非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展_徐晨
口腔颌面外科杂志 2012 年 2 月第 22 卷第 1 期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．22 No．1 February,2012 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）是常见的先天
性发育畸形，全世界发病率为 1/500～1/1 000。我国
为唇腭裂高发国家，发病率高达 1.82‰，总发生率占
我国出生缺陷的 14.01％。先天性唇腭裂常分为综合
征型唇腭裂(syndromic cleft lip and/or cleft lip, SCL/
P)和非综合征型唇腭裂 (nonsyndromic cleft lip and/
or palate，NSCL/P)。由于遗传学与胚胎学上的不同
机制，NSCL/P 又分为唇裂伴或不伴腭裂（cleft lip
with or without palate, CL±P）和单纯腭裂(cleft palate
isolated，CPI)两类。与主要为单基因影响的 SCL/P 不
同，NSCL/P 是受多对基因和环境因素共同影响的复
杂疾病，约占整个唇腭裂的 70%。本文对国内外非
综合征型唇腭裂相关基因的研究做一综述。
1
唇裂伴或不伴腭裂相关基因
1.1 亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahy-
drofolate reductase， MTHFR）基因：1q36
MTHFR 是叶酸代谢途径中的关键酶之一。编码
该酶的基因至少有 2 个已知的功能性多态位点：
C677T 和 A1298C。
van Rooij 等
[1]
对荷兰人群进行的研究没有发现
这两个多态位点与唇腭裂发病的相关性，但孕期摄
入叶酸不足，后代患病风险增加，尤其是基因型为纯
合的母亲，其后代发病风险分别为 10 倍（677TT）和
7 倍（1298CC），他们认为 MTHFR 的这两处多态性
并非独立的风险因素。 Pezzetti 等
[2]
在意大利人群中
的研究肯定了 MTHFR 基因多态位点不管是在散发
的还是有家族史的唇腭裂患者中的作用，C677T 位
点 T 等位基因在患者母亲中出现频率较对照组有统
计学意义。该小组后续研究表明，叶酸代谢途径中的
TCN2 （钴胺素转运蛋白 2）基因 c.776C>G 位点与
CL/P 具有相关性。国内研究中，万伟东等
[3]
的研究结
果显示 MTHFR 两个多态位点与 CL/P 相关；Zhu 等
[4]
对 C677T 的研究则反映了中国南北方的遗传异质
性，他们发现该位点在北方人群中有相关性，而南方
人群中没有统计学意义，北方地区杂合子父母将 T
等位基因传递给后代的几率，是南方地区父母的 2
倍多。
1.2 干扰素调节因子 6 （interferon regulatory factor
6，IRF6）基因：1q32.3-41
IRF6 基因变异可以导致 van der Woude 综合征
（van der Woude syndrome, VWS）和 popliteal
pterygium 综合征（popliteal pterygium syndrome,
PPS），两者都是常染色体显性遗传性疾病。
非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展
徐晨
（
综述
）
吕燕
，
杨育生
（
审校
）
(上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面外科, 上海市口腔医学重点实验室，上海 200011)
[
关键词
] 非综合征型唇腭裂;基因;位点
[
中图分类号
] R782.21; R782.22 [
文献标志码
] A [
文章编号
] 1005-4979（2012）01-0068-05
doi: 10.3969/j.issn.1005-4979.2012.01.018
Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate
XU Chen, LV Yan, YANG Yu-sheng
(Department of Oral and Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, the Ninth People’s Hospital,
School of Medicine，Shanghai Jiaotong University, Shanghai Key Laboratory of Stomatology,
Shanghai 200011，China)
[Key words] nonsyndromic cleft lip and/or palate (NSCL/P); genes; locus
收稿日期
： 2011-06-07
作者简介
：徐晨（1987—），女,山东淄博人，硕士研究生.
