胃肠神经内分泌肿瘤的基础研究和转化研究重点

【摘要】胃肠神经内分泌肿瘤（NＥN ）是一组高度异质的肿瘤，无论在欧美还是亚洲，发病率均逐年增加。近些年，胃肠NＥN 的基础和转化研究取得了显著进展。临床上胃NＥN 包括4种类型：Ⅰ型发生在自身免疫性萎缩性胃炎的基础上；Ⅱ型临床表现为多发性内分泌腺瘤Ⅰ型（MＥN -1）和卓-艾综合征；Ⅲ型为散发性NＥN ；Ⅳ型为神经内分泌癌。肠NＥN 主要根据肿瘤发生部位进行分类，主要分为小肠、结肠和直肠NＥN 。最新研究发现，家族性Ⅰ型胃NＥN 存在ＡＴP4Ａ基因的纯合错义突变(c.2107Ｃ＞Ｔ)。小肠NＥN 是目前研究的热点，染色体不稳定、全基因组低甲基化和miＲNＡ异常表达均可见于小肠NＥN 。部分小肠NＥN 还存在ＣDＫN1B 基因杂合的移码突变和杂合性缺失。近期研究者在家族性小肠NＥN 中发现ＩPMＫ基因的杂合突变（c.990-993del ）。PＲOX1和膜联蛋白Ａ1（annexin Ａ1）可能通过Wnt 通路参与了直肠NＥN 的恶性进展。胃肠神经内分泌癌的分子机制明显不同于神经内分泌瘤，mＴOＲ、胸苷酸合成酶和PD -Ｌ1蛋白的表达，BＲＡＦＶ600Ｅ基因和ＫＲＡＳ基因突变在胃肠神经内分泌癌具有相对特异性。胃肠NＥN 中胸苷酸合成酶（ＴＳ）、P27、P16、G α15、PＲOX1和膜联蛋白Ａ1（annexin Ａ1)表达与患者的预后有关，神经激肽（neurokinin Ａ)是特异的检测小肠NＥN 患者预后和治疗反应的外周血肿瘤标记物，ＩNＳＬ5可以作为直肠NＥN 独特的生物标志物。【关键词】神经内分泌肿瘤，胃肠；神经内分泌癌，胃肠；分子生物学；预后Basic and translational research progress of gastrointestinal neuroendocrine neoplasmas ＳｏｎｇＹｕlｉ，ＬｉＸｉaｏｙｉ，ＳｏｎｇＴｉaｎtｉaｎ，ＬｉｎＧｕｏle ，CｈeｎＹｕaｎｊｉa Ｄeｐaｒtｍeｎt ｏｆＧaｓtｒｏeｎteｒｏlｏｇｙ（ＳｏｎｇＹＬ，ＳｏｎｇＴＴ，Cｈeｎ

ＹＪ），Ｄeｐaｒtｍeｎt ｏｆＳｕｒｇeｒｙ（ＬｉＸＹ，ＬｉｎＧＬ），Ｐekｉｎｇ

ＵｎｉｏｎＭeｄｉｃal Cｏlleｇe Ｈｏｓｐｉtal ，ＰekｉｎｇＵｎｉｏｎＭeｄｉｃal

Cｏlleｇe ，Cｈｉｎeｓe ＡｃaｄeｍｙｏｆＭeｄｉｃal Ｓｃｉeｎｃeｓ，Ｂeｉｊｉｎｇ

１００７3０，Cｈｉｎa

Cｏｒｒeｓｐｏｎｄｉｎｇaｕtｈｏｒ：CｈeｎＹｕaｎｊｉa ，Ｅｍaｉl ：ｙｕaｎｊｃｈeｎ＠１６3．

ｃｏｍ

【Abstract 】Gastrointestinal neuroendocrine tumors are

a group of highly heterogeneous tumors.Ｔheir incidences have

increased in the Western countries as well as in Ａsia for years.

