胰岛素的药理学研究进展

胰岛素的药理学研究进展

摘要：目的：本综述主要对胰岛素的药动学和药效学性质进行学习，并懂得它的临床应用，最终对胰岛素的未来发展进行论述。方法：对中国期刊全文数据库中有关资料进行分析，并结合所学教材进行总结。结果：通过分析总结对胰岛素的药理学进行了研究，对其未来进展有一定认识和看法。结论：通过对胰岛素药动学和药理学性质的深入认识，对胰岛素提取前景和给药途径有新的认识和研究。

前言：糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，近年来，其发病率高，危害性较大。胰岛素是人体胰岛细胞分泌的一种肽类激素，具有降血糖的作用，因此，一直以来，胰岛素都是糖尿病人控制血糖的主要药物。从20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现其具有降血糖的作用，并到后来对其药理性质的研究以来，研究人员都不断在给药途径和提取途径上进一步研究和探索，都期待得到能够用于临床的胰岛素新剂型。

正文：

胰岛素是由胰岛β细胞分泌，相对分子质量为56000的小分子蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连，并且该药物主要由猪、羊、牛等胰中提取。现已经有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素Bl链第30位的丙氨酸用素氨酸代替而获得人胰岛素。

药动学性质

胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆蛋白结合率低于10%，半衰期约10min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可以被肾胰岛素酶直接水解。其起效时间为0.5～1h,1～5h作用达到最高峰，持续5～8h。静脉注射作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于9min。

药理作用

胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起着多方面的作用。注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢的紊乱，并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生。

1.糖代谢促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化，诱导肝内葡糖激酶，使葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；同时诱导丙酮酸脱氢酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加速糖原合成，抑制糖原分解；通过阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。

胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值时，就会发生尿糖。

现在对胰岛素作用机制的研究有了显著进展，发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体的转运，多种酶的激活或抑制，细胞的生长发育等。

2.脂肪代谢促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。

3.蛋白质代谢可增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。

4.钾离子的转运促进钾离子内流入细胞，增加细胞内钾离子浓度，故有将

血钾的作用。

作用机制

胰岛素属于多肽类激素，分子较大，一般认为它不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体为胰岛素起作用的靶细胞膜上特定部位，仅可与胰岛素或含有胰岛素分子的胰岛素原结合，具有高度的特异性，且分布非常广泛。胰岛素受体是一种糖蛋白，是由2个相对分子质量为13.5万α亚单位和2个相对分子质量为9万的β亚单位组成的大分子蛋白复合物，并且是由各两条亚基组成四聚体型受体。α亚单位穿过细胞膜，一端暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆延伸，是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位。胰岛素与亚单位结合后，β 亚单位中酪氨酸激酶被激活，使受体磷酸化，产生介体，调节细胞内酶系统活性，控制物质代谢。并由各两条亚基组成四聚体型受体。每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力，此二者又受血浆胰岛素浓度调节。当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，称下降调节。

临床作用

1.糖尿病适用于胰岛素缺乏的各型糖尿病。包括：

①1型糖尿病病人, 必须依赖外源性胰岛素治疗以维持生命和生活。并且是确

诊后必须及时用药, 自身免疫性包括速发性或晚发性自身免疫性糖尿病患者。

②2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗未获得良好控制者, 经体力锻炼和饮食

治疗效果不佳者, 亦可直接加用胰岛素治疗。初发的2型糖尿病, 特别是消瘦型患者, 可考虑加用胰岛素。

③糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷和乳酸性中毒伴高血糖患者。

④精尿病合并应激, 如感染、手术、创伤、情绪激动, 可能急性失代偿改变, 宜

用肺岛索短期治疗。糖尿病伴严重并发症（眼、肾、神经、皮肤和脑血管病变）。

⑤部分其他类型糖尿病病人, 尤其是垂体性来源的肿瘤, 胰腺疾病, β细胞功

能缺陷致病患者。

⑥妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女, 如血糖不能单用饮食控制达到要求目

标值时, 需用胰岛素治疗, 禁用口服降糖药。

2.其他由于胰岛素及葡萄糖进入细胞内内转变为糖原时，可将钾离子带入细

胞，因此，可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症；临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾合用（GIK极化液），可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量，防止心肌梗死时的心律失常。

不良反应

1.低血糖反应

最为常见，多为胰岛素用量过多或进食不足，病人活动过量所致。经研究表明，当患者同时在应用某些影响胰岛素作用的药物时也会造成低血糖现象的出现，如磺胺类、双胍类、β受体阻断剂、水杨酸盐等药物。或者是在女性生理期（月经前期），妊娠早期，分娩期也会出现此不良反应。对于糖尿病人伴有甲状腺机能减少，垂体功能低下的病情时，也会出现低血糖反应。临床上表现：早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤甚至死亡。为防止低血糖严重后果，应教会病人熟知反应症状，以便及早发现、及时摄食和饮用糖水。患者应备有甜食，严重者应立刻注射50%葡萄糖。

2.过敏反应

多为使用牛胰岛素所致，可刺激集体产生相应抗体而引发过敏反应。过敏反应有局部和反应或全身反应，但发生率都不高。局部反应的症状是：注射部位有针刺感，发痒、发热。常在注射后半小时至数小时内发生，局部肿胀或硬结，偶有水泡出现。全身反应的症状是：全身出现荨麻疹，过敏性紫癜和血清病，以及面部和口腔黏膜肿胀，哮喘，血管神经性水肿等。

