药物设计学复习总结—完整版
药物设计学复习提纲
重要名词：
合理药物设计：合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点（target, 受体），并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。
直接药物设计：在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子。
间接药物设计：在靶物质结构未知的情况下，利用药物分子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药。
组合化学（combinatorial chemistry ）:将一些称之为构建模块的基本分子（如氨基酸、核苷酸、单糖及化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
组合化学(combinatorial chemistry)是以构件单元（building block）的组合、连接为特征，平行、系统、反复地合成大量化学实体形成组合化学库的合成技术
组合化学技术是将化学合成、电脑设计和机器人筛选合为一体的一种技术
群集筛选：在运用组合化学技术和排列组合策略构建的化合物分子库中，以特定的生物学指标，筛选有特异生物活性化合物的方式，称为群集筛选，又称库筛选
随机筛选：在完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方式方法，或称为普筛。定向筛选：以特异的生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
高通量筛选：应用计算机控制操作技术的自动化的群集筛选方法。
先导化合物（Lead Compound）：指对特定靶标和模型具有明确药理活性并且结构新颖的的化合物。
化合物库(compound 1ibrary):指世界上大型药物R&D组织都有自己分离、合成或收集的化合物贮备。它包括以天然产物提取分离、结构测定所得的天然产物库；化学合成，特别是运用组合化学技术形成的大容量化学分子库；通过蛋白质表达可建立基因工程库。
基于机理的药物设计（mechanism based drug design, MBDD ）是一种根据疾病的发病原因和药物防治疾病机理，针对其关键环节及限制性步骤并考虑药物在体内的转运和代谢而设计化学药物的方法。
反义药物主要是指反义核酸，它包括反义DNA、反义RNA和核酶3种。
生物利用度：指药物或制剂服用后，药物到达大循环的数量和相对速度。
生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。
拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。
拼合原理：一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等。二是可以将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。
经典电子等排（isosterism）：以化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。
前药（Prodrug）：是指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。
软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的代谢速率的代谢, 转变成无毒、无活性的代谢物。
软类似物是一类已知活性的药物，或者是生物活性化合物的结构类似物，但分子中有一个特别容易代谢的部分，其理化性质、分子形状和与受体的互补性应与先导物相同或相似。cAMP（环腺苷酸）cGMP（环鸟苷酸）
重要知识点：
1.药物与受体相互作用的本质是什么？
药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-实体复合物。
2.配基与受体问相互作用主要包括哪几种。
配基与受体间相互作用主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。
7.先导化合物的发现有哪些主要途径？
⑴从天然资源中得到先导化合物；
⑵以现有的药物作为先导化合物；
①由药物副作用发现先导化合物；
②通过药物代谢研究得到先导化合物；
③以现有突破性药物作先导；
⑶用活性内源性物质作为先导化合物；
⑷利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物。
8.先导物优化的方法主要有哪些？
通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换，前药设计，软药设计，定量构效关系研究。
9.细胞内、细胞间通讯的信号分子主要有哪些。
细胞间通讯的信号分子：
最主要的有激素(hormone)、神经递质(neurotransmitter)与神经肽(neuropeptide)、局部化学介导因子、抗体、淋巴因子等。
细胞内通讯的信号分子：
cAMP（环腺苷酸，环磷酸腺苷，环腺一磷）, cGMP（环鸟苷酸）, Ca2+, IP3（三磷酸肌醇）, DG（二酰甘油）、NO等。
11. cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么
细胞内通过腺苷环化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通过和cAMP 相同的途径产生和灭活的。
13．药物设计的经典原理和方法
药物设计的经典原理和方法：相似性原理；拼合原理；生物电子等排原理；前药原理；软药原理。
14．类似物设计的常用途径
类似物设计的常用途径如下：
生物电子等排取代。
环类似物（合环与开环）。
烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体。
立体异构体和几何异构体。
先导物分子的碎片类似物。
改变原子间的距离。
15．举例说明一价电子等排体、二价电子等排体、三价电子等排体、四价电子等排体、成环等价体在药物设计中的应用
★一价电子等排体：
硅原子置换碳原子是常见的电子等排操作，在胆碱、巴比妥、甲丙氨酯和青霉素等药物中进行硅原子置换后，都能使生物活性得到保持。盐酸苯海拉明分子中一个苯环上的氢用卤素替代，抗过敏作用随卤原子的相对原子质量增加而增强。
二价电子等排体：
酯和酰胺的电子等排，局麻药普鲁卡因和普鲁卡因胺,用－NH－替代－O－，结果导致药效学发生变化，使普鲁卡因胺成为抗心律失常药物。
三价电子等排体：
最常见的三价电子等排体是-CH=与-N=的变换，胆固醇的C20和C25被N替换，得化合物是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。
用－N＝替代－CH＝在环内应用。如最有效的抗组胺药物之一的美吡拉敏是用吡啶替代苯苄胺中的苯环而得。由于吡啶N上的一对未用电子不参加环内共轭，能与水分子形成氢键，因此增加药物分子的亲水性，这一性质对抗组胺的生物活性起着重要作用。
四价电子等排体：
季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中最常见于季碳原子替代季氮离子。肉碱乙酰转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。将肉碱的羟基用氨基置换得化合物，再进一步用叔丁基替代三甲铵基得，均对CAT有抑制作用。
★环和非环的电子等排体
雌激素激动剂，雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
16.举例说明非经典的电子等排体。
“酯基倒置”，－COOR与-OCOR基团等排
镇痛药哌替啶(度冷丁)是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。
M胆碱受体激动剂
槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。
羟基与甲磺酰氨基的变换
羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能力，这是它们的共性。
α受体的激动剂
去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动α受体起重要作用。
