肠道菌群与肥胖发生的研究进展

肠道菌群与肥胖发生的研究进展

作者：益生菌专家

摘要目前，肥胖对人类健康的影响越来越显著，因此研究肥胖的发生机理和治疗策略十

分必要。这篇文章总结了肠道菌群与肥胖发生的研究进展。研究表明，肠道菌群能够帮助宿主从饮食中的多糖成分中获得更多的卡路里，并储藏在脂肪细胞中备用。肠道菌群还可以通过关闭Fiaf基因和增加ChREBP/ SREBP、Acc1和Fas的表达来增加脂肪在脂肪

组织和肝脏中的储存。并且，肠道中革兰氏阴性菌产生的脂多糖LPS，引发了全身慢性

低水平炎症反应，然后导致肥胖。因此，通过益生菌、益生元或抗生素修饰肠道菌群可能成为未来治疗肥胖的有效方法。

关键词肠道菌群，肥胖，能量吸收，脂肪代谢，慢性低水平炎症反应肥胖是一种慢性代谢疾病，是导致高血压、糖尿病、心脑血管疾病及非酒精性脂肪肝等疾病的重要因素。近年来，随着社会经济水平的不断提高和人们生活方式的改变，肥

胖率呈上升趋势。在美国将近1／3的成人超重或者肥胖，而全世界超重或肥胖人群已超过5亿，肥胖已成为日益严峻的全球性公共卫生问题。目前，关于肥胖的病因研究进展迅速。多数学者认为，肥胖是多因素互相作用的结果[1]，基因、环境、营养等是研究的重点。而最新研究表明，肠道菌群与肥胖的形成有一定关系，可能发挥着重要的作用。本文就此作简要综述。以期能为解释肥胖成因，预防和治疗肥胖提供依据。

1肠道菌群概述

人的肠道是一个复杂、活跃、同时维持着相对平衡的系统。其中定植着数目庞大、结构复杂的微生物群落，因此，人被称为“超级生物体”。这个生态系统拥有1014个细胞，是人体细胞总数的10倍；大约500-1000种细菌，包含100多万个基因，数目是人类基因组的100倍。[2]其中的30-40 种优势细菌构成了人体肠道细菌总量的99％。肠道菌群和宿主之前存在着密不可分的互利共生关系，在宿主的消化吸收、免疫反应、代谢活性方面都发挥着重要的作用。其中，在门水平上，厚壁菌门和拟杆菌门为两个优势菌门，大多数粪便细菌都是一些不可培养的类型，且不同个体之间粪便样品中的细菌组成也有显著差异；在属水平上，拟杆菌，柔嫩梭菌，乳酸菌，双歧杆菌是四类与人类健康密切相关的优势菌，也是现阶段人们对肠道微生物研究的重点。[3]

2肠道菌群的研究方法

在分子水平上研究肠道微生物生态，除了以往经常用到的分子指纹图谱（ARDRA、

ERIC-PCR、DGGE/TGGE、T-RFLP）和克隆文库的技术，元基因组学和代谢组学目前

逐渐成为主要的研究方法[4]。元基因组学是指人体及其体内所有微生物的基因信息的集合，测序速度大大提高对元基因组的发展发挥了重要的作用。代谢组学是关于定量描述生

物内源性代谢物质的整体及其对内因外因变化应答规律的科学，利用高通量、高灵敏度与高精确度的现代分析技术，把研究对象作为一个整体来观察和分析，是系统生物学的重要组成部分。

3肠道菌群与肥胖

肥胖作为一种慢性全身性代谢性疾病，严重影响人们的正常生活。以往多关注的是基因对肥胖发生的影响。但基因从人一出生就确定了，以后就不再改变。但人的身体状况是在后天不断变化的，这说明基因并不是决定肥胖的关键因素。肠道菌群与人类长期共进化，可能是产生肥胖的关键因素之一，而且越来越多的证据证明了这点。

3.1肠道菌群与能量吸收

Backhed等人研究发现[5]，正常喂养的小鼠的体脂含量比无菌小鼠高40%，性腺脂肪含量高47%，并且正常小鼠的进食量比无菌小鼠低。将正常小鼠的肠道菌群克隆到无菌小鼠体内，饲喂条件不变，两周后其脂肪量增加60%，并且出现胰岛素抵抗。这表明

肥胖可能与肠道菌群有关。导致体重增加的可能因素是：①肠道内葡萄糖的吸收增强。②肠道菌群能发酵人体不能消化的多糖形成短链脂肪酸，提供多余的能量，同时短链脂肪酸能够诱导脂肪合成。③高血糖和胰岛素血症刺激脂肪生成。

Ley等人的研究表明[6]，肥胖可能和肠道菌群的改变有关。他们对肥胖的ob/ob小鼠和对照的非肥胖小鼠(-／-)肠道内5000多种细菌的16s rRNA基因序列进行分析，ob小

鼠拟杆菌门的数量少50％，同时具有更多的厚壁菌门细菌。这个小组也对肥胖和非肥胖的人的肠道菌群做了研究[7]。他们对12名肥胖患者进行跟踪研究，通过分别给予脂肪限制的饮食和碳水化合物限制的饮食进行治疗。一年后前者体重下降2％，后者体重下降6％，进行16s rRNA基因研究表明，摄入食物的总能量不变的前提下，通过两种饮食减肥后，肠道内的厚菌门数量下降，而拟杆菌门数量上升。

这些研究只说明了肥胖改变了肠道菌群，并不能说明肠道菌群的改变导致了肥胖的产生。但以下的研究可以证明这个假说。Turnbaugb等人的研究表明[8]，肥将胖小鼠(ob ／ob)的肠道菌群转移到非肥胖无菌小鼠体内，2周后非肥胖小鼠就和肥胖小鼠一样，具

有更高的能量吸收的效率，并且其排泄物中能量更低，还具有明显的体重增加。由此可见，在营养摄人相同的条件下，肠道微生物几乎可以决定宿主的能量吸收。同时，肥胖小鼠富含早期降解多糖的酶．能经KEGG通路代谢淀粉、半乳糖、丁酸盐，有明显的体重增加。此外，肥胖小鼠肠道中含有更多的古生菌。

人体肠道几乎不含多糖消化酶，不能消化植物多糖，如纤维素、半纤维素、果胶、抗性淀粉等，而微生物将多糖降解为短链脂肪酸，二氧化碳和氢气。并且体内多余的葡萄糖，除少量合成糖原储存在肝脏和肌肉以外，大部分将合成脂酸和脂肪在脂肪组织中储存，所以，高血糖对于肥胖有促进作用。研究表明[9]，碳水化合物来源的能量，有1O％～15％依赖于肠道细菌的酵解。肠道细菌中拟杆菌门和厚壁菌门对肥胖有较大的影响。多形

拟杆菌能编码64种多糖降解相关的酶，从而降解多糖，为宿主提供额外的能量。接种多形拟杆菌10d后的小鼠，其盲肠内己糖的浓度显著降低，说明细菌能促进宿主对单糖的吸收。这个结果和上面肥胖患者体内拟杆菌门含量少有些矛盾。厚壁菌门也具有降解人体所不能降解的多糖，为人体提供能量的作用。比如，直肠真杆菌(厚壁菌门)至少含有44种与抗性淀粉降解酶有关的基因。肠道菌群中的古生菌也对肥胖有一定得影响。古生菌是多糖代谢链的最后的微生物环节。嗜温产甲烷菌通过产生甲烷来降低氢气的分压．有利于维持厌氧的环境，并因此增加了微生物的发酵效率[10]。对小鼠接种人体肠道内的产甲烷菌和拟杆菌后，与单一接种相比，提高了发酵的效率，从而显著提高了肥胖的发生率。

