对抗性强的特点，意味着辩护律师有时候需要真刀真枪地同公检法等公权力部门进行抗衡。 5情怀 做一名好的辩护律师，除了专业能力之外，还需要有勇于担当的职业精神和悲天悯人的道德情怀。特别是代理刑事申诉案件，由于诉讼周期长、办案成本高、工作成效低，很多律师不愿代理、不敢代理。辩护律师只有秉持一颗关爱的心，同情社会弱势群体遭受司法不公和冤假错案的侵害，尽量少收或者不收家庭生活困难的当事人的律师费，才能欣然接受性价比很低的刑事案件。 6 包容 法律的本质是经验，英美法系是经验的结晶，大陆法系是理性的构建。经验既是实践的总结，同时也是一种个人的认知。由于每个人的知识积累、工作经历、生活阅历和所处立场不同，对一些法律问题的看法和倾向也往往不一致。 有人说，法律人尤其是律师之间存在着同行相轻的现象，主要原因是对不同观点、不同意见、不同做法未能持包容的态度。辩护律师应当对不同观点持开放性的态度，虚心听取各方意见，不要固执己见，自以为是。 7良知 法律是最基本的道德，或者说法律有道德底线。虽然每个人心中的道德标准和正义观不一样，但是人类还是有共同良知的。虽然辩护律师不是正义的化身，也不代表正义，但是应当内心有正义感，要努力做积极正面的事情，而不应当做泯灭良知的事情，必须恪守职业道德，遵守执业纪律。不能为了谋取个人利益的最大化，什么事情都愿意干、什么事情都答应，这样子做不但很容易成为“骗子”，而且有可能走向违法犯罪的深渊。 8 敬业

认识信息的特征

教学课题认识信息的特征 【教学目标】 1、知识与技能：学生能够列举学习与生活中的各种信息，感受信息的丰富多彩性；理解信息的一般特征包括普遍性、载体依附性、价值的相对性、时效性、共享性、可伪性，并能举例说明；培养学生通过直接观察法获取信息的能力；培养学生分析问题、解决问题的能力； 2、过程与方法：培养学生从日常生活、学习中发现或归纳需要利用信息和信息技术解决的问题，能通过问题分析确定信息需求。 3、情感态度价值观：让学生理解信息技术对日常生活和学习、对科技进步和社会发展的重要作用，激发对信息技术强烈的求知欲，养成积极主动地学习和使用信息技术、参与信息活动的态度。 【教学内容分析】 初看这部分教学内容，基本上是知识与概念的介绍，没有技能方面的教学内容，也很难渗透情感态度与价值观的的教学目标。授课地点适宜在教室进行，否则机房教学学生由于没有操作内容容易坐不住。如何让初涉信息技术新课程的学生理解深奥知识的同时，体会到学习的乐趣就是件让教师头疼的事情了。 在这一章的教学中，可以适当增加学生感兴趣的案例，采取讲授法、小组探究法、问答法、现场试验法、情境教学法等多种教学手段与方法，创设具体事物的场景，使师生设身处“境”，激发学生的学习热情和积极性，从而使学生在“我要学”、“我爱学”的氛围中愉快地接受新知识。 【教学重点、难点】 重点：信息与人类的关系；信息的基本特征；

难点：信息的含义；信息实例的理解与运用； 【教学对象分析】 初一新生来自于不同的学校，各个学生的信息技术基础都不尽相同，所以有必要先做一个状况调查，以方便日后的教学工作能有的放矢地展开。 所谓“好的开始等于成功的一半”，《第一章信息与信息技术》作为初中信息技术新课程的第一部分教学内容，其教学效果的好坏直接关系到后续章节的学习，关系到学生对本课程的兴趣、热情和积极性，所以在教学中可以多设情境，多做……，让学生感到学中有乐，学有收获，……。 【教学环境、教具及教学准备】 『硬件』多媒体教室；机房 『软件』：学习资源、范例、技术支持（讨论提问区）、实践作业、交流与评价 课时安排：1学时 教学过程 ●情景模拟，引入概念 教师活动：用投影显示：“某海军陆战队在原始森林进行为时一个月左右的生存实验，具体要求如下：第一，每个队员除了身上穿的衣服外，随身只能带三件物品，每件物品不能超过二公斤；第二，队员都是由飞机空降到半径为1000公里原始森林的中心地带，要求在一个月时间内从森林里走出来。问题：队员带哪三件物品合适？请三、四名同学自由组合成探究小组，在2分钟内给出一个可能的答案。” 学生活动：以小组为单位进行讨论，然后从学生中抽选三个小组进行课堂提问。答案有：笔记本电脑、钢枪、水；水、饼干、指南针；打火机、水、刀等等。 教师活动：对学生的问答进行分析，指出正确答案：钢刀、火石、指南针。 经过讨论分析后，学生初步得出结论——人类要在世界上生存与发展需要获取物质、能量、信息三大要素，信息与人类的生存和发展关系密切。