β受体拮抗剂：异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两者均用于抗心律失常和抗高血压。
沙丁醇胺(舒喘灵)
将儿茶酚的间位羟基变为羟甲基，降低了O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活作用，舒张支气管平滑肌，用作平喘药。
将沙丁醇胺的苯环变为等排体吡啶环，成为选择性的β2 激动剂吡布特罗，为吸入性平喘药(平喘疗效优于沙丁胺醇)。
四氮唑是羧基的生物电子等排体，二者酸性相近，但四氮唑在体内代谢稳定，且对胃肠道刺激较小，因此经常以其作为羧基的电子等排取代，出现在多种结构类型的药物修饰中。
非甾体抗炎药氟芬那酸(2－134)和甲氯芬那酸(2－135)分子中的羧基，用电子等排体四氮唑替代而成的相应化合物(2－136)和(2－137)也具有很好的抗炎活性，对胃肠道刺激较小。
17．举例说明前药设计的目的
1.提高生物利用度
血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。
2.增加水溶性
磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。
3.延长药物作用时间
双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。
4.降低药物毒副作用
5一氟尿苷的前药3’－去氧－5－氟尿苷(2－180)，即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。5.克服首过效应
纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。
6.消除药物不良臭味
不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。
7.改善药物在特定靶器官释放
奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。
18．举例说明软药设计原理
设计原理为：
(1)以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。
(2)将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。
(3)新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。
(4)对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。
泼尼松龙等在体内可发生17位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，则成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。氯替泼诺吸收入血液循环后，迅速代谢成预期无活性的代谢物，自尿和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高20倍。
19．举例说明生物电子等原理。
生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。
双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是γ－氨基丁酸的环状类似物。环中的C＝N部分是GABA 分子中C＝O的生物电子等排体，环中的S是环中O的等排体。两者在GABA-A受体上都有很强的激动作用。
神经递质γ-氨基丁酸具有降低血压,安神,促进脑部血流,增进脑活力,健肝利肾,改善更年期综合症等作用.
20. 受体分子四大家族
按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。
25．设计“Me Too 药物”主要有哪些策略和方法？
现在所说的me too药物，通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。本质上是一类化学创新药，但与全新结构的新化学实体（new chemical entity，NCE）相比，创新性略低。
Me Too 药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排原理。一般可以从以下几个方面进行Me Too药物的设计。
1．经常进行知识的追踪与更新，关注新出现的突破性新药，运用生物电子等排等理论，对新出现的化合物进行结构修饰和改造，希望以此能找到作用机制形同、相似甚至
相反的新化学实体，用于疾病的治疗。
2．在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的NCE，要尽快进行结构改造和修饰，若能找到活性更优的化合物，要尽快申请专利，形成自己的知识产权保护。
3．对已有专利保护的新药，要对专利进行深入调研，研究专利保护的范围，在不侵犯别人专利的情况下进行专利边缘的创新。
我们可以从以下几个方面进行专利边缘的创新:
(1)有意识的对化合物的局部化学结构进行改造，以改变药物的脂水分配系数、酸碱性、
体内代谢转化的方向及延长作用时间等；
(2)引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化合物的元素组成；
(3)对同一领域的多个专利同时进行研究和调研，分析总结构效关系，通过拼合原理，
运用药物化学和化学合成知识，将两部分或两部分以上的活性构象融合在一个新的
化合物中；
(4)重视手性药物的开发与研究，可以吧以前外消旋体供药的化合物进行拆分或进行手
性立体合成，将异构体分开来研究，有可能会得到新的“Me Too”药物。
总之，Me Too药物的设计，要求我们队专利进行深入的调研，撞我基本的专利法知识，运用药物化学、药理学、药物分析等药学知识，对专利已保护的化合物进行充分的研究，以突破专利的保护，设计出结构新颖的Me Too药物。
26. 举例说明拼合原理。
拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。
阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合
解热镇痛药。阿斯匹林分子中的羧基，口服给药对胃粘膜有刺激性，长期使用易引起溃疡；而对乙酰氨基酚长期用药，易导致肾脏毒性。将前者分子中的羧基与后者分子中的酚羟基脱水，形成的酯化物(贝诺酯，扑炎痛），口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解，又重新生成两个原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，由于给药剂量都减少，因而降低了两者的毒副作用。
酶抑制剂
酶抑制剂：限制酶催化底物的反应能力
作用基础：通过限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增高或代谢产物浓度降低，达到改善症状的目的
酶抑制剂具备三种特征：
1、结构上与底物或者中间产物相似；
2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度；
3、具有特异性，作用仅限于靶酶
分类：1、可逆性抑制剂：竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂
竞争性抑制剂：化学结构与底物相似，与底物竞争酶的活性部位
可逆性抑制剂例子：抗痛风新药---非布索坦（非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性强抑制剂）；磺胺类药物（二氢叶酸合成酶抑制剂），作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用；抗艾滋病毒：齐多夫定（核苷类逆转录酶抑制剂，作用机制：抑制病毒复制过程所需的逆转录酶-阻碍病毒DNA的合成。
2、不可逆抑制剂：与酶上的一个功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆的变化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。