3.2肠道菌群与脂肪代谢

Backhed等人[5]通过对无菌小鼠、正常小鼠、和克隆了正常小鼠肠道菌群的无菌小鼠的研究，说明了肠道微生物与脂肪代谢的关系。无菌小鼠在食物消耗量增加的情况下，身体脂肪含量的增长却比定植菌群的小鼠低。他们研究认为，肠道菌群一方面增加对食物中多糖的利用，增加碳水化合物反应结合元件蛋白ChREBP/固醇反应元件结合蛋白SREBP的表达，它们是协同介导肝脏细胞对胰岛素和葡萄糖的反应并进行脂肪生成的转录因子，并使之与乙酰辅酶A羧化酶Acc1和脂肪酸合酶Fas（表达量也增加）结合，从而使甘油三脂在肝脏中积累，增加宿主肝脏脂肪合成；另一方面，肠道菌群能够抑制禁食诱导脂肪因子Fiaf（一种LPL-脂蛋白脂肪酶抑制因子）的表达，使脂蛋白脂肪酶LPL增

加，它可以催化肌肉和心脏脂肪的脂蛋白释放脂肪酸—甘油三脂，从而使得脂肪组织中积累甘油三脂。

该组人员[11]又通过实验解释无菌小鼠能够抵抗高脂食物诱导的肥胖的机理，这包括两个调控脂肪酸代谢的途径：无菌小鼠（1）提高了Faif的水平，诱导了过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活因子Pgc-1α（一种新型辅助转录激活因子,其与棕色脂肪细胞的分化及其生理功能关系密切,可能是新的减肥药物作用靶点）的表达，启动了脂肪氧化的代谢途径，即消耗了脂肪；（2）提高了AMP活化蛋白激酶（AMPK）及其下游参与脂肪氧化的靶点（乙酰辅酶A羧化酶等）的磷酸化水平，即提高了它的活性，打开了分解代谢途径，同时关闭消耗ATP的通路，即可分解脂肪。

可见，肠道菌群对脂肪的储存发挥了重要的作用。

3.3肠道菌群与慢性低水平炎症反应

最新研究表明[12]，肥胖症和胰岛素抵抗都被证明与全身的慢性低水平的炎症有关。肥胖发生后，由于巨噬细胞对脂肪组织的渗透和脂肪细胞自身产生炎症因子，使得脂肪组织发炎。巨噬细胞会聚集很多脂类，形成泡沫状细胞。脂肪细胞和巨噬细胞表现出同样的特征，即表达炎症因子、FABPs(脂肪酸结合蛋白)、核激素受体等。

肠道菌群与肥胖症的关系研究进展

基金项目：国家自然科学基金（３０７３０００５） 通信作者：赵立平 Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．ＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，Ｅ‐ｍａｉｌ：ｌｐｚｈａｏ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ?特约专稿? 肠道菌群与肥胖症的关系研究进展 赵立平，费娜 上海交通大学生命科学技术学院，上海２００２４０ 摘　要：越来越多的证据表明肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生密切相关，具体分子机制也正被逐步揭示出来。肠道菌群不仅可调节能量代谢，促进脂肪过度积累，还是宿主全身性低度慢性炎症和胰岛素抵抗等代谢紊乱的诱发因素之一。肠道菌群有可能成为预防和治疗肥胖症的新靶点。 关键词：肠道菌群；肥胖；代谢性疾病；慢性炎症；内毒素产生菌 Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ ＺＨＡＯＬｉ‐Ｐｉｎｇ，ＦＥＩＮａ ＳｃｈｏｏｌｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｓｃｌｏｓｅｌｙｌｉｎｋｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｔａｉｌｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｉｎｇｅｌｕｃｉ‐ｄａｔｅｄ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｅｘｃｅｓｓｉｖｅｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，ｂｕｔａｌｓｏａｃｔａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｒｉｖｉｎｇｔｈｅｈｏｓｔｓｙｓｔｅｍｉｃ，ｌｏｗ‐ｇｒａｄｅｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｙｂｅｃｏｍｅａｎｅｗｔａｒ‐ｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；Ｏｂｅｓｉｔｙ；Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ；Ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ‐ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂａｃｔｅ‐ｒｉｕｍ １８７６年前后，德国细菌学家罗伯特?科赫提出了特定的细菌会引起特定的疾病的观点，制定了研究确认传染病致病因素的科赫法则，在微生物与人类疾病之间建立了联系［１］。而大量新的研究表明，肠道共生微生物可能在非传染性疾病如肥胖症的发生、发展中也具有十分重要的作用［２］。 １　肠道菌群结构与功能 肠道菌群结构非常复杂，功能也十分多样化。随着近年来各种分子技术在肠道微生物群落研究中的广泛应用，人和动物肠道中定植的微生物群落的结构与功能正逐步得到揭示。人肠道内定植着复杂的微生物群落，超过１０００种细菌，其总重量大约１．５ｋｇ，细胞总数达１０１３～１０１４，细胞总量几乎是人体自身细胞的１０倍，编码的基因数量至少是人体自身基因的１００倍［３，４］。 肠道微生物种类繁多，其中８０％～９０％由厚壁菌门（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）〔如梭菌属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、肠球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、乳杆菌属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、瘤胃球菌属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）〕和拟杆菌门（Ｂａｃｔｅ‐ｒｏｉｄｅｔｅｓ）〔如拟杆菌属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）和普氏菌属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）〕两个门组成，其次为放线菌门（Ａｃｔｉ‐ ? ７６ ? 微生物与感染　ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｉｃｒｏｂｅｓａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｊｕｎｅ２５，２０１３，８（２）：６７‐７１　ｈｔｔｐ：∥ｊｍｉ．ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ万方数据