成功公司的十大特征：

成功公司的十大特征： 网上营销新观察， 2000-07-19 1、公司要做业界的领导者。只有第一，没有第二。当你只是尽力考虑谁在自己经营的领域内驰骋时，你 就已经浪费了宝贵的时间，很难赶上其他人了。尤其是在消费者零售市场，商标和品牌是最重要的。请迅速 做出回答：除了亚马逊网站和https://www.wendangku.net/doc/994251570.html,之外，还有谁在网上卖书？ 2、聪明的员工。数字技术的广泛发展可以忽视每样东西，除了创造性的想法和人类的原动力之外。人-- 雇员、消费者和合作拍档--都是公司取得长期成功的保证。 3、不间断的发明创新力量。新兴的网络公司创造了做生意的新方式，这种方式在网络之外通常是难以想 象的。所以，他们革新的并不只是商业模式。 4、公司始终在上升。最终的赢家通常都是把自己的注意力全部集中在经营商业模式上。公司进行的每一 次活动都是朝着整体目标迈进的一步，而且公司清楚地知道自己苦心经营的商业模式在什么时候会发生作 用。 5、速度快是第一目标。速度能使消费者对公司印象深刻，可以在没有什么竞争对手的情况下抢先占领市 场，可以吸引资本--而资本又可以使公司创造更快的速度，给市场带来更多的惊喜和期待。产品优先分配、 合作协议缩短、集资周期缩短，所有这些都是为了一个目标--做事快，尤其是比其他公司快。 6、有竞争的合作。网络公司为“竞争中的合作”下了一个新的定义。网络的合作竞争是大胆的，同时也 是必要的。在某些情况下，这是公司发展得好的一个非常重要的征兆。

7、公司通过了破产的考验。如果一个公司明天就要破产，它能承受无法弥补的损失吗？如果答案是肯定 的，那么这就是一家最终会成功的公司。黑客只袭击那些最成功的网络公司，难道这只是一种巧合吗？ 8、手头有现金。如果你考察一下公司季度销售情况和迅猛发展的市场资本化，你就会发现一个公司的经 济力量与它手头的现金和债务是密切相关的。典型上讲，成功的网络公司应该是零债务--亚马逊是个例外。 手头所掌握的资金对于公司形成良性的资金流动非常重要。"美国在线"所掌握的手头资金有30亿美元，典型 来看，一个有300名雇员、发展迅速的公司手头应有现金1亿美元。 9、市场主导发展标准。公司所拥有的消费者是否每年增加了一倍、网页被浏览的次数是否是原来的3 倍、或者交易是否是原来的10倍，这些都要看市场发展的"新经济标准"。 10、公司是买方，不是卖方。处在领导地位的公司都是那些收购别家公司的公司，而不是其他公司收购 的对象。历史已经证明：一旦一家公司处于买方的地位，它就会不断地发展再发展。看看Cisco Systems，它 已经收购了几十家公司。 下面是注定要失败的公司所具有的几点特征： 1、高层人员大批外流。大多数互联网公司的首席执行官都有长期的股票选择计划，作为自己抵御其他公 司诱惑的条件。被迫放弃成百上千万的美元意味着，或者董事会不再相信首席执行官，或者首席执行官不再 相信董事会。不管是哪一种情况，都不是什么好兆头。 2、内讧。在最初的两个领导人出现之后，第三个、第四个就面临着上层的斗争。这种斗争的结果将是有 人会跳到其他公司。 3、投机商业。在一家投机公司内，不会产生可以值得信赖的领导人。也许