根据不可逆抑制剂的作用机理的不同，基本上可分为3类：定向活性部位抑制剂、基于机理的抑制剂、伪不可逆抑制剂。
基于机理的抑制剂具有以下三个方面的结构特征和性能：一是同正常底物的化学结构相似；二是在通常状态下，它们具有的低反应性能的潜在基团或中间体在没得催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体；三是与酶的活性部位发生化学反应共价结合，使酶不可逆失活。例：β—內酰酶抑制剂（氧青霉烷类——克拉维酸、青霉烷砜类——舒巴坦）
肽拟似物
天然活性肽的缺陷：1、不稳定，易被酶水解；2、选择性差
肽拟似物：生物活性肽经结构修饰获得的化合物称为肽拟似物。其比天然生物活性肽本身具有许多优点，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用时间长、稳定性好、制成口服制剂病人易于接受，易贮存、无免疫原性，研究及生产成本低等。
设计原理及方法：生物活性肽的环化——构象限制；限制氨基酸的取代；肽类二级结构的分子拟似物；酰胺键拟似物——假肽设计；类肽设计；
假肽：多肽的一个活几个酰胺键被电子等排体取代得到的拟似物；
类肽：将Cα上的侧链接到Nα上，得到的—取代的甘氨酸多聚体。如：
CADD
CADD:（computer aided drug design）计算机辅助药物设计,以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，根据积累的大量有关结构和功能的资料，设计具有一定药效的新分子。CADD的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发现
虚拟筛选：针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系（QSAR）模型从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR，进行试验筛选研究。可分为：基于靶标的筛选、基于药效团的筛选
基于受体的药物设计：分子对接（docking）分子对接方法在药物设计中取得巨大的成功，已经成为基于结构药物设计的最重要的方法之一。将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳，从而从小分子数据库中搜寻到与大分子具有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。
docking步骤：受体模型的建立；小分子库的产生；计算机筛选和命中化合物的后处理。
第一步，受体模型的建立：1）大分子结构获取：蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库(https://www.wendangku.net/doc/9b14826034.html,/pdb/index.html)中直接下载使用；也可以通过和家族中同源蛋白的序列、结构信息比较，同源模建而得。2）接着是结合位点的描述，选择合适的配体结合口袋对分子对接至关重要
第二步，建立小分子数据库：二维结构用结构转换程序如CORINA、CONCORD实现三维结构的转化。建好的三维结构加氢加电荷后，便可以用于对接程序。（剑桥小分子数据库，MDL数据库，天然产物数据库）
第三步，对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤。对接操作就是把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构像和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。
最后一步是命中化合物的后处理：通过计算分子的类药性质ADME/T (吸收absorption、器官分布distribution、体内代谢metabolism、排泄excretion 和毒性toxicity)性质的估算，排除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则”等，快速排除那些不适合进一步药物开发的分子。
通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。
药效基团:通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团以及它们之间特定的空间排列方式。
三维药效基团模型的构建有两种方法：1）靶标的结构不明了，只能从配体的信息中构建三维药效基团模型。2）基于靶标的结合位点的结构，当靶标的结构和有一定活性的配体已知时，药效基团模型可以直接从靶点和配体复合物的结构中得到。
药效基团筛选：对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出其共同的特征结构，即可建立药效基团的模型。得到药效基团模型后，即可以此为提问结构的模板，搜寻现有的小分子数据库，“筛选”出符合药效基团要求的其他分子，进行药理测试。
三维结构测定方法：X-光晶体衍射和核磁共振（NMR）
QSAR：定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。
找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构－活性关系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。
QSAR基本过程:1）收集药理活性数据; 2）收集该类药物有关药学（包括药理学和药代动力学）方面的知识; 3）提取用于描述药物分子性质的参数（又常被称为变量、变元、描述子、特征等）; 4）将收集到的化合物活性数据及提取得的分子结构参数汇集;5）选择适当的建模手段; 6）建立模型，考评模型的品质，特别注意避免过拟合现象; 7）模型的验证。
CoMFA:即比较分子场分析方法（Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）,假定：在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价力，利用分子力学力场（立体场和静电场）可以较好地解释分子的活性。
CoMFA通过研究化合物与相互作用对象之间进行的各种非共价相互作用（范德华相互作用、静电相互作用，氢键相互作用和疏水相互作用等）的分布来探求化合物分子的性质，并称这些相互作用为场。
按照该方法的原理，如果一组结构类似的化合物以同样的方式作用与同一个受体化合物，那么它们与受体分子之间的各种作用场应该有一定的相似性，而其活性取决于每个化合物周围分子场的差别。
在受体的三维结构或者化合物与受体的相互作用模式不很清楚的情况下，通过研究这一组类似结构的分子周围的场的分布情况，并将这些场与活性定量地建立相关关系，便可以推测受体的某些性质，而由此建立起来的数学模型又可以用来预测新的结构类似物的活性。
基本假设:一系列类似化合物以同一机制作用于同一受体,受体活性部位的分子场分布是确定的
CoMFA操作基本过程:1、构建分子，进行结构优化确定活性构象(药效构象)。2、计算分子中的原子的形式电荷。获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场。3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤。4、在分子周围空间中打上三维网格点,使用一个探针原子计算每个格点对应于每个分子的能量值,得出分子场。5、用PLS建立分子场与生物活性之间的关系,并用交叉验证来检验PLS得到的模型的可靠性。6、用三维等高线图形显示QSAR模型，显示立体与静电的有利与不利区域，根据此图设计新的化合物，并预测其活性。
药物分析学相关知识点总结