E-mail: xuchen19870123@https://www.wendangku.net/doc/ba14580321.html,
通信作者
：杨育生，副教授. E-mail: yysdj4829@https://www.wendangku.net/doc/ba14580321.html,
· 68·徐晨，等. 非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展
XU Chen, et al. Recent Advances on Susceptible Gene Loci Involved in Nonsyndromic Cleft Lip and/or Palate
Zucchero 等
[5]
收集来自亚洲、欧洲和南美洲的
1 968 个唇腭裂家系，共 8 003 人（其中 6 755 人来
自有家族史的家庭，1 248 人无家族史）进行研究，
结果发现 IRF6 基因 1 个单核苷酸多态位点 V274I
与 NSCL/P 明显相关。之后，Scapoli 等
[6]
在意大利人
群中进行的传递不平衡分析，支持 IRF6 多态位点在
唇腭裂发病中的作用。 Blanton 等
[7]
检测了相同的多
态标志位点，得出了相似结论。国内研究中，沈亚等
[8]
认为该基因可能是中国华东人群 NSCL/P 的易感基
因之一；马坚等在中国西部人群中的研究认为：IRF6
基因 V274I SNP 位点 G 等位基因与非综合征型唇腭
裂存在强相关性，而与单纯腭裂没有相关性；其小组
近期研究
[9]
进一步证实在中国西部人群中 IRF6 基因
多态性与非综合征型唇腭裂的发生存在强相关性。
1.3 转化生长因子α (transforming growth factor α，
TGF-α)基因: 2p13
TGF-α 基因有 2 个限制性片段长度多态性
（restriction fragment length polymorphism, RFLPs）酶
切位点: TaqⅠ和 BamHI。
1989 年 Ardinger 等
[10]
首先报道了 TGF-α 基因
RFLP 与 NSCL/P 具有相关性。 Scapoli 等
[11]
对 40 个
意大利唇腭裂家系进行了连锁分析研究，排除了
TaqⅠ位点与疾病的紧密连锁关系（LOD<-2）；有趣
的是，同一研究小组后来利用其研究 6p23 基因的
38 个唇腭裂家系样本对 TGF-α 基因进行连锁分
析
[12]
，结果具有统计学意义，他们对 6p23 的分析结
果亦为阳性。据此，他们认为 TGF-α 基因或其附近的
位点与 NSCL/P 发生相关，并推测 6p23 与 2p13 两个
基因位点在疾病发生中具有相互作用。国内研究中，
袁奎封等
[13]
以山东汉族人为研究对象，结果有统计学
意义，且有家族史者相关性更为显著；李志萍等
[14]
采
用单链构像多态性（single stranded conformational polymorphism, SSCP）方法，发现 TGF-α 的 3 种等位
基因及基因型频率在 NSCL/P、CPI 和对照组之间无
统计学意义。
1.4 肌肉片段同源盒 1 （muscle segment homeobox
1，MSX1）基因: 4p16
MSX1 基因敲除小鼠有腭裂、牙发育不全、颅面
骨畸形。人类中有相似表型的家系也相继被报道，尤
其是 1 号外显子存在突变（ser104stop）的一个荷兰
家系中，12 个受累者有牙发育不全和/或唇腭裂
[15]
。
Lidral 等
[16]
和 Fallin 等
[17]
在美国高加索人中、
Vieira 等
[ 18 ]
在南美国家人群中的研究结果支持
MSX1 与唇腭裂发生相关。 Vieira 等
[19]
后来还在菲律
宾唇腭裂人群中检出 MSX1 的一个错义突变：P147Q。该突变位点在先前 Suzuki 等
[20]
对越南人的
研究中也被发现，他们认为有 2%的患者是这一突
变导致。基于以上原因，MSX1 基因被看作是人类颅
面裂候选基因中相当有代表性的一个。国内研究中，
吴平安等
[21]
用微卫星标记进行关联分析，认为 MSX1