人体肠道菌群定量技术研究进展

人体肠道菌群定量技术研究进展 姜美娟，梁冰 (中国人民解放军第401医院检验科，青岛266071) 摘要在传统微生物学研究中，人们只重视致病菌的作用，而没有重视正常菌群的作用。通过对肠道菌群的分布特点和生理功能的了解，我们认识到肠道菌群的微生态平衡与人的健康及疾病的密切关系系，针对传统培养方法存在的问题，国内外专家先后开展了分子生物学方法的研究和生物学评价工作。本文结合本课题组的研究，对各种技术的特点及存在的不足进行了全面的论述。 关键词肠道菌群;定量技术;进展 中图分类号:R445.6文献标识码:B doi:10.3969/j.issn.2095－1434.2011.03.013 正常菌群在人体内分布很广，其中以肠道菌群最具有代表性。对健康人的粪便标本研究已知，肠道内栖息着大约400 500种微生物，其中包括细菌、真菌和病毒等。这些微生物的总质量约为1kg，其体积相当于1个人的肝脏，其数量为1014个，是人体自身细胞总数的10 20倍［1］。在常见的十几种细菌中，绝大多数为专性厌氧菌，约占99%以上，包括双歧杆菌、乳杆菌、优杆菌、拟杆菌、消化链球菌等，也有少量的兼性厌氧菌、专性需氧菌和微需氧菌，如肠杆菌属细菌、肠球菌、葡萄球菌、酵母样菌等。它们构成了人体胃肠道的生物学屏障。肠道正常菌群与宿主、菌群中各种微生物之间相互依存，相互协调，处于动态平衡。大量研究表明，肠道正常菌群对宿主具有消化、吸收、营养、生物拮抗等生理作用，实际上已成为宿主生命的必需的组成部分。当这些正常的微生物群落受宿主及外环境影响，其种群数和菌量、活性发生了异常或定位转移时，这些群落中就容易容纳外籍菌，原先的平衡遭到破坏，出现菌群失调。在人体抵抗力降低的情况下，如瘦弱婴幼儿，年老体弱和患急、慢性疾病者，以及长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药物和放射治疗者，尤其是应用广谱抗生素者，可使肠道正常菌群被抑制而数量减少，耐药的过路菌过量繁殖，造成肠道菌群失调，同时，肠道菌群的失调还会加重某些疾病的严重程度。因此确切了解肠道菌群变化及对肠道菌群进行精确定量对疾病的诊断有着重要的意义。 1直接镜检法 镜检法是目前广泛采用的进行肠道菌群分析的方法。该方法是通过油镜观察革兰染色粪便涂片的菌群象，估计细菌总数、球菌与杆菌比例，革兰阳性菌与革兰阴性菌的比例，结合各种细菌的形态特点、有无特殊形态细菌增多等结果来综合判断菌群状况。 观察细菌总数可以先计数部分(如1/8视野)油镜视野中细菌的数量，再对整个视野进行估计，观察几个视野后取平均值。一般来说，每视野细菌数在501 5000个为正常，101 500个为轻微少，11 100个为明显减少，11个以下为显著减少，也有高于5000的情况，但较少见，临床意义不大。细菌总数减少则与肠道菌群失调存在密切关系，应引起重视，并结合细菌类别构成等指标进行综合评估。由于通过涂片镜检的方法无法精确区分细菌种类，一般就细菌形态和染色性将细菌分为4大类，即革兰阳性杆菌、革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌、革兰阴性球菌，通过计算4者的比例来评估肠道菌群的特征。具体计数方法为:计数1000个细菌中各类细菌的百分率。可先计数部分视野中(如1/8视野)各类细菌数，然后估计全视野中的各类细菌数［2］。该方法虽然由于所需设备简单，操作简便，耗时短，很适宜临床应用。但是并不能完全反映肠道菌群的状态，更不能对细菌种类及数量进行精确定量，而且操作过程受主观因素影响较大，不易于推广。 2活菌定量培养计数法 Hartemink等人［3］于1997年提出了活菌定量培养及计数的方法，即将一定质量的粪便标本，悬浮于PBS中，经连续10倍稀释，分别接种于不同的选择培养基中，进行培养。对不同培养基选取最佳分布菌落进行计数，并根据其相应稀释倍数而得到细菌在标本中的含量。此法可以同时显示肠道菌群的多样性和比例构成。但是，目前选择性培养基并不能真正做到完全特异性选择，仍有85%的肠道菌群无法培养得到。而且稀释平皿接种费时，通常孵育需2 3d，如果微生物分布不均，呈链状或成丛，则导致低估真正菌数。平皿接种中的氧化作用会杀死像双歧杆菌这样的厌氧菌，影响菌数的估计。 3聚合酶链式反应技术(polymerase chain reaction，PCR) 16S rRNA是编码细菌核糖体16S小亚基的核酸序列，而16Sr DNA是编码它的DNA序列，存在于所有细菌的染色体基因组中。16S rRNA基因可分为保守区和可变区，在不同的微生物可变区其核苷酸序列不同，一个16SrRNA的基因序列就代表着一种原核生物［4］。16SrRNA/rDNA分子是研究微生物的最佳靶分子，利用保守区系列设计通用引物来判断细菌的存在与否，也可以利用16Sr DNA可变区特异性序列来进行特异性微生物种属鉴定和分型，这在细菌分类学中可作为一个科学可靠的指标。基本过程是:先用PCR法扩增模板DNA，然后对扩增片段进行测序，获 182 第22卷第3期航空航天医学杂志2011年3月

肠道菌群引起肥胖的科学证据

肠道菌群引起肥胖的科学证据 来源：上海交大赵立平教授的科学网博客 博主（赵立平教授）按：2004年以来，随着国际上一系列的研究论文发表，肠道菌群与肥胖的关系逐步浮出水面，日渐清晰。现有证据表明，肠道菌群可以控制动物的脂肪代谢、引发全身性的低度慢性炎症，从而导致肥胖症和胰岛素抵抗的发生，而且这种致病作用远远大于动物自身基因缺陷对发病的贡献。另外，最新研究表明，饮食结构是决定肠道菌群组成的最重要的因素。因此，通过改变饮食结构，可以让引起肥胖、糖尿病、冠心病的菌群结构恢复正常，从而为预防、缓解甚至逆转这些疾病带来新的希望。本人试图对最重要的几篇论文进行解读，以帮助大家了解这些最新进展，为调理自己的身体，改善健康状况提供理论指导。其实这个工作最重要的是用数据表明：动物不需要基因缺陷就可以罹患非常严重的肥胖和胰岛素抵抗，其严重程度可超过某些有先天代谢性缺陷的动物。 一、肠道菌群是如何调节脂肪存储的 美国华盛顿大学（圣路易斯）的杰夫戈登教授领导的实验室是研究肠道菌群诱发肥胖的领先实验室之一。他们一系列的工作表明，肠道菌群作为一种“内化了的环境因子”，可以直接调控动物的脂肪合成与存储相关基因的表达，从而扭曲动物的能量代谢，使其向过度合成和存储脂肪的方向发展，最终导致肥胖的形成。 2004年，该研究小组在美国科学院院刊上发表论文（PNAS，101：15718）指出肠道菌群可以直接调控动物的脂肪代谢基因的活动。 他们主要是用无菌小鼠与普通有菌的小鼠做对比，来研究这个问题的。通过无菌接生、无菌环境饲养、并给予添加了维生素K（需要肠道菌群合成的维生素）等特殊养分的无菌饲料，就可以培育出无菌的动物品系。用这样的动物可以比较方便地研究菌群与宿主的互作关系，例如，可以比较无菌动物与有菌动物的差别，也可以把不同种类的细菌甚至各种复杂的菌群回接到无菌动物中，观察回接前后动物生理、代谢的变化等等，这样的研究对于搞清楚肠道菌群到底如何影响动物的健康很有帮助。戈登教授是美国科学院院士，他的实验室在用无菌动物研究菌群的作用方面处于世界领先地位。 他们发现，有菌动物与同龄、同性别的无菌动物对照相比，体内总脂肪含量高出42%，但是，有菌动物的饲料消耗量其实比无菌动物要少29%。也就是说，同样的动物，体内有菌的话，比没有菌的会吃得少，但体内脂肪积累的多。 无菌动物养到成年后，如果重新给肠道里接入正常动物的菌群，其体内总脂肪含量会比无菌时增加57%，但饲料用量反而减少27%。这个结果是用B6自交系做的。当用NMRI自交系做同样试验时，结果更加惊人：“有菌化”以后的小鼠比无菌时的体内总脂肪量增加90%，进食量减少31%。这些结果提示我们，肠道菌群有促进动物增加体内脂肪总量的作用，而且是在减少热量摄入的条件下做到这一点的。换言之，肠道菌群可以帮助动物更加高效的利用饲料来合成、储存更多的脂肪。 由于这种由肠道菌群促进的体脂肪增加不是因为热量摄入增加造成的，他们接下来就测定了动物的代谢活动情况，看这种体脂肪增加是不是因为动物的能量消耗减少引起的。结果发现不是这么回事。因为，无菌动物的代谢率比同样的有菌动物要低27%。也就是说，有菌动物比无菌动物代谢消耗大、吃得少，但是体内脂肪存储的反而多很多。这显然不符合“多吃，少运动，多余的热量变成脂肪存起来”的规律。另外，随着体脂肪含量的增加，空腹血糖水平升高，胰岛素抵抗也出现了。 为什么会这样呢？ 他们猜测肠道菌群可能会直接干扰动物脂肪合成、存储有关的基因的表达活性，于是，他们进一步分析了肝脏和肠道内的基因表达的变化。结果发现，肠道菌群进驻无菌鼠的肠道后，