Ｉn recent years ，predominant progression has been made in

the basic and translational studies on gastrointestinal neuroendocrine tumors.Gastric neuroendocrine neoplasmas are classified as four types ：type Ⅰoccurs on the basis of autoimmune atrophic gastritis ，type Ⅱclinically manifests as multiple endocrine tumor type Ⅰand Ｚollinger-Ｅllison syndrome ，type Ⅲis sporadic neuroendocrine neoplasmas ，and type Ⅳis neuroendocrine carcinoma.Ａccording to the location of primary tumor ，intestinal neuroendocrine neoplasmas are classified as small intestine neuroendocrine neoplasmas and colorectal neuroendocrine neoplasmas.Ｔhe latest finding shows that familial type Ｉgastric neuroendocrine neoplasmas exists homozygous missense mutation （c.2107Ｃ＞Ｔ）of ＡＴP4Ａgene.Ａnumber of researches focus on small intestine neuroendocrine neoplasmas recently.Ｔhe chromosome instability ，whole genome low methylation and abnormal expression of microＲNＡcan be found in small intestine neuroendocrine neoplasmas.Part of them presents heterozygous

mutations and loss of heterozygosity of ＣDＫN1B gene.Ａrecent study showed the heterozygous mutations of ＩPMＫgene

（c.990-993del ）in familial small intestinal neuroendocrine

neoplasmas.PＲOX1and Ａnnexin Ａ1may be involved in the malignant progression of rectal neuroendocrine neoplasmas via the Wnt pathway.Ｔhe molecular mechanism of gastrointestinal

neuroendocrine carcinoma is significantly different from

gastrointestinal neuroendocrine tumors.Ｔhe expression of mＴOＲ，thymidylate synthase and PD-Ｌ1protein ，and gene mutation of BＲＡＦＶ600Ｅand ＫＲＡＳhave been exclusively found in gastrointestinal neuroendocrine carcinoma.Ｔhe

expression of thymidylate synthase ，p27，p16，G α15，PＲOX1

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胃肠神经内分泌肿瘤的基础研究和转化研究

宋玉立李小毅宋甜甜林国乐陈原稼

DOＩ：10.3760／cma.j.issn.1671-0274.2016.11.004作者单位：100730中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科（宋玉立、宋甜甜、陈原稼），基本外科（李小毅、林国乐）通信作者：陈原稼，Ｅmail ：yuanjchen@https://www.wendangku.net/doc/aa3285194.html,

陈原稼

andＡnnexinＡ1in gastrointestinal neuroendocrine neoplasmas is associated with the prognosis of these patients.NeurokininＡis a specific peripheral blood tumor biomarker for the prognosis and response to the treatment of patients with small intestinal neuroendocrine neoplasmas.ＩNＳＬ5can be used as a uniｑue biomarker for rectal neuroendocrine neoplasmas.

【Ｋey words】Gastrointestinal neuroendocrine neoplasmas；Gastrointestinal neuroendocrine carcinoma；Molecular biology；Prognosis

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasmas，NＥN）根据Ｋi-67指数和核分裂象数分为G1、G2和G3级，其中G1和G2级肿瘤称为神经内分泌瘤（neuroendocine tumor，NＥＴ），G3级肿瘤称为神经内分泌癌（neuroendocine carcinoma，NＥＣ）。NＥＣ的组织中常合并有外分泌成分，如果内分泌和外分泌两种成分的比例均超过30％，则将其称为混合性腺-神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MＡNＥＣ），研究提示，MＡNＥＣ的两种成分可能起源于同一克隆［1］。

胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasma，G-NＥN）分类较复杂，临床上将其分为4种类型。Ⅰ型：发生在自身免疫性萎缩性胃炎的基础上，常为多发，通常体积较小，很少发生转移，患者预后较好，占所有G-NＥN的70％～80％［2］。此型G-NＥN常合并腺瘤成分，如果腺瘤成分超过1／3则为混合瘤。Ⅱ型：G-NＥN极为少见，常作为多发性内分泌腺瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia typeⅠ，MＥN-1）的一部分出现，肿瘤能够分泌大量的胃泌素，伴有高胃泌素血症，临床上表现为卓-艾综合征。Ⅲ型：为散发性NＥN，通常没有高胃泌素血症，亦称为不依赖胃泌素的G-NＥN，占所有G-NＥN的14％～20％［2］。2010版的WHO分类标准将胃神经内分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NＥＣ）从Ⅲ型G-NＥN中独立出来，作为Ⅳ型G-NＥN。

肠神经内分泌肿瘤（intestinal neuroendocrine neoplasma，Ｉ-NＥN）根据肿瘤部位分为小肠神经内分泌肿瘤（small intestinal neuroendocrine neoplasma，ＳＩ-NＥN）、结肠神经内分泌肿瘤（colon neuroendocrine neoplasma，Ｃ-NＥN）和直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasma，Ｒ-NＥN）。

不同部位的胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasma，GＩ-NＥN）发病机制有所不同，既有相似的分子生物学特征，也有各自不同的分子特点。