药物分析学相关知识点总结： 国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》（缩写Ch.P）和药品标准为国家药品标准。 中国药典(1953 1963 1977 1985 1990 1995 2000 2005 2010 ) USP NF JP Ph.Eur Ph.Int GLP GSP GMP GCP 药典概况： 真伪、纯度、品质的质量要求，三者集中体现药物的有效性和安全性。 中国药典的内容包括凡例、正文、附录、索引。 乙醇未指明溶度时，均系95%（ml/ml）的溶液 液体的滴数，系在20℃时，以1.0ml水进行换算。 称取0.1g系指称取重量在0.06—0.14g，称取2g系指称取重量在1.5---2.5；称取2.0系指称取1.95—2.05；称取2.00系指称取1.995---2.005。精密称定系指精确至千分之一，称定系指精确至百分之一，约/若干系指不超过±10%。除另有规定外，实验时的温度均指25±2℃。实验用水除另有规定外，均系指纯化水；酸碱度检查所用水，均系指新沸并放冷至室温的水。酸碱实验时，如未指明用何种试剂，均系指石蕊试纸。 正文品种按中文笔画编排；附录包括制剂通则、通用检测方法、和指导原则，按分类编码。除另有规定外，水溶液的PH值应以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极的酸度计进行测定。酸度计应定期进行检定。 鉴别是用来判定药物的真伪，而检查和含量测定则可用来判定药物的优劣。 药物的鉴别实验： 性状(一般用于原料药的鉴别项目)：外观、溶解度、物理常数（熔点、比旋度、吸收系数）比旋度：药物通过1dm且每1ml中含旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度为比旋度 吸收系数：在给定的波长、溶剂和温度等的条件下测得的吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度称为吸收系数。 一般鉴别实验只能证实是某一类药物，而不能证实是某一种药物。 有机氟化物：氧瓶燃烧法进行破坏后，加茜素氟蓝试液、硝酸亚沛在PH4.3溶液中形成蓝紫色络合物。 水杨酸盐：与三氯化铁试液生成配位化合物，在中性时显红色，弱酸性时紫色。加稀盐酸，析出白色沉淀；分离，白色沉淀在醋酸铵试液中溶解。 酒石酸（C4H6O6）盐：中性试品，加氨制硝酸银试液数滴，置水域中加热，银游离并附着在试管内壁成银镜。 芳香第一胺类：加亚硝酸钠和碱性β-奈酚试液数滴（重氮化偶合反应），视供试品不同，颜色从橙黄色到猩红色。 托烷生物碱类：均具有莨菪酸结构，可发生Vitali反应，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液作用，转变形成醌型产物而显深紫色。后马托品不具莨菪酸结构。 无机金属盐：钠盐、钾盐、钙盐、钡盐的焰色反应 钠盐显鲜黄色；钾盐显紫色；钙离子显砖红色。 铵盐：加氢氧化钠试液，加热，即分解产生氨臭。遇湿润的红色石蕊试纸，使之变蓝色，并能使硝酸亚汞试液湿润的滤纸显黑色。 无机酸根： 氯化物：①稀硝酸酸化后加硝酸银试液，生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加稀硝酸酸化沉淀复生成。②供试品少量，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸润湿，缓缓
药物分析总结
各论总结第六章芳酸类非甾体抗炎药物 1.结构特征：苯环、游离羧基 2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键） 3.鉴别实验： （1）三氯化铁反应： ①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物 阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳 ②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色 吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基 （2）缩合反应（酮洛芬） 酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物 （3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基）
对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物 （4）水解反应（阿司匹林） 阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气（5）荧光反应（甲芬那酸） 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色 4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查 （1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐 游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制 ①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC） 检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应 注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC检查，C18作填充柱 ②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外）
药物设计学自整材料
1. 药物研究过程分为那几个阶段，各个阶段的内容是什么 药物发现即药物研究和开发过程。研究过程分四个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。开发过程主要是指临床研究阶段。基础研究是运用先进技术（量子机理、药物-受体的计算机模拟、单晶X衍射、多维NMR谱、克隆、基因表达等）的相互作用和结构特征为枢纽进行生命科学的基础研究，发现疾病治疗的多种靶点以及相关的新化学实体。可行性分析是（见名解）。 项目研究是将先导化合物作为候选药物，并扩大研究范围，进入项目研究阶段（临床前）。它包括药学、药理和毒理学3个方面，以求发现可进行临床研究的研究中新药{IND}。非临床开发是根据项目研究判断候选药物能否作为研究中新药{IND}，并向药物管理法定部门申请临床研究的一个决策过程，它至始至终伴随着项目研究同步进行，其核心是一个安全性评估问题，当然还包括专利申请、市场竞争和商业销售的评估。临床研究分三期。 2. R&D图示 3. 筛选模型是什么以及应满足的条件 用于评价化合物生物活性的实验模型称为筛选模型。筛选模型分体外和体内两大类。体外模型的设计包括分子、亚细胞、细胞和离体器官等多层次，常见的有酶、受体（亚型和克隆化）和DNA等。体外试验现正向高敏化和专一性发展。体内模型是采用不同的动物进行整理动物实验。动物的选择很重要。原则上是，一种模型筛选多种化合物，以增加模型利用率；一化合物多种模型筛选，以提高筛选正确率或发现新作用药物，也可及早筛除某些选择性差，甚至有副作用的药物，特别是应用多种受体模型是必不可少的。如通过QNB受体实验一开始即防止有精神作用的药物进入以后的动物实验，不至于浪费时间和经费。 4. 理想的模型应满足的条件 1.基于作用机理的模型要与人类疾病相关性好。 2.实验操作简便可行，能进行大量样品筛选。 3.样品用量少，实验快速、廉价。 5. 筛选模型具体可分为几类 1.基于机理的筛选模型 2.生物利用度的简化筛选模型 3.基因工程制备筛选模型——重组受体（克隆受体） 4.群集筛选 6. 什么是群集筛选*，其优点是什么并举例 在运用组合化学技术和排列组合策略构建的化合物分字库中，以特定的生物学指标，筛选有特异生物活性化合物的方式，成为群集筛选，又称库筛选。 优点：1.筛选方法灵敏度高，化合物数量大，既快速又经济。2.及早筛除选择性差的先导物。3.在进行功能性筛选是数据可靠，有利于药效基团的分析 举例：应用逆转录酶、融合酶和蛋白水解复合酶筛选抗艾滋病药物、应用蛋白激酶做为靶酶筛选抗肿瘤、抗糖尿病和抗关节炎药物、受体结合测定法、以细胞为基础的生物测定法、以cAMP为基础的受体测定法、转录活化测定法，以钙离子为基础的荧光测定法等 7. 预测治疗药物的致癌性，即毒理与研究的目的是什么，有什么障碍，其应用结构概念的方法是什么 目的：及早检出物前途的候选药物，提高药物R&D的经济效应 障碍：缺乏实验资料，因为测定的生物特性，如系统毒性和致癌性等，一般比其它一些生物现象更分散，而像致癌性这类生物效应又是由多种因素决定的，故可靠性较差。 8. 固相有机合成的优点及局限性 优点：1。固相合成本身就是一种产物分离方法2.允许反应中的液相反应物大大过量，因而促使固相反应完全3.