3.胰岛素耐受

胰岛素耐受是指在无酮症酸中毒及其他体内分泌疾病引起续发性糖尿病情况下，每日胰岛素用量超过200U。急性耐受性可由创伤、感染、手术、情绪激动等引起，可能与血中具有抗胰岛素作用的肾上腺皮质激素增多有关，只要正确处理诱因，调整酸碱，水电解质平衡，加大胰岛素剂量，常可取得良好的疗效。慢性耐受性可能与体内产生抗胰岛素受体抗体或靶细胞膜上胰岛素受体数量减少有关，处理方法是换用高纯度胰岛素或人胰岛素，并适当调整剂量。

4.皮下注射引起脂肪萎缩

皮下注射胰岛素数周或数月后, 局部皮肤凹陷, 可在注射部位, 也可能在其它部位, 有时对称出现, 多见于儿童及中年妇女。另外, 也有表现为肥大性脂肪营养不良, 局部肿胀成块, 常见于男性成年发病的糖尿病人。处理方法是可用局部氧疗法或者注射地塞米松。

5.胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄糖减少，控制后4～6日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，称为6；

6.胰岛素水肿。

屈光失常：胰岛素治疗过程中有时病人感视力模糊，由于治疗时血糖迅速下降，影响晶状体及玻璃体内渗透压，使晶状体内水分逸出而屈光率下降，发生远视。但此属暂时性变化，一般随血糖浓度恢复正常而迅速消失，不致发生永久性改变。此种屈光突变多见于血糖波动较大的幼年型病者。

禁忌症

1.由于胰岛素会受到某些药物的影响，使病人产生严重的低血糖反应，因此在注射胰岛素的同时应尽量避免使用以下药物：磺胺类、双胍类、β受体阻断剂、水杨酸盐等。

2.女性患者在生理期、妊娠早期、分娩期应减少胰岛素的注射量，尽量在饮食反方面不要摄取含糖量较高食物。

3.对于糖尿病人伴有甲状腺机能减少，垂体功能低下的病情时，应该注意胰岛素的注射量，以防止低血糖反应。

胰岛素发展前景及治疗展望

胰岛素发展前景

植物胰岛素: 目前从中药中寻找高效、安全、无依赖性的植物胰岛素意义重大。葫芦科苦瓜属植物以其明显的降糖作用及植物胰岛素的提取, 成为人们研究的热点之一, 其中苦瓜降糖作用己为实验和临床所证实, 其降糖活性成分的研究也日趋深入。迄今己研究了数百种植物的潜在降血糖特性。研究较多的具有降血糖活性的植物药除苦瓜外还有葫芦巴、人参、烟脂仙人掌、芦荟、越桔、奶蓟、大蒜和洋葱等。植物胰岛素发展亦有广阔的前景。

治疗方法展望

科学的发展带动了人类的进步。皮下和静脉给药是目前胰岛素主要的给药途径，因注射带来的不便和问题一直困扰着病友和研究者，为此，科学家们还在继

续探索并且将有不需要注射的各种给药途径的不同胰岛素新剂型的问世。国内外专家也投入很多时间和经费，致力于这项工作，并已取得很大进展。非注射性胰岛素给药方式包括：

第一，胰岛素滴眼剂：将胰岛素制剂滴入眼内，通过结膜加以吸收，动物实验已获成功，正在进行临床试验。我国也将在临床上对这种胰岛素制剂加以研究和观察。

第二，胰岛素滴鼻剂：通过鼻黏膜吸收而发挥作用，有一定疗效，但可能引起鼻黏膜水肿，造成鼻塞

第三，胰岛素喷雾剂：吸入呼吸道后经小支气管或肺泡黏膜吸收，经动物实证实，也有较好的疗效。

第四，口服胰岛素制剂：是最令人感兴趣的非注射法胰岛素给药方式，口服后胰岛素在胃及小肠内不被破坏，在大肠内分解、释放出来，通过肠黏膜进行吸收。动物实验正在进一步完善。困难的是如何让胰岛素的吸收速度与血糖变化同步，且不受消化系统的限制还需要进一步研究。

第五，皮肤渗透法：将胰岛素制剂置于皮肤表面，借助于离子活性物质使胰岛素透入体内，此种方法也在研究之中。

第六，栓剂直肠给药：直肠给药是一种较为理想的给药途径，因直肠内PH 值接近中性或微碱性，且水解酶活性低，药物极少被破坏，另外，可避免肝脏的首过效应。现已经研制了一种胰岛素栓剂可望将用于临床。

总之，非注射性胰岛素给药方式虽然目前还不够成熟，未能用于临床，但很有前途，最后终将代替胰岛素注射疗法。

参考文献

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胰岛素及胰岛素类似物的研究进展

在不改变INS活性前提下制备以多聚体形式存在的INS，内含过量球蛋白，鱼精蛋白，调pH至3，使之成为可溶性溶液，其缺点①刺激性大，加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢，持续时间长而难确定其满意剂量，造成吸收和药效不稳定［4］。 1.4 预混胰岛素 含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵30R是含30%的短效Ｒ和70%的中效N胰岛素；诺和50R是含50%的短效R和中效N胰岛素；优泌林70/30是含30%的短效R和70%的中效N胰岛素；缺点：由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到［5］。 2 非注射胰岛素制剂 长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便，同时易导致低血糖，皮下脂肪萎缩等不良反应。多年来，国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究，其制剂品种有肺部吸入制剂，口服或口腔黏膜吸收给药制剂，透皮制剂、泵、微囊、脂质体等［6］。 2.1 吸入制剂 （1）经肺吸收前吸入胰岛素有2种剂型，干粉状和可溶性液体两种，使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好，故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物，这些药物可达到肺深部的肺泡，在此可被迅速吸收进入血液循环。多项研究表明，吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖，口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂，Exubera、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂，NN1998（AERX IDMS）、礼来公司的吸入干粉剂、Alkermes公司的AIR肺部药物输送制剂。Exubera系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂，正在研究应用于1型和2型糖尿病治疗。Bindra等研究发现，使用Exubera 的患者HbA1浓度降至7%（与注射组相比）［7］。AERX系统使用将胰岛素液体雾化后，从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出，吸入的胰岛素起效非常快［8］。研究表明经AERX. IDMS吸入胰岛素起效时间与皮下注射Aspart虽无明显差异，但明显比皮下注射常规人胰岛素短，而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异，但比皮下注射Aspart长。AIR系统采用许多常用的辅料制成微粒，几何粒径为5～30μm，气动力学粒径为1～5μm，AIR的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多［9］。 2.2 口服制剂 传统的胰岛素为皮下注射，胰岛素在外周血管滞留较长，不能模拟生理性胰岛素分泌，且具有创伤性，其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响，此外，使用不方便，病人依从性差。口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌，用药方便，但其存在以下障碍：胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜；胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低，胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。目前有多种措施可克服以上问题，如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性，有些螯合剂能与肠黏