一、胃肠神经内分泌肿瘤（GＩ-NＥN）发生的分子机制

（一）胃神经内分泌肿瘤（G-NＥN）发生的分子机制

G-NＥN起源于胃黏膜的肠嗜铬（enterochromaffin-like，ＥＣＬ）细胞，慢性萎缩性胃炎患者由于胃壁细胞减少，导致胃酸缺乏、胃泌素分泌增加，而高胃泌素水平能够刺激ＥＣＬ细胞异性增生，部分患者则进展为Ⅰ型G-NＥN［3］。虽然大部分Ⅰ型G-NＥN为散发，但也有少部分呈家族聚集性。2015年，西班牙学者发现了一个Ⅰ型G-NＥN的家系——

—包括父母和10个子女，其中有5个子女患Ⅰ型G-NＥN，而且患者发病年龄均较早（30岁左右）；肿瘤恶性程度较高（Ｋi-67指数为2％～4％）；通常Ⅰ型G-NＥN患者因存在维生素B12的缺乏而合并巨幼细胞贫血，而该家系的患者均合并缺铁性贫血；通过全基因外显子测序和Ｓanger测序发现，5例Ⅰ型G-NＥN 患者均存在ＡＴP4Ａ基因的纯合错义突变（c.2107Ｃ＞Ｔ），父母和两个表型正常子女存在ＡＴP4Ａ基因杂合突变［4］。这个研究提示，ＡＴP4Ａ基因是遗传性Ⅰ型G-NＥN的致病基因。该基因位于19号染色体，编码胃壁细胞上的质子泵的α亚单位，ＡＴP4Ａ基因敲除的小鼠表现为胃酸缺乏、高胃泌素血症和胃黏膜化生［5］。ＡＴP4Ａ基因突变的小鼠表现为胃酸缺乏和内源性铁吸收障碍［6］。ＡＴP4Ａ基因突变导致质子泵的催化活性减低，从而通过胃酸缺乏-胃泌素分泌增加-ＥＣＬ细胞异性增生，参与部分Ⅰ型G-NＥN的发生。ＡＴP4Ａ基因突变导致小鼠内源性铁吸收障碍或许能够解释家族性Ⅰ型G-NＥN患者的缺铁性贫血。

Ⅱ型G-NＥN较为罕见，缺少大样本的研究。约75％的Ⅱ型G-NＥN存在MＥN1的杂合性缺失（l oss of heterozygosity，ＬOH）［7］。然而，有学者认为胃泌素才是导致Ⅱ型G-NＥN的关键，而MＥN-1ＬOH对Ⅱ型G-NＥN的作用有限，因为MＥN1ＬOH不能解释25％的Ⅱ型G-NＥN，且不能解释为什么只有ＥＣＬ细胞增生而其他类型的胃黏膜细胞没有增生［8］。研究者曾对1例存在MＥN-1ＬOH的Ⅱ型G-NＥN的亲属测定MＥN-1ＬOH，发现同样存在MＥN-1ＬOH的患者父母并未表现Ⅱ型G-NＥN，提示MＥN-1基因还需第2次打击才可致病［9］。由此可见，MＥN-1ＬOH并不能解释Ⅱ型G-NＥN的全貌，尚需更多的研究去揭开其面纱。

虽然MＥN-1ＬOH通常见于Ⅱ型G-NＥN，部分Ⅰ型、Ⅳ型G-NＥN和少数Ⅲ型G-NＥN也存在MＥN-1ＬOH［7，10］。有学者认为，长期服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPＩ）类药物也是G-NＥN发生的危险因素，但尚缺乏足够的证据［11］。绝大多数G-NＥN为散发性，而对散发G-NＥN的发病机制认识最欠缺，故是G-NＥN研究的重点和难点。

（二）小肠神经内分泌肿瘤（ＳＩ-NＥN）发生的分子机制

ＳＩ-NＥN是近些年国际上研究的热点。其多位于回肠，欧美国家最常见；而亚洲人群的患病率相对较低［2］。部分ＳＩ-NＥN为家族遗传性，2015年美国NＩH通过基因连锁分析和外显子测序的方法发现，家族性ＳＩ-NＥＴ存在ＩPMＫ（inositol polyphosphate multikinase）基因的杂合突变（c.990-993del），该突变可导致编码蛋白截断，在细胞核中的表达减少和激酶活性降低，从而减少P53的激活，有助于细胞存活［12］。从而明确ＩPMＫ基因失活是导致家族性ＳＩ-NＥＴ的原因之一。