肿瘤新十大特征

CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十

成功人士的十大特征什么

成功人士的十大特征什么? 我们的研究发现了以下的共同特征： 1，正面的想法。几乎毫无例外，成功人士均正面看待事物。他们想到的是成功，而不是失败。无论处境如何困难，他们都能维持正面的看法，从而他们能够从艰难困苦中崛起。他们的态度决定了他们的命运。 领导洛杉矶湖人队在八十年代夺得了4次冠军的NBA教练PatRiley说，他父亲教给他的一样事情他永远也不会忘记：“在你身上发生了什么事情并不重要，重要的是你如何应对。”成功人士不会让不利的人事和环境把他们扔出轨道。研究那些能够克服真正困难的成功人士，找出他们是如何办到的，反问如果是你又该怎么办。 2．领导者对于他们追求的是什么有清醒的认识。然后，他们会作出特别的计划来达到目标。当拳王阿里只有十三岁和115磅重的时候．他已经确定了他唯一的目标就是成为重量级的世界冠军。 3．如果没有切实的行动，目标就等于零。我们发现领导者和成功的个人是很善于行动的。他们总在行动。 沃尔玛公司的创始人SamWalton在圣地亚哥(SamDiego)参观了SolPrice公司的首个Price俱乐部仓库，他回到阿肯色州的当晚就让其手下的建筑师整晚为新的山姆俱乐部(Sam'sClub)起草方案。决定和行动能够也应该立即协同一致。 4．成功人士从不停止学习。他们坚持阅读，寻求导师，参加额外的培训以获得更多技能。 在研究中我们惊奇地发现，你总是能在成功人士童年时所做的两件十分特别的事情上，预见到他们将来的成功。他们在中学三年级的时候就承担了许多不同的工作和责任，并且他们从小就是贪婪的读者。因为大多数人不怎么读书，读书人成为领导者的可能性更大。JohnWooden，作为加利福尼亚大学洛杉矶分校篮球教练，领导其校队取得了10次大学比赛冠军。他说：“你在懂得之后学到的东西是最重要的。" 5．毫无疑问，成功是坚持不懈和勤奋工作的结果。领导者将成功看作马拉松，而不是全速跑。他们永远不会泄气，也不会放弃。 披头士在其成功之前遭到了英国每个唱片公司的拒绝。迈克尔?乔丹在高中时曾经从校队中被刷下来。爱国斯坦读书时数学得过F。在得到全国冠军之前，JohnWooden已经在UCLA当了三十年教练。爱迪生曾经说过：“生活中的许多失败者是那些在他们放弃时没有意识到他们离成功已经多么接近的人。” 6．成功人士懂得分析小节和寻求所有真相。在注重小节和研究上，许多成功人士可以说是完美主义者，他们所要求的远远超出了通常的范围。他们也对自己进行分析。成功人士会把自我放到一边，认真分析其错误以求提高。 7．集中时间和财力是成功人士的又一特征。成功人士懂得不断地积蓄财力和集中时间干事。他们从不让其他的人和事干扰其目标。对于任何目标，亨利?福特曾经说过一个人“应当对其日思夜想”。 8．成功常常意味着与众不同，具有革新精神。大多数成功人士都找到了更好的和与众不同的做事的方式——而在其过程中常常受到指责。当电话的发明人贝尔向西方联盟(WesternUnion)的领导人建议购买自己的新发明的部分权益时，该公司本来是有进行创新的机会的，但其领导人以如下的评论拒绝了这个提议：“我们要这个有趣的玩具来于什么呢?”SamWalton鼓励他人“逆流而上，走不同的路，不要在乎传统的想法。” 9．成功人士能够和其他人进行有效的沟通和很好地相处。他们常常是别人

有教养的人的十大特征

有教养的人的十大特征

有教养的人的十大特征 一、守时无论是开会、赴约，有教养的人从不迟到。他们懂得，即使是无意迟到，对其他准时到场的人来说，也是不尊重的表现。 二、谈吐有节注意从不随便打断别人的谈话，总是先听完对方的发言，然后再去反驳或者补充对方的看法和意见。 三、态度和蔼在同别人谈话的时候，总是望着对方的眼睛，保持注意力集中；而不是翻东西，看书报，心不在焉，显出一副无所谓的样子。 四、语气中肯避免高声喧哗，在待人接物上，心平气和，以理服人，往往能取得满意的效果。扯开嗓子说话，既不能达到预期目的，反而会影响周围的人，甚至使人讨厌。 五、注意交谈技巧尊重他人的观点和看法，即使自己不能接受或明确同意，也不当着他人的面指责对方是“瞎说”、“废话”、“胡说八道”等，而是陈述己见，分析事物，讲清道理。

六、不自傲在与人交往相处时，从不强调个人特殊的一面，也不有意表现自己的优越感。 七、信守诺言即使遇到某种困难也不食言。自己谈出来的话，要竭尽全力去完成，身体力行是最好的诺言。 八、关怀他人不论何时何地，对妇女、儿童及上了年纪的老人，总是表示出关心并给予最大的照顾和方便。 九、大度与人相处胸襟开阔，不会为一点小事情而和朋友、同事闹意见，甚至断绝来往。 十、富有同情心在他人遇到某种不幸时，尽量给予同情和支持。