2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展

17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制

(整理)《药理学》实验讲义.

《药理学》实验讲义

实验一药理学实验的基本知识和基本技术 一、目的 1. 掌握基本操作，锻炼动手、动脑能力； 2. 更好地掌握药理学基本理论知识； 3. 培养科学思维 二、基本要求 1. 实验前：预习实验内容并复习相关理论知识； 2. 实验时 ⑴实验器材要妥善保管； ⑵实验操作按步骤进行，仔细观察实验中出现的现象，实事求是地做好记录； ⑶注意节约实验药品； ⑷维持良好的课堂纪律。 3. 实验后 ⑴各组同学将实验动物处死，实验台擦干净，将实验方盘送回准备室； ⑵值日生搞好实验室卫生，将死亡动物送至指定场所； ⑶书写实验报告。 三、实验报告的书写 1. 题目 2. 目的 3. 原理 4. 材料：实验动物，器材，药品 5. 方法：用自己的语言简单扼要描述出来； 6. 结果：要求真实、清楚； 7. 讨论：将实验结果进行比较、分析；实验中有哪些不足之处；结果异常或失败的原因； 8. 结论：将实验结果进行归纳总结，应带有提示性质。 四、药理学实验实验设计原则 1.随机原则 按照机遇均等的原则进行分组。其目的是使一切干扰因素造成的实验误差减少，而不受实验者主观因素或其他偏性误差的影响。 2.对照原则 空白对照（指在不加任何处理的条件下进行观察对照）；阴性对照也称假处理对照（给予生理盐水或不含药物的溶媒）；阳性对照也称标准对照（指以已知经典药物在标准条件下与实验药进行对照）。 3.重复原则 能在类似的条件下，把实验结果重复出来，才能算是可靠的实验，重复实验除增加可靠性外，也可以了解实验变异情况。 五、实验动物

1. 动物的选择 （1）小白鼠：适用于需大量动物的实验，如某些药物的筛选，半数致死量的测定。也较适用于避孕药实验、抗炎镇痛药实验、中枢神经系统药实验、抗肿瘤药及抗衰老药实验等。 （2）大白鼠：比较适用于抗炎药物实验，血压测定、利胆、利尿药实验，也可用于进行亚急性和慢性毒性实验。 （3）豚鼠：因其对组胺敏感，并易于致敏，故常被选用于抗过敏药、平喘药和抗组胺药的实验。也常用于离体心脏、心房、肠管实验。又因它对结核敏感，常用于抗结核病药的实验。 （4）家兔：常用于观察研究脑电生理作用，药物对小肠的作用。由于家兔体温变化敏感，也常用于体温实验，用于热原检查。 （5）狗：狗是记录血压，呼吸最常用的大动物。还可利用狗做成胃瘘、肠瘘，以观察药物对胃肠蠕动和分泌的影响。在进行慢性毒性实验时，也常采用狗。2. 实验动物的编号 狗、兔等较大的动物可用特制的铝质号码牌固定在颈部或耳上。大鼠、小鼠如为白色可用黄色苦味酸在不同的体表标志上标记。 3. 动物固定及给药 （1）小鼠捉拿 小鼠性情较温顺，一般不会咬人，比较容易抓取固定。通常用右手提起小鼠尾巴将其放在鼠笼盖或其它粗糙表面上，在小鼠向前挣扎爬行时，用左手拇指和食指捏住其双耳及颈部皮肤，将小鼠置于左手掌心、无名指和小指夹其背部皮肤和尾部，即可将小鼠完全固定。在一些特殊的实验中，如进行尾静脉注射时，可使用特殊的固定装置进行固定，如尾静脉注射架或专用小鼠固定筒。如要进行手术或心脏采血应先行麻醉再操作，如进行解剖实验则必须先行无痛处死后再进行。 （2）小鼠灌胃 用左手固定鼠，右手持灌胃器，将灌胃针从鼠的口腔插入，压迫鼠的头部，使口腔与食道成一直线,将灌胃针沿咽后壁慢慢插入食道，可感到轻微的阻力,此时可略改变一下灌胃针方向，以刺激引起吞咽动作，顺势将药液注入。一般灌胃针插入小鼠深度为3～4cm，大鼠或豚鼠为4～6cm。常用灌胃量小鼠为0.2～1ml,大鼠1～4ml,豚鼠1～5ml。 （3）小鼠腹腔注射 先将动物固定,腹部用酒精棉球擦试消毒，然后在左或右侧腹部将针头刺入皮下，沿皮下向前推进约0.5 厘米，再使针头与皮肤呈45 度角方向穿过腹肌刺入腹腔，此时有落空感，回抽无肠液、尿液后，缓缓推入药液。此法大小鼠用的较多。 （4）皮下注射 注射时用左手拇指及食指轻轻捏起皮肤，右手持注射器将针头刺入,固定后