人体正常菌群的分布

人体正常菌群的分布 皮肤上的细菌往往与个人卫生及环境情况而有所差异。最常见的是革兰氏阳性球病，其中以表皮葡萄球菌为多见，有时亦有金黄色葡萄球菌。当皮肤受损伤时，可引起化脓性感染，如疖、痛。在外阴部与肛门部位，可找到非致病性抗酸性耻垢杆菌。 口腔中的细菌，口腔温度适宜，含有食物残渣，是微生物生长的良好条件。口腔中的微生物有各种球菌、乳酸杆菌、梭形菌、螺旋体和真菌等。 胃肠道的细菌，因部位而不同，胃酸的杀菌作用，健康人的空肠常无菌。若胃功能障碍，如胃酸分泌降低，尤其是胃癌时，往往出现八叠球菌、乳酸杆菌、芽胞杆菌等。成年人的空肠和回肠上部的细菌很少，甚至无菌，肠道下段细菌逐渐增多。大肠积存有食物残渣，又有合适酸硷度，适于细菌繁殖，菌量占粪便的1/3。大肠中微生物的种类繁多，主要有大肠杆菌、脆弱类杆菌、双歧杆菌、厌氧性球菌等，其他还有乳酸杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌、变形杆菌、真菌等。 呼吸道的细菌，鼻腔和咽部经常存在葡萄球菌、类白喉杆菌等。在咽喉及扁桃体粘膜上，主要是甲型链球菌和卡他球菌占优势，此外还经常存在着潜在致病性微生物如肺炎球菌、流感杆菌、乙型链球菌等。正常人支气管和肺泡是无菌的。 泌尿道的细菌，正常情况下，仅在泌尿道外部有细菌存在，如男性生殖器有耻垢杆菌，尿道口有葡萄球菌和革兰氏阴性球菌及杆菌；女性尿道外部与外阴部菌群相仿，除耻垢杆菌外，还有葡萄球菌、类白喉杆菌和大肠杆菌等。 生殖道细菌，阴道内的细菌随着内分泌的变化而异。从月经初潮至绝经前一般多见的为阴道杆菌（乳酸杆菌类）；而月经初潮前女孩及绝经期后妇女，阴道内主要细菌有葡萄球菌、类白喉杆菌、大肠杆菌等。 机体的多数组织器官是无菌的，若有侵入的细菌未被消灭，则可引起传染。因而在医疗实践中，当手术、注射、穿刺、导尿时，应严格执行无菌操作，以防细菌感染。

肠道菌群领域研究进展(完整版)

肠道菌群领域研究进展（完整版） 已有大量研究证实，肠道菌群与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、心脑血管疾病、慢性肾病、神经系统疾病等相关，肠道菌群科学家们2019年在肠道微生物组研究领域取得了研究成果； 【1】Nat Biotechnol：突破！科学家在人类肠道微生物组中鉴别出100多种新型肠道菌群！ 近日，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自英国桑格研究院等机构的科学家们通过对肠道微生物组研究，从健康人群的肠道中分离出了100多个全新的细菌类型，这是迄今为止研究人员对人类肠道菌群进行的最全面的收集研究，相关研究结果获奖帮助研究人员调查肠道微生物组在人类机体健康及疾病发生过程中所扮演的关键角色。 本文研究结果能帮助研究人员快速准确地检测人类肠道中存在的细菌类型，同时还能帮助开发出治疗多种人类疾病的新型疗法，比如胃肠道疾病、感染和免疫疾病等。人类机体中细菌大约占到了2%的体重，肠道微生物组就是一个主要的细菌聚集位点，同时其对人类健康非常重要。肠道微生物组的失衡会诱发诸如炎性肠病等多种疾病的发生，然而由于很多肠道菌群难以在实验室环境下生存，因此研究人员就无法对其进行更加直观地研究。

【2】Science：肠道微生物组可能是药物出现毒副作用的罪魁祸首 药物本是用于治疗很多患者，但是一些患者遭受这些药物的毒副作用。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员给出了一种令人吃惊的解释---肠道微生物组（gut microbiome）。他们描述了肠道中的细菌如何能够将三种药物转化为有害的化合物，相关研究结果发表在Science期刊上。 研究者表示，如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献，那么我们能够决定给患者提供哪些药物，或者甚至改变肠道微生物组，这样患者具有更好的反应。在这项新的研究中，研究人员研究了一种抗病毒药物，它的分解产物可引起严重的毒副反应，并确定了肠道细菌如何将这种药物转化为有害的化合物。他们随后将这种药物给予携带着经基因改造后缺乏这种药物转化能力的细菌的小鼠，并测量了这种毒性化合物的水平。利用这些数据，他们开发出一种数学模型，并成功地预测了肠道细菌在对第二种抗病毒药物和氯哌嗪（一种抵抗癫痫和焦虑的药物）进行代谢中的作用。 【3】Nat Med：肠道微生物组的改变或与结直肠癌发生密切相关肠道中“居住”着很多不同的微生物群落，即肠道微生物组，其与人类健康和疾病息息相关，近来有研究表明，评估粪便样本中的遗传改变或能准确反映肠道微生物组的状况，或有望帮助诊断人类多种疾病。近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自