基因与湖南汉族人唇腭裂发生相关；张力等
[22]
采用
SSCP 的方法分析 1 号外显子，没有发现多态性。
1.5 类脊髓灰质炎病毒受体 1 （poliovirus receptor like-1，PVRL1）基因: 11q23.3
唇腭-外胚层发育不全综合征（cleft lip/palate- ectodermal dysplasia, CLPED1）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，患者有 65%的可能出现唇腭裂
和宽而平的人中。 Suzuki 等通过对该病高发的Margarita 岛上患者的 DNA 检测，鉴定相关致病基因
为 PVRL1
[23]
，其无义突变，W185X 的纯合子患有
CLPED1。此后，他们在北委内瑞拉人群中发现
W185X 突变杂合子与非综合征型唇腭裂显著相关。Scapoli 等
[24]
在意大利人群中的研究则描述了新的
PVRL1 基因突变位点，认为该基因确实在 NSCL/P 的
发生中起作用。Avila 等
[25]
在不同地区人群中的研究证
实该基因变异在散发型唇腭裂中起到了部分作用。
1.6 转化生长因子β3 （transforming growth factor β3， TGF-β3）基因：14q24
Noriko 等
[26]
将上颌突与鼻突融合前的小鼠胚胎
局部组织进行体外培养证实，TGF-β3 确实可以促进
唇部融合，并且在分子水平上提出该基因是通过增
强 Flk-1、CyclinD1 和 CD31 基因在转录和翻译水平
的表达起作用。最近 Brown 等
[27]
的研究则认为基质
金属蛋白酶-25 （matrix metalloproteinase-25，MMP- 25）是 TGF-β3 下游作用靶点。 Vieira 等
[18]
以南美人
为对象的研究得出 MSX1 与 TGF-β3 之间相互作用
可能增加患病风险，他们还提出 TGF-β3 与 CPI 而
非CL±P 相关。 Ichikawa 等
[28]
在日本人中发现该基因
SNP 位点与 NSCL/P 显著相关。而 Scapoli 等
[29]
没有
发现 TGF-β3 与疾病连锁的明显证据，Jugessur 等
[30]
则认为该基因与CL±P 相关而与 CPI 无关。国内研
究中，焦晓辉等
[31]
将患病组与对照组、有家族史与无
家族史进行比较，结果皆有统计学意义，认为该基因
多态性与中国人群 NSCL/P 发生相关。
· 69·口腔颌面外科杂志 2012 年 2 月第 22 卷第 1 期
Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．22 No．1 February,2012 1.7 维 A 酸受体α（retinoic acid receptor α，RARα）
基因：17q21.1
维 A 酸是一种已知的啮齿类动物致畸剂，其致
畸表型包括腭裂。 Chenevix -Trench 等
[32]
研究比较了
病例组和对照组 RARα 基因PstⅠRFLP, 结果有统
计学意义。 Peanchitlertkajorn 等
[33]
在中国上海 36 个
唇腭裂家系 17 号染色体上的基因筛查，支持该基因
在疾病中的作用。然而，Mitchell 等
[34]
未发现有相关
证据。国内范国正等
[35]
以 D17S579 作为标志在湖南
汉族人中进行关联分析，结果为阳性，该位点等位基
因 A6、A9 可能为畸形发生的危险因子。
1.8 B 细胞淋巴因子 3（B—cell leukemia ／ lymphoma
3，BCL3）基因：19q13.1-13.2
Stein 等
[36]
在 17 个唇腭裂家系中研究发现：该基
因在有家族史的部分家庭中有一定作用。 Wyszynski
等
[37]
在散发唇腭裂患者中的研究证明，BCL3 等位基
因与疾病之间具有连锁不平衡。 Blanco 等
[38]
在智利
人群中也发现该位点的阳性结果。国内静广平等
[39]
的研究显示：该基因等位基因频率在单纯唇裂与单
纯腭裂患者中不同，其多态性与家族史有相关性，而