药理学实验方案

药理学实验方案

元胡止痛片对小鼠镇痛抗炎镇痛活性研究 ——药理实验设计 设计人：级药学一班 张礼杰 515010 信盼 515024 陈茂琴 515026 何朵朵 515028 药学四班 杨森 515101 冯禹 515110 王同月 515102

元胡止痛片中抗炎和镇痛作用研究 1.实验目的：探讨元胡止痛片的镇痛和抗炎作用 2.实验原理：（1）元胡止痛片收载于《元胡止痛片收载于《中国药典》是由元胡、白芷两味药组成的中药复方制剂为行气活血止痛剂临床用于治疗气滞血瘀胃痛、胁痛、头痛及月经痛等症疗效确切。本实验是为验证元胡止痛片的镇痛和抗炎作用进行验证。实验对四川禾邦阳光制药厂家生产元胡止痛片不同剂量进行了药效学研究采用小鼠醋酸扭体法、小鼠热板法和耳肿胀法实验分别测定小鼠扭体反应抑制率、小鼠痛阂值提高率和肿胀率从而确定不同剂量的镇痛和抗炎作用效果。 在基础医学研究中筛选镇痛药的常见致痛方法概括有物理法（热、电、机械）和化学法。动物的疼痛反应常表现出嘶叫、舔足、翘尾、蹦跳及皮肤、肌肉抽搐。化学法，即将某些化学物质，如强酸、强碱、钾离子、缓激肽等，涂布于动物的的某些敏感部位或腹腔注射。腹腔注射损伤物质引起受试动物腹痛，动物表现出“扭体反应”（即腹部内凹、躯干与后肢伸张、臀部高起）。 3.实验方法 :使用小鼠热板法、醋酸扭体法、耳肿胀法 ,并分别建立小鼠疼痛和炎症模型 ,灌胃给予不同剂量元胡止痛片配成的溶液，观察对动物的镇痛和抗炎作用。 4.实验过程： 1.内容

4.1 药品与试剂 元胡止痛片：四川禾邦阳光制药股份有限公司，国药准字z51021658，规格：片芯重0.25g,12片 阿司匹林: 浙江金华市第三制药厂, 国药准字: H13023716, 临用前用蒸馏水配制为适当浓度的混悬液。 4.2动物：健康昆明种小白鼠，雌性，32只 4.3 器材：数控超级恒温槽，烧杯、1ml 注射器、电子秤 4.4分组： 空白对照组 (灌胃0.9%生理盐水 10 mL/kg) 元胡止痛片高、低剂量组 (0.2，0.4mg ／10g) 阳性药阿司匹林对照组 (灌胃阿司匹林 0. 4 g/kg) 4.5人和动物剂量换算公式 小白鼠=20 0026 .0?人/g 2 方法 （1）热板法 1.动物筛选：致痛潜伏期 (痛阈值)为 5~30s 之间的合格雌性小鼠。32只，热板法镇痛试验筛选痛阈值合格的小鼠，取♀小鼠于给药前先用热板仪于55 ± 0． 5 ℃分别测定每只小鼠的正常痛阈值［将小鼠放于智能热板仪上至出现舔后足的所需时间作为痛阈值( s) ，连续 2 次，间隔30 s ，测定平均值即为正常痛阈值］。将舔后足时间＜ 5 s 或＞30 s ，或跳跃者不用于此实验

二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展

17 药品评价 2010年第7卷第13期 T 特 别 关 注TEBIEGUANZHU 胰 岛素抵抗(insulin resistance, IR)是由遗传和环境因素导致的体内正常量的胰岛素 无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍[1]。IR 及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的共同发病基础。研究表明，IR 不仅是T2DM 发病的一个主要的病理生理学因素，也是T2DM 的特征之一。T2DM 是最具典型性的IR 相关疾病。许多国家和国际组织制定的T2DM 指南均推荐将二甲双胍作为超重和肥胖T2DM 患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM 患者的一线用药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR ，可能是通过减轻体重、强化胰岛素的作用、抑制肝糖产生和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR 作用的研究不断取得新进展。 T2DM 发病机制 通常3/4以上的T2DM 患者在血糖升高同时会伴有高血压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是一种代谢紊乱综合征。IR 是T2DM 发病机制的重要方面。IR 的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR 从T2DM 开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程中。T2DM 早期，胰岛素的分泌能够代偿IR 的产生，到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖开始升高。随着病程的延长，IR 持续存在，胰岛素分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一步加重。可见，早期干预IR 可以阻止和延缓血糖进一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。 评价IR I R 的机制研究、临床评估及干预疗效均需正确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是目前不可替代的金标准[2]，该方法的建立及中国人正常人群的界值点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的I R 的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据[3]。但因过于繁琐而不适合临床常规开展。近年来提出了新的评价I R 的公式，即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/min)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r =0.83，P ＜0.01)，有可能成为简便易行的IR 评价指标，但其可靠性有待大样本的人群研究验证。 二甲双胍改善IR 的作用机制 1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成 UKPDS 、DPP 研究和Cochrane 协作组荟萃分析[4]均证实二甲双胍可改善IR ，降低血浆胰岛素的水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK 发生磷酸化，使乙酰辅酶A 羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase, ACC)失活，抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善IR [5]。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖- 6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA 表达，使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少肝糖输出，达到减轻IR 的作用。 二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展 河北医科大学第三医院内分泌科　王战建 谈力欣

药理学实验方法

第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术 分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度