药物化学简答题学习资料
药物化学简答题
一、药物的分类 中药或天然药物、化学药物、生物药物 二、药物化学的研究内容 1.基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子； 2.研究化学药物的制备原理、合成路线极其稳定性； 3.研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物； 4.研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）； 5.寻找，发现新药，设计合成新药。 三、描述新药研究与开发的主要过程 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。 1、药物研究阶段 新药发现通常分为四个阶段――靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。 （1）靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。 （2）靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
（3）先导化合物发现：①从天然产物得到先导化物②以现有药物作用作为先导化合物③用活性内源性物质作先导化合物④利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物⑤利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物。 （4）先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。①生物电子等排替换②前药设计 ③软药设计。 2、药物开发阶段 （1）前期开发：药物制备工艺和剂型工艺研究、临床前的药理、药效学研究、亚急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒理学研究、“三致”（致癌，致畸，致突变）试验研究、有选择的I期临床研究、早期的II期临床研究、IND申请。（2）后期开发：长期稳定性研究、最终剂型的确立、后期的II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料整理、新药申报和评价、新药上市后的再评价。 四、药物质量的含义 药品质量是指能满足规定要求和需要的特征总和。主要考虑药物的疗效和毒副作用（即有效性和安全性），还有药物的纯度（含量和杂质）。 五、何谓药代动力学时相和药效学时相？ 药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。（药代动力学研究内容。） 药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。（药理学或毒理学研究内容。）
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表1执业药师考试药物分析部分所要求的典型药物及其制剂章名典型药物典型制剂 芳酸及其酯类药物的阿司匹林阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 分析布洛芬布洛芬片、布洛芬缓释胶囊 丙磺舒 巴比妥类药物的分析苯巴比妥苯巴比妥片 司可巴比妥钠 注射用硫喷妥钠 胺类药物的分析盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因注射液 盐酸利多卡因 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚制剂 肾上腺素盐酸肾上腺素注射液 磺胺类药物的分析磺胺甲熾唑磺胺甲鹊唑片、复方磺胺甲唑片 磺胺嘧啶磺胺嘧啶片 杂环类药物的分析异烟肼异烟肼片 硝苯地平 左氧氟沙星左氧氟沙星片 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪片、盐酸氯丙嗪注射液 地西泮地西泮片、地西泮注射液 氟康唑氟康唑片和胶囊 生物碱类药物的分析盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱制剂 硫酸阿托品硫酸阿托品片与注射液 盐酸吗啡盐酸吗啡片 磷酸可待因磷酸可待因片、注射液、糖浆 硫酸奎宁 甾体激素类药物的分醋酸地塞米松醋酸地塞米松片和注射液、 析丙酸睾酮 黄体酮 雌二醇雌二醇缓释贴片
维生素类药物的分析维生素B i维生素B i片和注射液 维生素C维生素C片和注射液 维生素E 维生素K i维生素K i注射液 抗生素类药物的分析青霉素钠和青霉素注射用青霉素钠和注射用青霉素 钾钾 阿莫西林阿莫西林片和胶囊剂 头抱羟氨苄头抱羟氨苄制剂 硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素制剂 盐酸四环素盐酸四环素制剂 阿奇霉素阿奇霉素制剂 糖类药物的分析葡萄糖葡萄糖注射液 右旋糖酐40右旋糖酐40氯化钠注射液
表2典型药物的化学鉴别方法 药物种类药物名称反应名称反应过程反应现象 芳酸及其阿司匹林（1 ）三氯化铁反应pH4~6下，水解后与显紫堇色 酯类 （2）水解反应 三氯化铁反应碱性水解 后加稀硫酸白色水杨酸并有臭 味产生 丙磺舒（1 ）三氯化铁反应中性条件下，与三氯 化铁反应 米黄色沉淀 （2）分解反应碱性条件下加热显硫酸盐反应 巴比妥类丙二酰脲（1 ）银盐反应在碳酸钠溶液中，与二银盐白色沉淀 类 （2 ）铜盐反应银盐溶液反应 在吡啶液中，与铜盐生成紫色沉淀； 反应含硫兀素巴比妥类 呈绿色。 苯巴比妥（1 ）与硫酸-亚硝酸钠与硫酸-亚硝酸钠反应生成橙黄色产 反应物，并随即变成橙 红色 （2）与甲醛-硫酸反应与甲醛试液共热后，试液分层，接界 滴加硫酸面呈玫瑰红色 （3）丙二酰脲类反应 司可巴比（1 ）与碘试液反应与碘试液反应碘试液的棕黄色 妥 （2 ）丙二酰脲类反应 消失 硫喷妥钠（1）与醋酸铅试液反应在氢氧化钠条件下反先产生白色沉 应后加热淀，后变为黑色沉 淀 （2）丙二酰脲类反应其中与铜吡啶反 应显绿色 胺类盐酸普鲁（1 ）重氮化-偶合反应在盐酸溶液中，与亚生成橙红色偶氮 卡因硝酸钠反应，再与碱性 3-萘酚反应 化合物 （2）水解反应与氢氧化钠反应并加产生白色沉淀， 热 八、、 并生成使红色石蕊 试纸变蓝的气体 盐酸利多与硫酸铜试液反应碱性条件下，与硫酸生成蓝紫色配位 卡因铜反应，后加入氯仿化合物，转入氯仿 中显黄色 对乙酰氨（1 ）与三氯化铁反应直接与三氯化铁反应显蓝紫色 基酚 （2 ）重氮化-偶合反应在盐酸溶液中，与亚生成橙红色偶氮 硝酸钠反应，再与碱性 3萘酚反应 化合物
最新药物分析总结
各论总结 第六章芳酸类非甾体抗炎药物 1.结构特征：苯环、游离羧基 2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键） 3.鉴别实验： （1）三氯化铁反应： ①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物 阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳 ②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色 吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基 （2）缩合反应（酮洛芬） 酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物 （3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基） 对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物 （4）水解反应（阿司匹林） 阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气
（5）荧光反应（甲芬那酸） 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色 4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查 （1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐 游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制 ①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC） 检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应 注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC 检查，C18作填充柱 ②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外） 检测方法：铁盐比色法（水杨酸可与三价铁生成有色配位化合物） 注：为避免双水杨酯的水解，以三氯甲烷为溶剂，采用水相萃取比色法 （2）对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查 ①对氨基酚及有关物质 对氨基酚同时含有酚羟基和氨基，具有酸碱两性，在反相色谱条件下易出现峰拖尾和峰分裂的现象，可使用离子对色谱法消除这一现象 检测方法：以四丁基氢氧化铵为离子对试剂，采用离子对反相HPLC法检查 5.含量测定