肠道菌群失调症的研究进展

肠道菌群失调症的研究进展 王晓华1a,夏文涵1b,王晓刚2,黄广萍2 (1.南昌市卫生学校a.免疫及微生物教研组; b.解剖教研组,南昌330006; 2.南昌市第一医院检验科,南昌330008) 关键词:肠道菌群;肠道菌群失调症;研究进展 中图分类号:R446.5 文献标识码:A 文章编号:1009-8194(2007)08-0136-03 健康人群的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物,这些微生物被统称为肠道菌群[1]。种类不同的肠道菌群按一定的比例组合,各菌间互相拮抗,互相协同,在质和量上形成一种动态生物平衡,一般情况下,肠道菌群与人体和外部环境保持着一个平衡状态,对人体的健康起着重要作用。但在某些情况下,这种平衡可被打破形成肠道菌群失调,引发疾病或者加重病情,引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合征和多器官功能衰竭[2]。这种由于敏感肠菌被抑制,未被抑制的细菌便乘机繁殖,从而引起菌群失调,导致其正常生理组合被破坏,产生病理性组合,引起临床症状就称为肠道菌群失调症[3](alteration of intestina flor a)。近年来因肠道菌群失调而导致临床发病的机率约为2%~3%。为更好的预防和治疗因肠道菌群失调而致的不良后果,本文针对肠道菌群的特点与机能、肠道菌群失调症病因病理学改变、分类、检查、治疗和预后等相关研究作如下综述。 1 肠道菌群特点 肠道内的细菌是一个巨大而复杂的生态系统,一个人的结肠内就有400个以上的菌种,从口腔进入胃的细菌绝大多数被胃酸消灭,剩下的主要是革兰阳性需氧菌[4],胃内细菌浓度<103 10-3CF U/L(CFU:colony form ing unit菌落形成单位)。小肠菌的构成则介于胃和结肠之间。学者们为了将研究更为细致化,按照Dubos法将主要菌种如类杆菌属,双歧菌属和真杆菌属等根据其存在模式分成三大类:(1)与宿主共生状态的原住菌(autochlho no us m icrobio ta);(2)普遍存在于某种环境的普通菌(nor mal m icrobito ta);(3)偶然进入宿主的病原菌(pathog ens)。依照肠道菌群所持有合成维生素,协助营养素的消化和吸收,产生糖皮质激素作用增强因子,产生过氧化氢、硫化氢及其各种酸、抗生素等物质并结合其对宿主免疫机能的影响力,在机体感染防御中起积极作用这一生理学机能,我们不难理解肠道菌群具有相互影响的特点,任何打破其内外环境的举措都可导致菌群的失调。 2 肠道菌群失调症的发病机制 2.1 病因学 1) 饮食因素:运用测定细菌酶类的方法研究菌丛代谢活性的结果表明,饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维食物能促进细菌易位。G unffip等[5]用大鼠作试验研究,结果表明食物纤维能维持肠道菌群正常生态平衡,且细菌代谢纤维的终产物对小肠上皮有营养作用,纤维能维持肠黏膜细胞的正常代谢和细胞动力学。M acF ie[6]报道加入纤维的低渣饮食对保存肠的结构和功能有好的效果,纤维的保护作用是否通过直接刺激肠黏膜或诱导释放营养性胃肠激素尚不清楚。食物纤维能减少细菌易位,但不能使屏障功能恢复至正常。 2) 菌丛的变化因素:菌丛组成可因个体不同而存在差异,但对同一个人来说,在相当长的时期内菌丛组成十分稳定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相互作用和环境的影响所确定[7]。在平衡状态下,所有的生态学地位都被占据。细菌的暂时栖生可使生态平衡发生改变。 3) 药物的代谢因素:肠道菌丛在许多药物的代谢中起重要作用[8],包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等。任何抗生素都可导致结肠菌丛的改变,其取决于药物的抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素可造成大肠内生态学真空状态,使艰难梭菌增殖。应用甲氰咪胍等H2 受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。 4) 年龄因素[9]:随着年龄的增高,肠道菌群的平衡可发生改变,双歧菌减少,产气荚膜梭菌增加,前者有可能减弱对免疫机能的刺激,后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老年人如能维持年青时的肠道菌群平衡,也许能够提高免疫能力。 5) 胃肠道免疫功能障碍因素[10]:胃肠道正常免疫功能来自黏膜固有层的浆细胞,浆细胞能产生大量的免疫球蛋白,即分泌型IgA,此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。一旦胃肠道黏膜合成单体,或双体Ig A,或合成分泌片功能发生障碍,致使胃肠道分泌液中缺乏分泌型Ig A,则可引起小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖,从而造成菌群失调,引起慢性腹泻。无症状的Ig A缺乏者,小肠内菌群亦可过度繁殖。新生儿期菌群失调发生率较高,亦可能与免疫系统发育未成熟或不完善有关。 2.2 病理改变 1) 细菌生长过盛:胃肠道的解剖和生理学异常会导致近段小肠内结肠型丛增殖,而出现各种代谢紊乱[11],包括脂肪泻,维生素缺乏和碳水化合物吸收不良。并可伴发生于小 收稿日期:2007-06-04

肠道菌群与肥胖关系的研究进展_黄晓飞

肠道菌群与肥胖关系的研究进展 黄晓飞1△（综述），陆颖理2※（审校） （1．上海交通大学医学院，上海200025；2．上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科，上海200011）中图分类号：Ｒ589文献标识码：A文章编号：1006-2084（2014）01-0082-03 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2014．01．029 摘要：肥胖现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一，其发生、发展是遗传背景和环境因素综合作用的结果。近来越来越多的证据表明，作为人体肠道生态系统的重要组成部分，肠道菌群与肥胖的发生、发展有着密切关系。肠道菌群改变能量摄取、引发慢性系统炎症、影响肠道激素分泌、激活内源性大麻素系统等作用的发现，为肥胖的治疗提供了新的线索。 关键词：肠道菌群；肥胖；能量平衡；慢性系统炎症 Ｒesearch Progress of theＲelationship between Gut Microbiota and Obesity HUANG Xiao-fei1，LU Ying-li2．（1．Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200025，China；2．Department of Endocrinology，the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai200011，China） Abstract：Obesity has become a worldwide public health problem．Its occurrence and development are generally considered as a combined effect of genetic background and environmental factors．Ｒecently，more and more evidence shows that as an important component of human intestinal ecological system，the gut microbiota is closely related to the occurrence and development of obesity．Proposed mechanisms for the role of gut microbiota include the increase of energy harvest from the diet，causing chronic system inflammation，effects on gut-hormone production，and activation of the endocannabinoid system．These discoveries can pro-vide new clues for the treatment of obesity． Key words：Gut microbiota；Obesity；Energy homeostasis；Chronic systemic inflammation 随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率日益 增加，现已成为困扰世界各国的公共卫生问题之一。 肥胖对健康有多种负面影响，肥胖与2型糖尿病、心 血管系统疾病、骨关节疾病等的发病有密切关系，严 重影响人们生活水平。肥胖的病因至今尚未完全明 确，一般认为肥胖是在遗传因素与环境因素两方面 共同介导下产生。近来越来越多的研究表明，人体 肠道菌群在肥胖的发病过程中也起到重要的作用。 本文就肠道菌群与肥胖关系的研究进展综述如下。 1人体肠道菌群概述 正常人体的胃肠道内寄居着数量繁多的微生 物，构成了一个巨大而复杂的生态系统。据估计，人 体肠道中约含有1013 1014个微生物，这些微生物所 编码的基因总数约是人体基因总数的100倍［1］。由 于培养条件的限制，使用传统的细菌培养技术只能 分离得到大约30%的肠道微生物，这也限制了研究 者对肠道菌群的深入了解。近年来，根据细菌16S rＲNA基因序列分析，发现肠道菌群的种类超过1000 种，绝大部分为厌氧菌［2］。现已鉴定出肠道菌群主 要分布在以下9个门中：厚壁菌门、拟杆菌门、变形 菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺 旋体门以及黏胶球形菌门，其中厚壁菌门和拟杆菌 门占绝对优势［3］。肠道菌群在胃肠道中的分布并不 均衡，从胃内的集落形成单位＜103mL到结肠的1012mL逐渐增多［4］。 肠道菌群与人体的互利共生关系对人体健康有着十分重要的作用，肠道菌群与宿主代谢、营养、免疫等方面有着密切的关系。肠道菌群具有多种代谢酶类，可以将不易消化的大型多糖、未消化的寡聚糖、未吸收的糖和酒精、蛋白质等酵解成短链脂肪酸，为宿主提供能量以及肠道菌群生长繁殖所需的营养物质［5］。除此之外，肠 道菌群能合成多种维生素，尤是B族维生素及维生素K，并参与钙、镁、铁等矿物质的吸收［6］。肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸为肠道上皮细胞提供营养，刺激其分化、增殖［7］。与此同时，肠道菌群与小肠潘氏细胞以及肠黏膜淋巴细胞的相互作用对于肠道先天性免疫与获得性免疫系统的建立与发育有着重要作用［8］。屏障保护作用是肠道菌群的另一大重要作用，通过对营养的竞争以及对肠道微环境的影响，正常菌群的定植可以有效阻止病原菌的定植。 2肠道菌群与肥胖发生的机制 2．1肠道菌群与能量代谢平衡肠道菌群可以从能量进出两方面影响机体能量平衡，一方面影响机体从食物中的能量摄取，另一方面影响调控能量贮存的基因的表达。Backhed等［9］的研究发现，与普通小鼠相比，无菌小鼠尽管摄入食物较多，却含有更少的体内脂肪；再将普通小鼠的肠道菌群接种到无菌小鼠中，在摄食未增加的情况下，导致了无菌小鼠体内脂肪含量迅速增长。研究者认为，产生这一结果有两方面原因：一方面，肠道细菌将食物中不易消化的糖酵解成单糖及短链脂肪酸，增加了能量的摄入；另一方面，肠道菌群能抑制肠道表达禁食诱导因子，而禁食诱导因子可以抑制脂蛋白酯酶的活性，因此禁食诱导因子的减少使脂蛋白酯酶的活性增加，促使三酰甘油在脂肪组织中的积聚。