胰岛素的药理学研究进展

胰岛素的药理学研究进展 摘要：目的：本综述主要对胰岛素的药动学和药效学性质进行学习，并懂得它的临床应用，最终对胰岛素的未来发展进行论述。方法：对中国期刊全文数据库中有关资料进行分析，并结合所学教材进行总结。结果：通过分析总结对胰岛素的药理学进行了研究，对其未来进展有一定认识和看法。结论：通过对胰岛素药动学和药理学性质的深入认识，对胰岛素提取前景和给药途径有新的认识和研究。 前言：糖尿病是一种碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，近年来，其发病率高，危害性较大。胰岛素是人体胰岛细胞分泌的一种肽类激素，具有降血糖的作用，因此，一直以来，胰岛素都是糖尿病人控制血糖的主要药物。从20世纪20年代，加拿大科学家班廷和同事发现其具有降血糖的作用，并到后来对其药理性质的研究以来，研究人员都不断在给药途径和提取途径上进一步研究和探索，都期待得到能够用于临床的胰岛素新剂型。 正文： 胰岛素是由胰岛β细胞分泌，相对分子质量为56000的小分子蛋白质，由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链通过二硫键相连，并且该药物主要由猪、羊、牛等胰中提取。现已经有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982年）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。另外，还可将猪胰岛素Bl链第30位的丙氨酸用素氨酸代替而获得人胰岛素。 药动学性质 胰岛素口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆蛋白结合率低于10%，半衰期约10min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可以被肾胰岛素酶直接水解。其起效时间为0.5～1h,1～5h作用达到最高峰，持续5～8h。静脉注射作用出现快，但消失也快，血浆半衰期小于9min。 药理作用 胰岛素对碳水化合物、蛋白质、脂肪的代谢和贮存起着多方面的作用。注射外源性胰岛素可在一定程度上纠正各种代谢的紊乱，并可延缓或防止糖尿病慢性并发症的发生。 1.糖代谢促进肌肉、脂肪组织等的细胞膜葡萄糖载体将葡萄糖转运入细胞，促进组织细胞对葡萄糖的摄取；促进葡萄糖的酵解和氧化，诱导肝内葡糖激酶，使葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖；同时诱导丙酮酸脱氢酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速；加速糖原合成，抑制糖原分解；通过阻抑糖异生中的关键酶，拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。 胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值时，就会发生尿糖。 现在对胰岛素作用机制的研究有了显著进展，发现胰岛素和对其敏感的组织细胞膜上的特异性受体的转运，多种酶的激活或抑制，细胞的生长发育等。 2.脂肪代谢促进脂肪合成；抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体；增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。 3.蛋白质代谢可增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。 4.钾离子的转运促进钾离子内流入细胞，增加细胞内钾离子浓度，故有将

药理学讲稿之第三十二章-胰岛素及口服降糖药

第三十二章胰岛素及口服降血糖药 胰岛素和口服降血糖药一降低血糖水平一治疗糖尿病一胰岛素不能口服 糖尿病：以血糖升高为主要症状的一种代谢内分泌疾病，其病因病机目前尚不清楚。从临床上一般分为两种类型：1、I型（胰岛素依赖型）一胰岛素分泌绝对不足所致一补充外源性胰岛素，口服 降糖药无效；2、II型（非胰岛素依赖型）一胰岛素受体减少，相 对不足所致一口服降糖药有效。 第一节胰岛素 一、来源： 天然：胰腺胰岛的B细胞分泌的，分子量较小，约为56KD，由51个氨基酸组成的蛋白 质，从猪、牛等动物的胰脏中提取制备一口服无效，必须注射给药。 人工合成：1965年首先由我国的科学家合成了结晶牛胰岛素，1982年美国采用生物工程 方法半合成人胰岛素一猪胰岛素B链上第30位丙氨酸用苏氨酸代替。 二、作用： 1、降低血糖：正常血糖：80-120mg% （1）加速葡萄糖的利用 A、提高肌肉肉和脂肪组织细胞膜对葡萄糖的通透性，组织用糖增加。 B、增加葡萄糖激酶的活性并诱导此酶生成，加速葡萄糖的酵解与氧化。 葡萄糖激酶（肝内） 葡萄糖"6-磷酸葡萄糖 己糖激酶（肝外） C、促进肝糖元和肌糖元的合成。 （2）抑制葡萄糖的生成 A、减少糖元的异生：拮抗胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素对糖元糖生的作用。 B、抑制糖元分解为葡萄糖。 2、脂肪：抑制脂肪的分解，促进脂仿的合成 糖尿病患者糖代谢障碍，能量供应不足，动用脂肪氧化供能，酮体增加（乙酰乙酸、B羟 基丁酸、丙酮等），产生酮症。胰岛素能抑制脂肪分解，并促进糖的利用，从而纠正酮症（可有酸中毒、电解质紊乱、严重脱水、循环和肾功能衰竭、昏迷等）。 3、蛋白质：促进蛋白质合成，抑制蛋白质的分解。 4、降低血钾：促进钾离子向细胞内转运。 三、作用机制： 通过和胰岛素受体结合后而起作用。 胰岛素受体：一种糖蛋白，由a、B两种亚基构成。a亚基由719个氨基酸组成，分子量为125000，裸露于细胞膜外，可识别和结合胰岛素。B亚基由620个氨基酸组成，分子量约为9000，是一跨膜蛋白，内含酪氨酸蛋白激酶。胰岛素+ a亚基一B亚基激活磷酯化一酪氨酸蛋