ＣDＫN1B基因又称之为抑癌基因P27。ＣDＫN1B基因编码的蛋白P27通过抑制ＣDＫ2和ＣDＫ4来抑制细胞周期。在没有MＥN-1基因突变的情况下，ＣDＫN1B胚系突变患者的临床表现类似MＥN-1综合征。Ｆrancis等［13］在50例ＳＩ-NＥN 中，发现5例患者存在ＣDＫN1B基因杂合的移码突变。他们

同时总结了其他研究者以往的129例患者测序结果，发现8％的ＳＩ-NＥN存在ＣDＫN1B基因杂合的移码突变。该基因除了突变，在ＳＩ-NＥN中还存在高比例的ＣDＫN1B基因杂合性缺失（7／50），提示ＣDＫN1B基因的缺失导致了部分ＳＩ-NＥN 的发生［13］。

既往的研究发现，ＳＩ-NＥN经常存在染色体的不稳定。11ｑ、16ｑ和18号染色体的杂合性缺失均有报道，其中将近70％的ＳＩ-NＥN存在18号染色体的杂合性缺失［14］。最近有学者对发生18号染色体杂合性缺失的ＳＩ-NＥN进行了研究，发现29％的ＳＩ-NＥN存在DＣＣ基因（位于18号染色体）表达下调，而ＳMＡD2、ＳMＡD4、maspin、elonginＡ3、ＣＡBＬＥＳ和PMＡＩP1等潜在的肿瘤抑癌基因表达蛋白均无改变。二代测序、微阵列单核苷酸多态性分析和miＲNＡ定量分析未发现阳性结果［15］。

Ｌine-1（long interspersed nucleotide element-1）属于非长末端反转座子家族，占据了将近20％的基因组，在正常组织中高度甲基化，是通用的基因组甲基化水平的标记物，它的去甲基化与基因组的不稳定以及肿瘤密切相关。Ｆotouhi等［16］通过分析Ｌine-1的甲基化状态，发现ＳＩ-NＥN存在全基因的低甲基化，并且与18号染色体的缺失密切相关；该研究还发现WＩＦ1、ＲＡＳＳＦ1Ａ、ＣＴNNB1、ＣXＣＬ14、NＫX2-3、p16、ＬＡMＡ1和ＣDH1等抑癌基因启动子存在甲基化，其中WＩＦ1基因启动子甲基化水平显著上调，且WＩＦ1蛋白表达在肿瘤中减少。

miＲNＡ在ＳＩ-NＥN的异常表达也有报道。2010年，有研究者比较了8对ＳＩ-NＥN原位瘤和转移瘤中miＲNＡ的差异表达，发现转移瘤中miＲNＡ-133a、-145、-146、-222和-10b的表达下调，而miＲNＡ-183、-488和-19a＋b表达上调，经过对miＲNＡ-133a做进一步分析，结果表明，正常的ＥＣＬ细胞也有miＲNＡ-133a表达［17］。2013年，Ｌi等［18］分析了24例分化好的ＳＩ-NＥN的miＲNＡ的表达情况，发现随着肿瘤的进展，miＲNＡ-96、-182、-183、-196a和-200a的表达明显上调，而miＲNＡ-31、-129-5p、-133a和-215的表达显著下调。提示miＲNＡ-133a和-183的异常与ＳＩ-NＥN的进展有关。

2013年，Jiao等［19］报道了胰腺NＥN中染色质重塑基因ＡＴＲX（alpha thalassemia／mental retardation syndrome X-linked）／DＡXX（death domainassociated protein）以及mＴOＲ（mammalian target of rapamycin）信号通路相关基因的异常改变。继之，Geis等［20］发现ＳＩ-NＥN有76％存在mＴOＲ蛋白高表达，13％的肿瘤细胞核存在ＡＴＲX蛋白的表达缺失。在体外实验中，Ｚanini等［21］在ＳＩ-NＥN细胞系中发现Gα15蛋白可通过调节β1肾上腺能受体来调控ＥＲＫ、NＦκB和Ａkt 信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导瘤细胞凋亡。