药物设计学简答题
简答题 11、理想的药物靶点应具有哪些特点？ （1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。 （2）中靶后引起的毒副作用反应小。 （3）便于筛选药物的靶点成药性 13、骨架迁越及在药物设计中的应用？ 骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 应用：（1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。 （2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better； 14、前药设计应注意哪些原则？ （1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 （2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。 （3）明确前药在体内的活化机制。 （4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。 （5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化 性质相关的体内过程，进行有的放矢的药物设计。 4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？ 靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。 5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。 小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选） 6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预测药物的类药性？
药物分析重点(仅供借鉴)
1、简述《中国药典》附录收载的内容。 答：药典附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求。通用检测方法系正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等。指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 2、简述药品标准中药品名称的命名原则。 答：药品中文名称须按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名。《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；药品英文名称除另有规定外，均采用国际非专利药名。 有机药物的化学名称须根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定须与国际纯粹与应用化学联合会的命名系统一致。 3、简述药品标准的制定原则。 答：药品标准的制定必须坚持“科学性、先进性、规范性和权威性”的原则。 ①科学性：国家药品标准适用于对合法生产的药品质量进行控制，保障药品安全有效质量可控。所以，药品标准制定首要的原则是确保药品标准的科学性。应充分考虑来源、生产、流通及使用等各个环节影响药品质量的因素，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方法、规定合理的判断标准/限度。 ②先进性：质量标准应充分反映现阶段国内外药品质量控制的先进水平。在标准的制定上应在科学合理的基础上坚持就高不就低的标准先进性原则。坚持标准发展的国际化原则，注重新技术和新方法的应用，积极采用国际药品标准的先进方法，加快与国际接轨的步伐。 ③规范性：药品标准制定时，应按照国家药品监督管理部门颁布的法律、规范和指导原则的要求，做到药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等的统一规范。 ④权威性：国家药品标准具有法律效力。应充分体现科学监管的理念，支持国家药品监督管理的科学发展需要。 4、简述中国药典凡例的性质、地位与内容。 答：凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 凡例和附录中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文品种中另作规定，并按该规定执行。 凡例中有关药品质量检定的项目规定包括：名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品、对照药材、对照提取物或参考品，计量，精确度，试药、指示剂，动物试验，说明书、包装、标签等。 5、简述药品检验工作的机构和基本程序。 答：药品检验工作的机构有国家食品药品监督管理局领导下的国家级药品检验机构即中国药品生物制品检定所（中国药品检验总所），以及省级（各省、自治区、直辖市）、市级药品检验所，分别承担各辖区内的药品检验工作。 药品检验工作的基本程序一般为取样（检品收检）、检验、留样、报告。取样必须具有科学性、真实性和代表性，取样的基本原则应该是均匀、合理；常规检验以国家药品标准为检验依据；按照质量标准及其方法和有关SOP进行检验，并按要求记录；检验过程中，检验人员应按原始记录要求及时如实记录，并逐项填写检验项目；根据检验结果书写检验报告书，药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件。6、简述高效液相色谱法用于杂质检测的几种方法及其适用条件。 答：高效液相色谱法用于杂质检测主要有以下几种方法： ①外标法（杂质对照品法），适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制（以定量环或自动进样器进样）的情况。 ②加校正因子的主成分自身对照测定法，该法仅适用于已知杂质的控制。以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子，杂质的校正因子和相对保留时间直接载入各品种质量标准中，在常规检验时用相对保留时间定位，以校正该杂质的实测峰面积。
药物分析实验报告
实验四苯甲酸钠的含量测定 一、目的 掌握双相滴定法测定苯甲酸钠含量的原理和操作 二、操作 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水约25mL，乙醚50mL和甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显持续橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5mL洗涤，洗涤液并入锥形瓶中，加乙醚20mL，继续用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定，随滴随振摇，至水层显持续橙红色，即得，每1mL的盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5O2Na。 本品按干燥品计算，含C7H5O2Na不得少于99.0％ 三、说明 1.苯甲酸钠为有机酸的碱金属盐，显碱性，可用盐酸标准液滴定。 COO Na +H C l COOH +N aC l 在水溶液中滴定时，由于碱性较弱(Pk b=9.80)突跃不明显，故加入和水不相溶混的溶剂乙醚提除反应生成物苯甲酸，使反应定量完成，同时也避免了苯甲酸在瓶中析出影响终点的观察。 2.滴定时应充分振摇，使生成的苯甲酸转入乙醚层。 3.在振摇和分取水层时，应避免样品的损失，滴定前，使用乙醚检查分液漏斗是否严密。 四、思考题 1.乙醚为什么要分两次加入?第一次滴定至水层显持续橙红色时，是否已达终点?为什么? 2.分取水层后乙醚层用5mL水洗涤的目的是什么? 实验五阿司匹林片的分析 一、目的 1.掌握片剂分析的特点及赋形剂的干扰和排除方法。 2.掌握阿司匹林片鉴别、检查、含量测定的原理及方法。 二、操作 [鉴别] 1.取本品的细粉适量(约相当于阿司匹林0.1g)，加水10mL煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 2.取本品的细粉(约相当于阿司匹林0.5g)，加碳酸钠试液10mL，振摇后，放置5分钟，滤过，滤液煮沸2分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。 [检查] 游离水杨酸 取本品的细粉适量(约相当于阿司匹林0.1g)，加无水氯仿3mL，不断搅拌2分钟，用无水氯仿湿润的滤纸滤过，滤渣用无水氯仿洗涤2次，每次1mL，合并滤液和洗液，在室温下通风挥发至干；残渣用无水乙醇4mL溶解后，移至100mL量瓶中，用少量5％乙醇洗涤容器、洗液并入量瓶中，加5％乙醇稀释至刻度，摇匀，分取50mL，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液[取盐酸液(1mol/L)1mL，加硫酸铁铵指示液2mL后，再加水适量使成100mL] 1mL，摇匀；30秒钟内如显色，和对照液(精密称取水杨酸0.1g，置1000mL量瓶中，加冰醋酸1mL，