药理学设计性实验

药理学设计性实验 实验一、石菖蒲的镇静作用 【目的】 1应用小动物自主活动学习镇静药物的实验方法。 2、应用小动物自主活动仪，研究地西泮、石菖蒲对小鼠自发活动的影响。 【原理】小动物自主活动仪的原理：在活动箱内，将一束或几束光线照射到对侧光电感应器上，动物在箱内每活动一次，感应电流发生改变，经过放大装置，使电脉冲驱使继电器启动, 通过记录器记录动物活动次数。 地西泮是镇静催眠的代表药。石菖蒲具有宁心安神作用，其挥发油对中枢有广泛的抑制作用。本实验以小鼠自发活动次数为指标，观察药物的镇静作用。 【动物】小鼠6只，实验前禁食12h o 【药品】0.05%地西泮溶液，石菖蒲水煎液，生理盐水 【主要器材】动物自主活动仪1台，电子称1台，1ml注射器2支，烧杯2杯。 【方法】将6只动物随机分为甲乙丙组，甲组灌胃生理盐水，乙组灌胃石菖蒲水煎液(连续 两天)，丙组灌胃地西泮1次，0.2ml/10。给药后1小时各组动物放入小动物自主仪，先适应2分钟，再记录5分钟内小鼠自主活动次数。 【结果】地西泮、石菖蒲对小鼠自主活动的影响。(结果见表1) 表1地西泮、石菖蒲对小鼠自主活动的影响 参考文献： [1] 胡锦官，顾健，王志旺?石菖蒲及其有效成分对神经系统作用的药理研究[J].中药药药理 与临床.1999.15 (30: 19 [2] 刘新民.石菖蒲的研究现状J].中医药研究.1992. (4): 57 [3] 吴启端，吴清和，石菖蒲的药理学研究进展[J].2006,17 (6) :477-480 实验二、石菖蒲对记忆障碍小鼠模型的改善作用 【目的】 1、学习小鼠跳台原理和操作，正确运用跳台实验仪器对小鼠进行学习记忆能力行为学测试。 2、观察石菖蒲对小鼠记忆获得障碍的疗效作用。 【原理】鼠跳台实验装置由DT-200小鼠跳台测试箱和DT-200小鼠跳台测试仪组成。测试箱由6个小房间构成，一次可同时试验6只动物，每个小房间有一橡皮台，箱底是可通电的 铜栅，在训练期通电小鼠跳下平台在箱底不断被电击，这个过程中小鼠获得记忆，24 h后测 试时观察小鼠第一次跳下平台的时间和 5 min内跳下平台的次数，比较各组老鼠记忆保持的 能力。 戊巴比妥钠能造成小鼠学习记忆障碍。石菖蒲具有开窍醒神，宁心安神的作用，能够促进学习记忆。本实验以小鼠跳下潜伏期及5min内错误次数作为指标，观察药物对小鼠学习

药理学练习题37胰岛素与降糖药

药理学练习题：第三十七章胰岛素及口服降血糖药一、选择题 A型题 1、可以静脉注射的胰岛素制剂是： A.正规胰岛素 B.低精蛋白锌胰岛素 C.珠蛋白锌胰岛素 D.精蛋白锌胰岛素 E.以上都不是 2、用下列哪种氨基酸代替猪胰岛素β链第30位丙氨酸可获得人胰岛素？ A.精氨酸 B.氨酸 C.谷氨酸 D.甘氨酸 E.赖氨酸 3、胰岛素受体是： A.糖蛋白 B.碱性蛋白 C.酸性蛋白 D.组蛋白 E.精蛋白 4、合并重度感染的糖尿病病人应选用：

A.氯磺丙脲 B.格列本脲 C.格列吡嗪 D.正规胰岛素 E.精蛋白锌胰岛素 5、糖尿病病人大手术时宜选用正规胰岛素治疗的理由是： A.改善糖代 B.改善脂肪代 C.改善蛋白质代 D.避免胰岛素耐受性 E.防止和纠正代紊乱恶化 6、糖尿病酮症酸中毒时宜选用： A.精蛋白锌胰岛素 B.低精蛋白锌胰岛素 C.珠蛋白锌胰岛素 D.氯磺丙脲 E.大剂量胰岛素 7、糖尿病酮症酸中毒病人宜选用大剂量胰岛素的原因是： A.慢性耐受性 B.产生抗胰岛素受体抗体 C.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 D.胰岛素受体数量减 E.血量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用

8、糖尿病病人合并重度感染宜用大剂量胰岛素的理由是： A.血中抗胰岛素物质增多 B.血量游离脂肪妨碍葡萄糖的摄取利用 C.产生抗胰岛素受体抗体 D.胰岛素受体数目减少 E.靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 9、合并肾功能不全的糖尿病病人易发生不良反应的药物是： A.格列吡嗪 B.格列本脲 C.甲苯磺丁脲 D.氯磺丙脲 E.格列齐特 10、可降低磺酰脲类药物降血糖作用的药物是： A.保松 B.水酸钠 C.氯丙嗪 D.青霉素 E.双香豆素 11、可使磺酰脲类游离药物浓度升高的药物是： A.氯丙嗪 B.糖皮质激素 C.噻嗪类利尿药 D.口服避孕药

2019年执业药师药理学知识点：胰岛素

2019年执业药师药理学知识点：胰岛素 胰岛素(insulin)是一个分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链 组成(A、B链)，其间通过两个二硫链以共价相联。药用胰岛素一般多 由猪、牛胰腺提得。当前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰 岛素。 【体内过程】口服无效，因易被消化酶破坏，所以所有胰岛素制 剂都必须注射，皮下注射吸收快。代谢快，t1/2为9～10分钟，但作 用可维持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶 水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不 良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提升到7.3，接近体液pH值， 再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位 发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可 静注。见表36-1。 表36-1 胰岛素制剂及其作用时间 分类药物注射途径作用时间（小时）给药时间 开始高峰维持 短效正规胰岛素（Regular Iusulin）静脉立即0.52急救 皮下0.5～12～36～8餐前0.5小时，3～4次/日。 中效低精蛋白锌胰岛素（Isophane Insulin）皮下2～48～1218～24 早餐或晚餐前1小时，一日1～2次 珠蛋白锌胰岛素（Globin Zinc Insulin）皮下2～46～1012～18