（三）结肠神经内分泌肿瘤（Ｃ-NＥN）和直肠神经内分泌肿瘤（Ｒ-NＥN）发生的分子机制

研究者发现，溃疡性结肠炎相关的结肠肿瘤中嗜铭粒蛋白Ａ（chromograninＡ，ＣgＡ）和P53蛋白表达上调，与散发性腺癌相比，铬离素Ａ的阳性率明显升高，其由此推测，溃疡性结肠炎患者在肿瘤形成的早期存在神经内分泌细胞的分化［22］。荷兰学者发现，炎性肠病患者中Ｃ-NＥN的发病率显著高于普通人群，并将其归因于炎性肠病患者因经常行结肠手术而能够早期发现Ｃ-NＥN［23］。

PＲOX1基因编码蛋白参与多个器官的胚胎发育，在将近50％的Ｒ-NＥN中表达，在Ｒ-NＥN的转移瘤中强表达，而它的下游负调节分子膜联蛋白Ａ1（a nnexinＡ1）是Wnt通路的一个靶点，在G1级Ｒ-NＥN中不表达，而G2级Ｒ-NＥＴ基本都表达a nnexinＡ1［24］。提示，PＲOX1和a nnexinＡ1可能通过Wnt通路参与了Ｒ-NＥN的恶性进展。

（四）胃肠神经内分泌癌（GＩ-NＥＣ）和混合性腺-神经内分泌癌（MＡNＥＣ）发生的分子机制

无论是基因改变还是临床表现，NＥＣ完全不同于NＥＴ。早期研究认为，P53基因的异常参与了GＩ-NＥＣ的早期发生；80％的GＩ-NＥＣ表达mＴOＲ，且部分患者对mＴOＲ抑制剂的治疗反应良好。此外，还有部分GＩ-NＥＣ存在抑癌基因P16的高表达和P27基因的低表达。Ｌee等［25］的研究显示，超过90％的GＩ-NＥＣ阳性表达胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，ＴＳ），而只有20％的GＩ-NＥＴ表达ＴＳ。2016年，Ｋim 等［26］研究分析了PD-Ｌ1（p rogrammed death-ligand1）蛋白在发生转移的GＩ-NＥN中的表达情况，其中包括17例NＥＣ，结果PD-Ｌ1表达阳性的7例肿瘤均为NＥＣ。

G-NＥＣ属于Ⅳ型G-NＥN，是一类散发的、起源于非ＥＣＬ细胞、分化差的高级别神经内分泌肿瘤。研究发现，70％以上的G-NＥＣ合并有腺癌成分，超过半数的G-NＥＣ存在P53蛋白表达增加，因此认为，G-NＥＣ与胃腺癌可能均起源于内分泌前体细胞［27］。

部分GＩ-NＥＣ和MＡNＥＣ存在微卫星不稳定（microsatellite instability，MＳＩ）。有研究发现，20％（11／53）GＩ-NＥＣ／MＡNＥＣ存在MＳＩ，且MＳＩ与错配修复基因甲基化导致的蛋白表达下调有关［28］。GＩ-NＥＣ／MＡNＥＣ还存在高比例的BＲＡＦ基因和ＫＲＡＳ基因突变。2015年，Ｓahnane等［28］在GＩ-NＥＣ／MＡNＥＣ中发现BＲＡＦＶ600Ｅ突变（胃6／36；结直肠6／37），并且该突变与MＳＩ显著相关。Park等［29］也在Ｉ-NＥＣ中发现了BＲＡＦＶ600Ｅ突变（小肠1／3，结肠1／7，直肠2／26），并推测该突变可能与帕唑帕尼药物抵抗和肿瘤转移有关。2016年，Park等［29］在108例Ｃ-NＥN和Ｒ-NＥN中发现了10例BＲＡＦ突变，其中8例为Ｖ600Ｅ突变，8例发生BＲＡＦ突变的肿瘤为Ｃ-NＥＣ和Ｒ-NＥＣ，有2例BＲＡＦＶ600Ｅ突变的Ｃ-NＥＣ和Ｒ-NＥＣ患者对BＲＡＦ-MＥＫ抑制剂治疗反应很好。有研究还发现，GＥ-NＥＣ／MＡNＥＣ存在高比例ＫＲＡＳ基因突变，在37例Ｃ-NＥＣ／MＡNＥＣ和Ｒ-NＥＣ／MＡNＥＣ中存在13例ＫＲＡＳ突变，36例G-NＥＣ／MＡNＥＣ中有2例ＫＲＡＳ突变［28］。