人体内的肠道正常菌群与人体间以互生为主

微生物第八章作业 亮闪闪： 1、人体内的肠道正常菌群与人体间以互生为主，有时转化为寄生（病态）；在肠道正常菌 群间则存在着共生、互生、寄生与拮抗等复杂菌相动态平衡。肥胖与肠道细菌分布有关，肠内厚壁菌门多于拟杆菌门导致更有效吸收食物中的热量从而导致肥胖。 2、微生态制剂是依据微生态学理论制成的含有益菌的活菌制剂，能维持宿主的微生态平衡、 调整宿主的微生态失调、兼有若干其他保健功能。 3、微生物与生物环境间关系有五种：共生、寄生、互生、拮抗、捕食。共生：两种生物共 居一起分工协作、相依为命、难分难解与合二为一的依存关系。寄生：常指小型生物生活在另一种较大型生物的体内或表面吸取营养生长而使后者蒙难。互生：两种独生的生物生活在一起时各自代谢活动有利于对方，即可分可合，合比分好。拮抗：系指共居在一起的生物由于它种生物分泌拮抗物而受抑或被杀。捕食:生物间捕食主要为原生动物吞食细菌和藻类现象。 4、碳素循环的快与慢：“快”循环：十年或更短，储藏者:大气, 海洋表面, 生物, 土壤， 生物过程占优势。“慢”循环：千年，储藏者: 深海, 沉积, 矿物燃料，地质过程占优势。 5、极端环境下的微生物有嗜热微生物、嗜冷微生物、嗜酸微生物、嗜碱微生物、嗜盐微生 物、嗜压微生物六种。 考考你： 1、微生物在自然界的分布区域分为哪两类？哪一类被称为“天然培养基”？另一类可否再 进行详细划分？ （提示：微生物在自然界的分布区域分为土壤和地层、水体中两类。土壤是微生物的“天然培养基”，水体可分为许多类型，各种水体又有其相应的微生物区系。如可分为淡水型和海水型，淡水型又可分为浅水区、深水区和湖底区，海洋型可分为透光区、无光区、深海区和超渊深海区。） 2、空气中的微生物以什么形式存在？什么是生物气溶胶？ （提示：空气中的微生物以气溶胶形式存在，是动植物病害传播的根源。生物气溶胶指含有微生物细胞、孢子或病毒粒的气溶胶。） 3、什么是真菌毒素？是否致癌？ （提示：真菌毒素是一类由真菌产生的、对人或动物致病的毒素，一般存在于食物和饵料中。共有100多种真菌毒素，其中14种能致癌，如黄曲霉毒素。） 4、什么是人体的正常菌群？试用自己的话阐述人体“微生态关系”的含义。 （提示：人体正常菌群是生活在健康人体内各部位、数量大、种类较稳定、发挥有益作用的微生物种群。微生态关系：正常菌群间，正常菌群与宿主之间，正常菌群与周围其他因子之间存在的密切关系。） 5、植物内生菌是什么？主要成员除了细菌还有别的吗？ [提示：植物内生菌是生活在植物体内，但不参与形成植物结构的一类微生物。可以是组成型（永久）或诱导型（非永久）的关系。主要成员除了细菌还有真菌。] 帮帮我： 1、既然动物与植物体内都存在微生物，在草食动物摄取植物的过程中，微生物是否会做出 贡献？ （我的思考：由于植物和动物体内的微生物种类不同，且不同种动物与摄取的同种植物

肠道菌群与肥胖发生的研究进展

肠道菌群与肥胖发生的研究进展 作者：益生菌专家 摘要目前，肥胖对人类健康的影响越来越显著，因此研究肥胖的发生机理和治疗策略十 分必要。这篇文章总结了肠道菌群与肥胖发生的研究进展。研究表明，肠道菌群能够帮助宿主从饮食中的多糖成分中获得更多的卡路里，并储藏在脂肪细胞中备用。肠道菌群还可以通过关闭Fiaf基因和增加ChREBP/ SREBP、Acc1和Fas的表达来增加脂肪在脂肪 组织和肝脏中的储存。并且，肠道中革兰氏阴性菌产生的脂多糖LPS，引发了全身慢性 低水平炎症反应，然后导致肥胖。因此，通过益生菌、益生元或抗生素修饰肠道菌群可能成为未来治疗肥胖的有效方法。 关键词肠道菌群，肥胖，能量吸收，脂肪代谢，慢性低水平炎症反应肥胖是一种慢性代谢疾病，是导致高血压、糖尿病、心脑血管疾病及非酒精性脂肪肝等疾病的重要因素。近年来，随着社会经济水平的不断提高和人们生活方式的改变，肥 胖率呈上升趋势。在美国将近1／3的成人超重或者肥胖，而全世界超重或肥胖人群已超过5亿，肥胖已成为日益严峻的全球性公共卫生问题。目前，关于肥胖的病因研究进展迅速。多数学者认为，肥胖是多因素互相作用的结果[1]，基因、环境、营养等是研究的重点。而最新研究表明，肠道菌群与肥胖的形成有一定关系，可能发挥着重要的作用。本文就此作简要综述。以期能为解释肥胖成因，预防和治疗肥胖提供依据。 1肠道菌群概述 人的肠道是一个复杂、活跃、同时维持着相对平衡的系统。其中定植着数目庞大、结构复杂的微生物群落，因此，人被称为“超级生物体”。这个生态系统拥有1014个细胞，是人体细胞总数的10倍；大约500-1000种细菌，包含100多万个基因，数目是人类基因组的100倍。[2]其中的30-40 种优势细菌构成了人体肠道细菌总量的99％。肠道菌群和宿主之前存在着密不可分的互利共生关系，在宿主的消化吸收、免疫反应、代谢活性方面都发挥着重要的作用。其中，在门水平上，厚壁菌门和拟杆菌门为两个优势菌门，大多数粪便细菌都是一些不可培养的类型，且不同个体之间粪便样品中的细菌组成也有显著差异；在属水平上，拟杆菌，柔嫩梭菌，乳酸菌，双歧杆菌是四类与人类健康密切相关的优势菌，也是现阶段人们对肠道微生物研究的重点。[3] 2肠道菌群的研究方法 在分子水平上研究肠道微生物生态，除了以往经常用到的分子指纹图谱（ARDRA、 ERIC-PCR、DGGE/TGGE、T-RFLP）和克隆文库的技术，元基因组学和代谢组学目前 逐渐成为主要的研究方法[4]。元基因组学是指人体及其体内所有微生物的基因信息的集合，测序速度大大提高对元基因组的发展发挥了重要的作用。代谢组学是关于定量描述生