长效精蛋白锌胰岛素（Protamine Zinc Insulin）皮下3～616～ 1824～36早餐或晚餐前1小时，一日1次 【药理作用】胰岛素对代谢过程具有广泛的影响。 1.糖代谢胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促动糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。 2.脂肪代谢胰岛素能增加脂肪酸的转运，促动脂肪合成并抑制 其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3.蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成(包 括mRNA的转录及翻译)，同时又抑制蛋白质的分解。 【作用机制】已知胰岛素受体为一糖蛋白，是由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪 氨酸蛋白激酶，胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的 生物效应，对产生效应的机制有以下假说，一认为胰岛素可诱导第二 信使的形成，它们模拟或具有胰岛素样的活性。二认为胰岛素与α-亚单位结合，移入胞内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自 身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反 应(phosphorylation cascade)。三认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白(glucose transporter)和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而加 速葡萄糖的转运。 【临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetis mellitus，IDDM)的药物，对胰岛素缺乏的各 型糖尿病均有效。主要用于下列情况：①重症糖尿病(IDDM，I型);② 非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin dependent diabetis mellitus，NIDDM)经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者;③糖尿病发生各种急 性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷(要建立 和维持电解质的平衡)。④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、 创伤以及手术的各型糖尿病。

胰岛素制剂国内外研究现状、发展趋势

产学研论坛 Chan Xue Yan Lun Tan 商品与质量 SHANGPINYUZHILIANG 398 胰岛素（insulin，INS）是脊椎动物胰脏β细胞分泌的多肽类激素，具有降血糖的作用，是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的首选药物。但因胰岛素相对分子量大，半衰期短，易被胃肠道蛋白水解酶降解，故长期以来一直以注射给药为主。目前的胰岛素产品的研究热点主要集中在以下几个方面： （一）胰岛素类似物 目前胰岛素治疗领域的重要进展是各种胰岛素类似物的上市。所谓人胰岛素类似物，就是利用基因工程技术，在人胰岛素结构的基础上，将其中一个或数个氨基酸替换或在胰岛素链上连接上新的氨基酸，胰岛素的降糖性质不变，而吸收特性改变，使其更接近生理性胰岛素分泌的特点，更有利于控制患者的血糖。 1、速效胰岛素类似物 有三种速效胰岛素类似物，Lispro、Aspart 和Glulisjne。Lispro [1]是第一个用于临床的短效胰岛素类似物，由美国礼来（EliLilly）公司研制生产，商品名为优泌乐（Humalog）。研究发现胰岛素B 链28位的脯氨酸残基阻碍胰岛素解离为单体，并影响皮下吸收速度。故Lispro 是将B 链28位脯氨酸与29位赖氨酸互换而成的类似物，这样既不影响胰岛素的活性，也加快了胰岛素的吸收。 2、长效胰岛素类似物 已上市的有甘精胰岛素（Glargine）。Glargine 于2000年6月在德国上市，其分子结构特点是用甘氨酸取代了胰岛素分子A 链第21位的天冬氨酸，在B 链31位和32位增加了两个精氨酸。在临床研究中观察到，与中效胰岛素相比，甘精胰岛素的吸收变异小，使用甘精胰岛素夜间低血糖的发生率显著降低[2]。 （二）胰岛素新的剂型与给药方式1、胰岛素泵的临床应用 胰岛素泵又称为持续皮下胰岛素输注，是近20年发展起来的临床上模拟人体生理胰岛素分泌的一种胰岛素输注系统，使用者将需要的给药剂量参数存入微处理器中，胰岛索注射量由微处理器控制。 2、吸入给药 各种非注射型胰岛素给药系统中，以吸人型胰岛素制剂最先进入临床应用。2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧委会批准了吸人胰岛素（Exubera@）用于治疗成人1型和2型糖尿病，这自1921年发明胰岛素以来，第一个被批准的除注射外的新途径给药剂型。Exubera@（辉瑞／安万特公司联合开发）为干粉剂，给药后起效快，达峰时间约45min，比皮下注射短效常规胰岛素（subcutaneousinlection，SC）速效胰岛素类似物相似，峰浓度较sc 高，作用维持 时间（4～6h）与sc 相似、比速效胰岛素类似物作用时间长[3]。 3、腹腔给药 临床研究显示，尽管由于胰岛素缓释制剂及皮下胰岛素注射泵的应用，在控制血糖方面已经取得很大进展，我们仍然无法完全避免并发症的发生[4]。腹腔胰岛素给药比皮下注射胰岛素改善糖、脂代谢异常的效果更好[5]。对长期应用（平均6年）腹腔胰岛素泵的患者观察，未见有产生免疫性疾病的危险。 4、口服给药 通过口腔黏膜和鼻黏膜吸收的胰岛素制剂已有成功的临床报道，但由于吸收面积的限制，这类制剂生物利用度很低，增加吸收促进剂或延长给药时间，则会引起不适甚至黏膜损伤，所以应用受到很大限制。 综上所述，为开发出使用方便，顺从性好的胰岛素产品，相关研究者已作出了大量工作。