药物设计学复习资料
名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考 其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具 载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。 分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制， 发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的 先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直 接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。 7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特 征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。 8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变 化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化
药学简答题
简答题 (共30题,共分) 缺乏G-6-PD者，其体内还原型谷胱甘肽不足，致使一些药物的氧化产物所生成的过氧化氢不能消除，而使血红蛋白氧化为正铁血红蛋白，引起正铁血红蛋白血症。临床表现为发绀，进一步引起溶血，尿显棕红色（酱油色尿），可致严重的溶血性贫血。 （1）量反应；药理效应的高低或多少，可用数字或量的分级来表示其作用强度的反应，如心率、血压、血糖浓度等。（2）质反应：药理效应是阳性或阴性全或无的关系的反应，如：生存、死亡、惊厥、睡眠等。 （1）半数致死量：即LD50，系指使半数动物出现死亡的剂量。（2）半数有效量：即ED50，系指使半数动物产生某种特定反应的剂量。 （1）习惯性：指长期连续用药后，在精神上对药物产生的依赖性，中断给药后会出现不适应的感觉。（2）依赖性：指长期连续用药后，中断给药时出现戒断症状。如使用吗啡、可卡因等成瘾后，突然停药出现烦躁不安、流泪、流涎等症状。 (1)中枢性镇咳药：直接抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用。它又可分为两类：①依赖性或成瘾性镇咳药：如可待因。②非依赖性或非成瘾性镇咳药：右美沙芬、如喷托维林（咳必清）、氯哌斯汀（咳平）等。(2)外周性镇咳药：通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何一环节而发挥镇咳作用，如那可丁，苯佐那酯（退嗽露）。 大致分以下3类。(1)高效能利尿药：如呋塞米（速尿）、依他尼酸（利尿酸）、布美他尼等。(2)中效能利尿药：如氢氯噻嗪（双氢克尿噻）、吲哒帕胺。(3)低效能利尿药：如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利。 与一般实验设计一样，有以下三原则。(1)随机：就是使每一个体在实验中都有同等的机会，随机遇分组或受处理。(2)重复：能在同样条件下，把实验结果重复出来，才算是可靠的实验。为此要保证动物数，并进行重复实验。(3)对照：任何实验研究都不能缺少对照研究，所以必须设立对照组。对照有以下几种形式：①空白对照：不加任何处理的对照组。②假处理对照：除不用被试药物外，对照组动物要经受同样处理。③阳性对照：用已知标准药物对照。④组间对照：实验组间，不同剂量的受试药组的对照。 (1)未吸收的毒物处理：采取清洗、催吐、洗胃、导泻等措施排出毒物，防止吸收。(2)已吸收的毒物处理：静脉输液以降低血中毒物浓度，使用利尿剂促进毒物排泄。(3)对症治疗：如抗休克、抗惊厥等。 (4)应用解毒剂：如已确证毒物性质，应选择适当的特异性解毒剂。
药物分析知识点总结
国家药品标准是《中国药典》（缩写Ch.P）和局颁标准。 药品质量标准：是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、经营、使用和行政、技术监督管理各部门应共同遵循的法定技术依据。 药典内容分：凡例、正文、附录、索引。 药品质量管理规范（5个G）《药品非临床研究质量管理规定GLP》《药品生产质量管理规范GMP》《药品经营质量管理规范GSP》《药品临床试验质量管理规范GCP》《中药材生产质量管理规范GAP》。 标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计，以国际标准品进行标定。 对照品除另有规定外，均按干燥品（或无水物质）进行计算后使用。 药品检验工作的基本程序一般为取样、鉴别、检查、含量测定、写出检验报告。 杂质两个来源：一是由生产过程中引入，二是贮藏过程中引入。 杂质按照来源分：一般杂质和特殊杂质；按毒性分：毒性杂质和信号杂质；按理化性质分：有机杂质、无机杂质和残留杂质。 杂质限量：药物中含杂质的最大允许量。 杂质限量%=杂质最大允许量/供试品量*100% 杂质限量%=标准溶液的浓度*标准溶液的体积/供试品量*100%即L=CV/S*100% 1.氯化物检查，在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊度不得更大。加硝酸目的：避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银及氧化银沉淀的干扰，且可加速氯化银沉淀的生产并产生较好的乳浊，酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 2.硫酸盐检查，在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下产生的硫酸钡浑浊程度比较。 3.铁盐检查，硫氰酸盐法，铁盐在盐酸酸性与硫氰酸盐作用生产红色可溶性硫氰酸铁配离子 4.重金属检查，硫代乙酰胺法适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物；炽灼后的硫代乙酰胺法适
药物分析总结
药物分析总结Last revision on 21 December 2020
各论总结第六章芳酸类非甾体抗炎药物 1.结构特征：苯环、游离羧基 2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键） 3.鉴别实验： （1）三氯化铁反应： ①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物 阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳 ②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色 吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基 （2）缩合反应（酮洛芬） 酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物 （3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基） 对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物 （4）水解反应（阿司匹林） 阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气