轻松做人 1.长相不令人讨厌，如果长得不好，就让自己有才气，如果才气也没有，那就要微笑。 2.气质是关键，如果学不好时尚，宁愿纯朴。 3.与人握手时，可以多握一会儿——真诚是宝。 4.不必什么都用“我”做主语。 5.不要向朋友借钱。 6.不要“逼”客人看你的家庭相册。 7.与人打的士时，请抢先坐在司机旁。 8.坚持在背后说别人好话，别担心这好话传不到当事人耳朵里。 9.有人在你面前说别人坏话时，你只需要微笑。 10.自己开小车时，不要特地停下来和一个骑自行车的人打招呼，人家会以为你在炫耀。 11.同事生病时，去探望他，应该很自然的坐在他的病床上，回家后再认真洗手。 12.不要把过去的事全让人知道。 13.尊敬不喜欢你的人。 14.对事不对人，对事无情，对人要有情，做人第一，做事其次。

1信息的基本特征

1.1.2 信息的基本特征 教学目标：1、通过课本案例分析信息一般具有哪些特点 2、掌握并了解信息的基本特征 3、了解信息的基本特征在人类的日常生活中具有哪些影响 教学重点：1、信息的基本特征的了解 2、信息的基本特征在人类日常生活中产生的影响分析 教学难点：1、信息的基本特征的了解 2、信息的基本特征在人类日常生活中产生的影响分析 课型：新授理论课 教学过程： 一、新课导入 在我们的日常生活交流中，我们会通过各种渠道收获到许多形形色色的消息，而在前面的学习中我们已经认识到，这些消息呢在信息技术中我们称它们为信息，那么这些信息都对我们的生活有哪些影响呢？它们又具有一些什么样的特征呢？本节课我们一起来学习下。 二、新课讲授 （一）案例分析：书本P5 请同学们打开书本，看到书本的第5页，我们一起来看几个书本案例： 案例一：通过卫星电视，世界各地的人们足不出户就能观赏到精彩纷呈的奥运会节目；思考，世界各地的人们为什么能够足不出户收看奥运会节目，这体现了信息具有什么样的特征？（学生思考回答） 教师解答：世界各地的人们能够足不出户的观看奥运会节目，是通过卫星电视的转播，说明了信息能够通过相关的载体传递到对应的位置，这说明了信息具有传递性的作用。 案例二：某公司为了提高销售人员的推销策略和销售技巧，希望业务人员能够把各自在销售实践中的经验和技巧贡献出来让大家分享，便特别设立了每季度一次的销售方案评奖。每个销售人员都拿出自己的得意之作参加评奖。公司最后把所有的方案汇集起来装订成册，发给大家学习参考。几个回合下来，这个公司

各大区的销售就取得了突飞猛进的发展，公司也形成了很好的学习和探讨业务风气；思考，这个案例体现了信息什么样的特征？（学生思考回答）教师解答：将销售技巧装订成册然后大家分享提高，这说明了销售技巧这一信息是可以通过载体相互共享的，这体现了信息具有共享性的特征。 案例三：国外某家超市的计算机自动收款系统显示，感恩节前后啤酒与尿布的销售量要比平日多。超市老板一分析，原来是家庭主妇多在这几天出去逛街，留下男人在家看孩子，男人一边照看孩子一边观看足球一边喝啤酒，致使啤酒与尿布的需求量大增。于是这家商场干脆把啤酒与尿布摆在一起，让顾客顺手就能拿到，大大促进销售；思考，这个案例体现了信息的什么特征？（学生思考回答）教师解答：超市老板根据啤酒和尿布的感恩节前后的销售量分析得到结论，男人喜欢一边照看孩子一边观看足球一边喝啤酒，根据这一信息进行了产品位置的摆放，大大促进了销售，这说明信息是可以进行利用的，体现了信息的依附性和可处理性。 案例四：李明很喜欢下象棋。一天他在网上看到一则有关“象棋比赛”的通知，可是赛事早已经结束，他后悔没有及时上网知道这个消息；思考，这个案例体现了信息的什么特征？（学生思考回答） 教师分析：有这个象棋比赛的消息，但时间已经结束了，那么这个消息的意义也就不存在了，这说明了信息有他的时效性。 案例五：《三国演义》的“赤壁之战”中，周瑜用计令前来劝降的蒋干盗得假冒曹操水军都督蔡瑁、张允写给周瑜的降书，曹操批阅此书，即将两人斩首示众，致使曹军损失了通宵水性的将领；曹操还听信庞统的计谋，将船首尾相连，结果被前来诈降的黄盖用载满燃烧物的小船攻入，落个“火烧三军命尽丧”的悲惨局面；这个案例有说明了信息的什么特征？（学生思考回答） 教师分析：在《三国演义》的这两个事例中，曹操都是获得了相关的信息后而导致了他的溃败，这说明他所获得的信息并不是真实的信息，所以这体现了信息的真伪性。 我们利用5个书本案例简单的了解了信息的相关特征，那么，信息的基本特征都有哪些呢，我们一起来看下。 （二）信息基本重要特征讲解

肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