鱼类肠道正常菌群研究进展_宋增福

第26卷第8期2007年8月 水产科学 F I S H E R I E S S C I E N C E V o l .26N o .8 A u g .2007 鱼类肠道正常菌群研究进展 宋增福1 ,吴天星 2 (1.上海水产大学生命学院,上海　200090;2.浙江大学化学系,浙江　杭州　310027) 关键词:鱼;肠道;正常菌群中图分类号:S 917.1 文献标识码:C 文章编号:1003-1111(2007)08-0471-04 收稿日期:2006-10-19;　修回日期:2006-11-29. 作者简介:宋增福(1971-),男,博士,研究方向:水产微生态与疾病防治;E-m a i l :z f s o n g @s h f u .e d u .c n .通讯作者:吴天星(1963-), 男,教授,博士生导师,研究方向:动物营养学与饲料科学;E-m a i l :w u t x @t i a n b a n g .c o m 鱼类肠道正常菌群是肠道的正常组成部分;是肠道微生物与宿主以及所处的水生环境形成的相互依赖、相互制约的微生态系;对营养物质的消化吸收、免疫反应以及器官的发育等方面具有其他因素不可替代的作用,并且影响到鱼类的生长、发育、生理和病理。笔者拟就鱼类肠道菌群的形成、结构与数量、生理功能以及影响菌群结构的因素、与益生菌的关系等方面加以综述。 1　鱼肠道正常菌群的形成 研究表明细菌最初的定植过程在幼鱼发育阶段是非常复杂的,通常受到多种因素的影响,但主要是决定于鱼卵表面、活的饵料和幼鱼饲养水体中的细菌[1-2]。处于孵化阶段的幼鱼具有一个发育不完全的消化道,其内是无菌的。处于孵化过程中的幼鱼主要依靠卵黄来供给营养物质,当其从卵中孵化出来,一旦接触到周围的水生环境和活饵料,多种细菌就开始在肠道上皮定植[3-7]。M r o g a 等[6]研究发现肠道菌群的主要来源是所摄取的活饲料而不是养殖水体。另有结果表明,最先定植的细菌能调节上皮细胞的基因表达,从而使最先定植的细菌与宿主肠道环境相适应,并且可以阻止在这个生态系统中后来的细菌的定植。因此,最初的细菌定植与成年最终稳定的肠道菌群组成结构具有高度相关性。然而,也有的试验结果表明肠道的菌群与鱼的饲料和水体环境中的细菌并不相同[8]。 2　鱼类肠道菌群的特性、组成及数量 鱼类肠道菌群细菌种类繁多,数量极大。有研究报道指出,淡水鱼肠内细菌的数量基本为105～108[9],而海水鱼肠内细菌的数量为106～108[10]。肠道的优势细菌为革兰氏阴性菌,同时也存在革兰氏阳性菌[11]。 由于鱼类的生存生长环境与陆生动物不同,因此,在肠道微生态系中其细菌的某些生理生化特征也表现出特异性。S m i t h 对鱼的肠道的大肠杆菌进行研究时就发现,鱼肠道的大肠杆菌可以液化明胶,不产生吲哚,而这些特性是从陆生动物肠道分离的大肠杆菌所不具备的。 不同种类的鱼之间,由于所处的水体环境、食性等因素,其肠道细菌组成和结构也不尽相同的。研究表明淡水鱼类肠道内专性厌氧菌以A 、B 型拟杆菌科等为主 [11-12] ,好 氧和兼性厌氧细菌则以气单胞菌属、肠杆菌科等为主[9]。乳酸菌在陆生动物是常驻菌,而在鱼类也是肠道菌群的组成部分。R i n g 等[13-19]曾对乳酸菌进行了系统研究。王红宁[20]对淡水养殖池中的鲤鱼肠道的菌群结构研究发现,在鲤鱼肠道中的需氧和兼行性厌氧菌的数量依次为:气单胞菌、酵母菌、大肠杆菌、假单胞菌、葡萄球菌、需氧芽孢杆菌。气单胞菌和酵母菌的数量更多。可以认为是肠道里的优势需氧、兼性厌氧菌。厌氧菌的数量依次是:拟杆菌、乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌,其中拟杆菌数量最多,可以认为是肠道中的优势厌氧菌。尹军霞等[21]对淡水养殖池中的4种不同食性鱼—乌鳢、鲢、鳊、鲫的肠道壁菌群进行了定性、定量分析,发现不论是好氧菌还是厌氧菌,同种鱼前肠壁分布一般比中肠壁和后肠壁少;同一肠段相比,都是厌氧菌总数远大于好氧菌总数,一般相差2～3个数量级;不同鱼种之间,肠壁的好氧菌总数差别比厌氧菌总数差别大得多;厌氧菌中的乳酸球菌和双歧杆菌具有一定的正相关性。4种鱼肠道壁中的厌氧菌总数和双歧杆菌分布的规律是:肉食性的乌鳢>杂食性和广食性的鲫>食浮游植物为主的鲢>草食性的鳊,即鱼类肠道壁中的厌氧菌总数和双歧杆菌随着从草食性向肉食性发展而逐渐增加。R a c h e l 等[22]从淡水扁鲨和O s c a r s 以及南方比目鱼中分离到梭菌、革兰氏阴性菌属的梭菌、拟杆菌等细菌。因此,鱼类肠道的菌群组成结构随着鱼种类、食性、生长的环境的不同而呈现出差异。 3　鱼类肠道正常菌群的生理功能 肠道正常菌群在鱼类的生长发育过程中担当非常重要的作用,它既要参与营养物质的消化和吸收,同时又要担当机体的防御功能,维护机体的健康。3.1　营养功能 根据微生态的三流运转理论,微生态系统中存在能源 流动、物质交换和基因传递。动物、人类及植物的组织细胞与正常微生物之间以及正常微生物与正常微生物之间都存在着能源的交换。电镜观察发现肠上皮细胞表面的微绒毛与菌体细胞壁上的菌毛极为贴近,并有物质交换的迹象。 在鱼类肠道微生态环境中,正常菌群的建立通常被认为是对动物发育不完全肠道酶系的有益补充,尤其是在幼鱼发育阶段。它能合成分泌一些天然食物中不含有而宿主 DOI :10.16378/j .cn ki .1003-1111.2007.08.012