（5）荧光反应（甲芬那酸） 溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色 4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查 （1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐 游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制 ①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC） 检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应 注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC检查，C18作填充柱 ②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外） 检测方法：铁盐比色法（水杨酸可与三价铁生成有色配位化合物） 注：为避免双水杨酯的水解，以三氯甲烷为溶剂，采用水相萃取比色法 （2）对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查 ①对氨基酚及有关物质 对氨基酚同时含有酚羟基和氨基，具有酸碱两性，在反相色谱条件下易出现峰拖尾和峰分裂的现象，可使用离子对色谱法消除这一现象 检测方法：以四丁基氢氧化铵为离子对试剂，采用离子对反相HPLC法检查
药物设计学复习资料
药物设计学复习资料
名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。
代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
(精选)药物分析复习总结
第二章药品质量控制与药物分析方法验证 1.SOP（标准操作规程） 2.QC（质量控制） 3.GLP（药物非临床研究质量管理规范）（Laboratory） 4.GCP（药物临床试验质量管理规范）（Clinical） 5.GMP（药物生产质量管理规范）（Manufacture） 6.系统误差（具有固定的正或负偏差）(方法误差；试剂误差；仪器误差；操作误差) 偶然误差（不可定误差） 7.RSD即变异系数（相对标准偏差） 8.容量分析相对误差（RE）通常在0.2%以下；仪器分析法RE通常为2%~5% 9.称量的误差应小于1% 10.药典中API未规定含量百分数上限时，即不超过101.0% 11.消除系统误差方法：回收试验、校准仪器、对照实验、空白试验（回收试验：考察分析 方法能够对样品中被测物给予全量相应的能力验+证试验 12.95%的置信区间用1.96σ值进行计算 13.方法学验证参数：专属性；准确度（回收率）；精密度（RSD）；定量限；检测限；定量 限；线性与范围 14.称量时要多称一位，比如要称2.0g，则应称取1.95g~2.05g，而不是1.5g~2.5g 15.精密称量指称取重量应准确至所取质量的千分之一 16.热水指70~80度的水 17.不管鉴别、杂质测定（定量、限度）、含量测定，都需要进行的方法学验证为“专属性” 和“耐用性” 18.常用化学试剂质量等级：化学纯、分析纯、试剂纯、优质纯 19.分析方法验证的主要效能指标：准确度；精密度（重复性，中间精密度，重现性）；专 属性；耐用性；线性和范围；检测限和定量限； 20.测量不确定度的含义：是表征合理地赋予被测量值的分散性，与测量结果相联系的参数。 21.药典附录包括“制剂通则”“通用检测方法”“指导原则” 22.杂志检查一般为限度检查
药物化学简答题
抗生素 1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。 (1)β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林(2)四环素类抗生素:四环素(3)氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素(4)大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素(5)其她:氯霉素 2、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示。 (1)在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成 青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺与青霉醛。在弱酸(pH=4)的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解 生成青霉胺与青霉醛。(2)在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺与青霉 醛。(3)在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸(青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺与青霉醛)。 3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。 (1)耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。(2)耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素与β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链与酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心 不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环。(3)广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因就是由于其侧链为亲水性。受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半合成青霉素。 4、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 青霉素G在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活。因此不能口服,通常将其做成钠盐或钾盐注射使用,但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强,β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸,失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。 青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破坏。 5、奥格门汀就是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。 临床上使用克拉维酸与阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀,可使阿莫西林增效130倍,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。阿莫西林为半合成的光谱青霉素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸就是有效的β-内酰胺酶抑制剂,可与多数β-内酰胺酶牢固结合,可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。 6、简述天然四环素类抗生素的不稳定性,并说明四环素类抗生素不能与牛奶等富含金属离子 的食物一起使用的原因。 (1)天然四环素具有易产生耐药性,化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。不稳定部位为C-6位的羟基与C-4位的二甲胺基。在酸性条件下,C-6上的羟基与C-5α上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物。在pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化,生成差向异构体。4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。在碱性条件下,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体。(2)分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。四环素类抗生素能与钙离子形成黄色的络合物沉 积在骨骼与牙齿上,小儿服用后会发生牙齿变黄色,孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨 骼生长抑制。因此小儿与孕妇应慎用或禁用。 7、试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理,并举出两例药物。 结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基,因此在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合。在酸性液中,C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基,再与C-8上氢消去一分子