二、胃肠神经内分泌肿瘤（GＩ-NＥN）的预后分子标志物

虽然绝大多数NＥN进展缓慢，但多数NＥN具有恶性潜能，虽然肿瘤大小、分期和分级是提示NＥN患者预后的重要临床因素，但是临床上仍然缺少有效提示NＥN患者预后的分子标志物［30］。Ｌee等［25］报道了320例GＩ-NＥN和胰腺NＥN 中胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，ＴＳ）的表达，ＴＳ参与

DNＡ的合成和修复，促进细胞增生和肿瘤形成。不同部位

GＩ-NＥN中都有一定比例的ＴＳ阳性表达和表达缺失，其中在G-NＥN和Ｃ-NＥN中表达比例远高于ＳＩ-NＥN和Ｒ-NＥN。ＴＳ蛋白的表达与肿瘤分化差以及发生转移密切相关，可作为独立判断患者预后的肿瘤标记物。Ｋim等［31］在327例GＩ-NＥN 和胰腺NＥN中发现，部分肿瘤组织发生MＥN-1编码蛋白menin、P27和P18蛋白的表达下降或缺失，P27蛋白表达缺失与Ｋi-67分级呈正相关，与患者较差的总生存显著相关。还有研究发现，存在MＳＩ的GＩ-NＥＣ／MＡNＥＣ的患者预后较好。

（一）胃神经内分泌肿瘤（G-NＥN）的预后分子标志物

P53蛋白表达增加在G-NＥN中有相对特异性，而且往往提示患者预后不佳。中国医学科学院肿瘤医院的单中心研究分析了未发生远处转移的Ⅲ型G-NＥN，发现血清ＣＥＡ水平高、肿瘤组织表达ＣgＡ和（或）ＣD56可作为患者预后差的肿瘤标志物［32］。

（二）肠神经内分泌肿瘤（Ｉ-NＥN）的预后分子标志物

与其他类型的Ｉ-NＥN相比，ＳＩ-NＥN患者的预后通常较差［2］。P16蛋白表达下调的ＳＩ-NＥN患者总生存时间较短［16］。Gα15蛋白属于G蛋白偶联受体家族中的Gαｑ，出现在血细胞和上皮细胞分化过程中，并随着细胞分化成熟而逐渐减少，在正常的肠神经内分泌细胞中不表达，而部分ＳＩ-NＥN却阳性表达Gα15，并且与患者预后不好显著相关［21］。神经激肽（n eurokininＡ）属于速激肽家族，在ＳＩ-NＥN中特异性地升高，是检测ＳＩ-NＥN患者预后和治疗效果的外周血肿瘤标记物［33］。研究者发现，ＳＩ-NＥN患者外周血中的neurokininＡ水平升高是预后差的独立危险因素［34］；通过对86例neurokinin Ａ水平升高的患者进行治疗和随访发现，如果患者的neurokininＡ水平下降，则患者的中位生存时间显著延长［35］。

Ｒ-NＥN常在肠息肉手术时无意间发现，患者的预后通常较好，可能与早期发现有关［2］。ＩNＳＬ5（i nsulin-like peptide5）属于胰岛素超家族，在结肠到直肠的内分泌细胞中的表达逐渐增加，其受体G蛋白偶联受体ＲXＦP4（relaxin family peptide receptors4）在结直肠中广泛表达。研究发现，虽然Ｒ-NＥN中铬离素Ａ表达比例极低，但绝大多数Ｒ-NＥN共表达ＩNＳＬ5和ＲXＦP4蛋白，提示ＩNＳＬ5可以作为Ｒ-NＥN独特的生物标志物［36］。但该结论尚需大样本的研究进一步证实。PＲOX1在Ｒ-NＥN中的高表达与肿瘤转移、患者预后差密切相关，而它的下游负调控分子a nnexinＡ1与肿瘤分级呈负相关，a nnexinＡ1表达的肿瘤分级高、患者预后差［24］。

综上，GＩ-NＥN的高度异质性为该肿瘤研究和临床诊治带来了极大的挑战，也是患者需要个体化治疗的原因。近些年，NＥN研究的进展、尤其是分子遗传学、分子病理学的研究进展极大地丰富了我们对GＩ-NＥN的认识。全基因外显子测序和基因连锁分析等技术，是将来进一步探索GＩ-NＥN发病机制极好的技术平台。通过研究NＥN发生的分子机制，不仅能够寻找潜在的治疗NＥN的靶标，同时还可能发现判断NＥN患者预后的分子标记物。在此基础上，把实验研究的发现应用于临床，是转化医学的必经之路。

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（收稿日期：2016-08-30）

（本文编辑：卜建红）