肠道菌群引起人体肥胖的机制

肠道菌群引起人体肥胖的机制： （一）、增加能量的获取 1、肠道菌群可以通过帮助消化利用宿主自己不能利用的营养物质， 使宿主获得更多能量。 2、肠道菌群可以直接刺激人体的脂肪存储组织的基因，使人体增 加脂肪的积累。 A、肠道菌群增加了人肠道内葡萄糖的吸收以及血清中的葡萄糖 和胰岛素含量，从而诱导了肝脏的脂肪合成，使脂肪细胞显著 的过度肥大。 B、微生物发酵的产物可以刺激肝脏中脂肪代谢相关的酶，例如 脂蛋白脂肪酶(LPL)。甘油三酯通过 LPL的中介作用，从肝脏 进入循环系统，进而被脂肪细胞吸收。而且，肠上皮细胞可以 产生一种LPL的抑制因子——禁食诱导脂肪细胞因子(Fiaf)， 而肠道菌群能够调控Fiaf 的表达。 （二）、肠道菌群在饮食诱导的肥胖和糖尿病发生发展中的作用 涉及复杂的分子机理，主要涉及两个独立的调控脂肪酸代谢的 途径：肠道菌群一方面使得Fiaf的水平降低，诱导了过氧化物 酶体增殖物激活受体辅助激活因子Pgc-1a与棕色脂肪细胞的 分化及其生理功能关系密切的辅助转录激活因子；另一方面降 低了A M P 活化蛋白激酶(AMPK)这一控制细胞能量代谢的关键 酶的活性。

（三）、，肠道菌群相关的代谢性内毒素在遗传型肥胖动物的代谢失调中也发生着关键作用 （四）、不当的饮食诱导肠道菌群改变，增加了病菌的数量，减少了保护肠屏障细菌的数量，影响肠上皮细胞基因表达，导致肠道通透性增加，使得进入血液的内毒素增加，引发慢性炎症反应，进而产生肥胖、胰岛素抵抗等代谢失调。 肥胖对宿主肠道微生态影响很大 1、一方面，肥胖个体的肠内细菌过度生长可能性较高，主要 可能与肥胖改变了肠的运动性有关； 2、另一方面，肥胖会改变肠道菌群结构和组成，拟杆菌门微 生物/厚壁菌门微生物的改变可明显影响人肥胖与否。

肠道菌群失调与肥胖

·专家笔谈· 肠道菌群失调、肠上皮功能障碍 与肥胖症的研究 凌贤龙 陈代兴 肠上皮组织是机体与外界环境之间的屏障，其主要功能除吸收营养物质、离子盐、水之外，还保护机体免遭肠道内的有害毒素、刺激物、细菌以及其他病原的潜在威胁。机体健康取决于对食物中所需营养物质的有效消化和吸收，这需要肠内分泌细胞对食物成分的感应，以激活神经和体液通路来调节肠道的蠕动、分泌、吸收功能以及调节食物摄入量和血糖水平。研究表明，肠上皮屏障功能和炎症性改变相关；肠上皮屏障改变可能导致对体重和血糖水平调节变化。本文阐述肠道菌群失调、肠上皮屏障改变对调节机体食物摄入和体重的体液和神经通路的影响。 一、肠道菌群与肥胖 1. 肥胖会导致肠道菌群构成发生变化：文献报道，肥胖的啮齿类动物肠道菌群的构成发生改变。Ley等[1]将瘦素基因缺陷（ob/ob）小鼠与同窝出生的纯合子（＋/＋）和杂合子（＋/－）的非肥胖型小鼠对比，分析来自于盲肠菌群的16S rRNA基因序列。结果表明，遗传性肥胖小鼠（ob/ob）盲肠的拟杆菌属数量减少，而厚壁菌属数量显著增加。对患有肥胖症的人群的研究也获得同样的结果[2]。Turnbaugh等[3]用高脂饲料长期喂养小鼠，当小鼠患有肥胖症之后检测肠道菌群，发现肠道菌群数量总体降低，而厚壁菌相对拟杆菌的数量所占比例增加。用肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的肠道菌群分别定植于两组无菌小鼠肠道内，发现用高脂饮食让无菌小鼠患肥胖症非常困难[4]。以上研究提示肠道菌群与肥胖症之间存在联系。Backhed等[5]的研究提示肠道菌群的改变可能是通过增加营养物质的摄入和脂肪沉积来调节体重的变化，可能还有其他的机制参与调节。 2. 肠道菌群代谢物与肥胖之间的联系：Cani等[6]在饲喂高脂饮食的小鼠模型上进行的系列研究发现，小鼠肠道菌群构成发生改变，并出现体重增加、肥胖以及其他代谢性疾病，同时小鼠的血液中脂多糖（LPS）水平升高。作者将此种现象称之为“代谢性内毒素血 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.16.010 作者单位：400037 重庆，第三军医大学新桥医院消化科 通讯作者：凌贤龙，Email: lingxianlong@https://www.wendangku.net/doc/a814423909.html, 症”。长期低剂量LPS尾静脉注射4周后，小鼠会出现糖耐量增加和代谢异常，同时体重增加进而发展为肥胖症。在高脂饮食饲养或低剂量注射LPS的CD14基因沉默小鼠中发现没有影响到任何生理指标。这表明TLR-4（Toll-like receptor4）参与代谢性内毒素血症、体重、糖耐量的调节。CD14作为TLR-4的衔接蛋白，而TLR-4是LPS的识别受体。Davis等[7]的研究发现，TLR-4-/-小鼠表现出耐高脂饮食诱导肥胖症的特性，进一步支持肠道菌群代谢物在调节体重中起关键作用。Hotamisligil等[8]的研究发现，在患肥胖症的小鼠的脂肪组织、肝、肌肉以及血清中炎症因子和其他介质水平显著升高，有力地支持肥胖症即是“炎症性疾病”的学说。但有关肠道炎症导致体重增加和肥胖症的机制尚需进一步研究。 二、肠上皮屏障与肥胖症 1. 高脂饮食导致肠道炎症的发生：Li等[9]对高脂饮食喂养诱导的小鼠结肠炎模型的研究发现，肠系膜脂肪组织和肝组织的TNF-α表达增加，而近端结肠IL-1β表达增加。这证实了在高脂饮食诱导肥胖和遗传性肥胖小鼠模型中肠道炎症的存在。 Ding等[10]的研究证实高脂饮食可能导致肠道炎症的发生。该研究发现，高脂饮食饲养的正常小鼠出现体重增加、肥胖症、回肠组织的TNF-α mRNA水平增加，而无菌小鼠没有出现类似改变。在高脂饮食饲养2～4周后，体重增加之前，回肠组织的TNF-α水平就已经升高，同时发现肠上皮细胞、免疫细胞和内皮细胞的NF-κB被激活。因此，肠道炎症是高脂饮食的早期结果，并可能通过提高血清内毒素水平和其他可能的机制诱导肥胖症发生。 2. 肠道炎症和肠上皮屏障功能改变促进肥胖的发生：de La Serre等[11]研究发现，高脂饮食饲养与肠道菌群改变相关，但肠道炎症仅出现在肥胖大鼠中，进一步表明肠道炎症在促进肥胖中的驱动作用。文献报道，回肠肠上皮细胞间的紧密连接改变和肌球蛋白轻链磷酸化增加，两者都与肠上皮功能受损相关。Suzuki 和Hara 等[12]在大鼠肥胖症模型的研究中发现，编码CCK1R（cholecystokinin type 1 receptor）的基因自发