胰岛素新的给药方式，如胰岛素泵，吸入给药等，虽然已有上市的产品，但由于其具有不同程度的局限性，仍然不能成为注射胰岛素的完美替代品。口服胰岛素药物能够在一定程度上模拟人体正常胰岛素的吸收路线，即通过门静脉并以肝脏为直接目标。建立有效的口服胰岛素剂型除了降低医疗装置的使用费用外，对加强患者的用药依从性与便利性，体现口服给药在生理方面的特点都具有重要意义。现阶段有关于胰岛素口服制剂的研究更多见于实验报告，极少有品种应用于临床。 参考文献： 【1】Gough SC. A review of human and analogue insulin trials [J].Diabetes Res Clin Pract,2007,77(1):1-15. 【2】Bacnel AH.Insulin glargine in the treatment of type 1 and type 2 diabetes[J].Vasc Health Risk Manag,2006,2(1);59-67. 【3】Rave KM,Noeck L,de la Pena A,et al.Dose response of inhaled dry-powder insulin and dose equivalence to aubculaneous insulin lispro[J].Diabetes Care,2005,28(10):2400-2405 【4】Smooke S,Horwich TB,Fonarow GC.Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure[J]. Am Heart J,2005,149:168-174. 【5】Mason TM,Cupta NCob T,et al.Chronic intraperitoneal insulin delivery,as compared with subcutaneous delivery,improves hepatic glucose metabolism in streptozotoein diabetic rats[J].Metabolism,2000,49(11):1411-1416. 胰岛素制剂国内外研究现状、发展趋势 安文静　王孝文 哈药集团生物工程有限公司　黑龙江哈尔滨　150000 【摘　要】　糖尿病最理想用药仍为胰岛素。胰岛素类似物可以使其具有长效或速效的功能，降低了给药次数，提高了患者用药依从性。胰岛素临床给药途径主要有注射给药，吸入给药，副腔给药，口服给药等。胰岛素非注射给药途径为现阶段研究热点方向。 【关键词】　胰岛素；胰岛素临床用药；长效胰岛素；口服胰岛素1、企业思想政治工作开展的必要性 1.1、企业自身发展的需要。新形势下，我国企业改革进程的不断加快，企业改革已经进入到了一个关键的时期，企业只有采取有效的措施进行自身企业思想政治工作的完善，为企业发展提供思想保证和组织保障。企业思想政治工作水平的提升已经成为了企业内部党务人员和文化建设工作者的重要任务，所以，完善企业思想政治工作，树立正确的改革创新观念，为企业今后工作的开展奠定基础。目前我国市场经济体制的确立，企业内部的管理体制、思想观念已经不能满足当前形势下对企业的需求，企业内部出现了思想漏洞，影响企业各方面工作的有序开展。企业思想政治工作为企业生产工作的开展提供重要指导，尤其是在企业改革背景下，强化和提升企业思想政治工作就成为企业一项重要任务。 1.2、提升企业市场竞争力的需要。现阶段完善和强化企业思想政治工作，需要企业紧密结合当前阶段的需求，探索企业思想政治工作开展的有效方式。同时更需要企业相关管理者和领导能够清醒地认识到，企业的思想政治工作过程中还存在很多的不足，在当前市场竞争日益激烈的背景下，企业想要在市场中具备一定的竞争力，就必须进行思想政治工作的创新。同时更需要企业的相关部门能够紧紧围绕企业的发展战略进行思想政治工作的规划，提升企业员工思想素质和企业市场竞争力。 2、当下企业职工思想政治工作存在的困难和与问题 2.1、传统政治思想工作观念的根深蒂固，实际的工作缺乏创新性。目前在企业的思想政治工作中工作理念和思路的陈旧，导致工作缺乏创新性的情况是比较普遍的。因为企业的政治思想工作由于长期受到传统政治思想工作的影响。在 很多时候企业的思想政治工作仍然沿用老一套的工作理念和工作方法，主要体现在政治思想工作仍然采用传统生硬的口头说教形式来进行，使得思想政治工作死板、枯燥和缺乏新意，这样很容易使得思想教育内容与现代的社会主义市场经济环境出现严重的脱节，造成政治思想工作流于形式，缺乏在企业内部有效开展的群众基础。 2.2、企业政治思想工作和企业的经营管理没有做到很好的相辅相成。企业的政治思想教育是企业得以生存和发展的基础，也是企业发展进步的主线，一个企业如果想要实现高速、稳定、和谐的发展首先需要做好的就应该是政治思想工作。但是在现实的工作中，却十分容易出现思想政治工作与视企业其他方面的工作之间的失衡，更多的时候是企业思想政治工作和企业经营管理工作之间出现了不匹配和矛盾的问题。而实际上，在很多时候我们完全是可以借助政治思想教育来有效的帮助和支持企业其他方面工作有效开展和进行的。 2.3、政治思想工作人员素质问题。政治思想工作人员专业素质和能力参差不齐，许多专兼职人员工作不够灵活，思想工作不够深入，容易出现形式主义或者教条主义的问题。在企业的政治思想工作者队伍中，很多人不去学习新的知识，思想观念过于老化，甚至是空喊口号，不做实事，这都无法满足新时期企业对政治思想工作的要求。 3、新形势下企业思想政治工作的对策 3.1、建立正确企业思想政治工作理念。企业有效领导能够提升企业对思想政治工作的重视，同时明确和了解现阶段企业思想政治工作面临的挑战和存在的问题，有针对性地采取措施，做好企业管理人员与企业员工双方的思想政治工 浅析企业政治思想工作面临的问题 朱宏兵 江苏省交通工程集团有限公司　江苏省南京市　211500 【摘　要】　思想政治工作是支撑整个企业发展的重要力量，思想政治工作水平的高低更是直接影响企业各项工作的开展，但目前受社会主义市场经济发展的影响，企业思想政治工作开展过程中面临很多的问题，因此需要进一步加强研究，并不断提高其思想道德及政治理论方面的修养，同时，积极的解放思想，认真的进行新理论新知识的学习，采取有效的措施解决存在的问题，从而保障企业工作的顺利进行。基于此本文分析了企业政治思想工作建设。 【关键词】　企业；政治思想工作；问题；措施