与唇腭裂的发生无相关性。
1.9 全基因组扫描的提示
Prescott 等
[40]
首先采用全基因组扫描的方法，在
92 个唇腭裂受累同胞对中得出 9 个阳性位点，之后
学者们纷纷在不同人群家系中采用此种方法，总体
上说，阳性位点有意义的程度并不显著（如 LOD 不
超过 3.0），并且不同研究位点也有差异。比较一致
的位点是：2p13(TGFA)、2q35-q37、3p21-p24、4q32- q33、6p23-p25、9q22-q33、14q12-q31、18q11-q12 [41]
。
Marazita 等
[42]
对该类研究进行了回顾分析，据此提出
2q32-q35 和 9q21 两个新的有显著意义的位点。最
近，有学者
[43]
对印度 2 个呈现显性遗传特征的多代唇
腭裂家系进行基因扫描，发现了新的连锁位点
13q33.1-q34。 Mangold 等
[44]
在中欧 91 个唇腭裂家系
中发现 4q21-q26 和 1p31-p21 的连锁证据，并且位于
1 号染色体上的该位点显示出男性遗传效应倾向。
2
单纯腭裂相关基因
Braybrook 等
[45]
研究指出：X 染色体连锁遗传的
腭裂（cleft palate chromosome X-linked, CPX）是由于TBX22 基因 (T-box transcription factor gene)———X49.0 突变造成。近期 Marcano 等
[46]
收集菲律宾、北
美和巴西人群样本，研究显示 TBX22 突变可以导致
单纯腭裂、单纯舌系带过短或者两者同时发生，据此
他们指出该基因突变是一部分腭裂发病的原因。
Suphapeetiporn 等
[47]
对泰国 53 例非综合征型腭裂患
者该基因编码区检测，发现了 4 个突变位点，而在正
常对照人群中没有，结果支持该基因突变是泰国人
群单纯腭裂的原因之一。
此外，也有 TGF-α、TGF-β 和 MSX1 与单纯腭裂
有关的报道。
3
小结
目前，在如 NSCL/P 这样的多基因遗传病易感
基因定位研究中采用的策略主要有候选基因法和全
基因组扫描。前者的候选基因包括已知的参与面部
以及唇腭部胚胎发育的基因，已知与单基因遗传病
有关的、有唇腭裂表型的致病基因，动物研究中发现
的有关基因等。全基因组扫描则是选取人类基因组
范围内的遗传标志，用数个大家系或几百个受累同
胞对组成的样本进行连锁分析，从而将疾病的易感
基因定位到染色体某些区带上，再进行下一阶段的
精细定位，最终分离并克隆出某种多基因遗传病的
易感基因。这两种策略在以上综述的文献中皆有所
体现。具体的遗传分析方法有关联研究和连锁不平
衡、连锁分析、受累同胞对和受累家系成员分析，以
及动物模型的多基因分析。在唇腭裂研究中应用较
多的是前两种。同胞对和家系成员主要受符合要求
的样本收集和足够样本量的限制。而在动物模型方
面，尽管观察到的一些小鼠的表型能够给我们一些
启示，但是尚没有一种唇腭裂的理想动物模型，并且
在小鼠中导致腭裂的基因，在人类中往往与唇裂伴
或不伴腭裂有关，反映了动物和人类之间胚胎发育
时空方面的差异。
综上所述，唇腭裂的性状和发病受多对基因以
及环境因素的影响，并且有着人种和地域的差别，加
上样本量和遗传异质性差别，各研究机构的结果不
尽一致。但是，针对某一人种、某些易感人群或某一
地区的易感基因的鉴定和后续功能研究依然是有意
义的，这必将为唇腭裂这一出生缺陷的预防、检测、
治疗带来福祉。
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非综合征型唇腭裂易感基因的研究进展_徐晨
口腔颌面外科杂志 2012 年 2 月第 22 卷第 1 期 Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol．22 No．1 February,2012 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP）是常见的先天 性发育畸形，全世界发病率为 1/500～1/1 000。我国 为唇腭裂高发国家，发病率高达 1.82‰，总发生率占 我国出生缺陷的 14.01％。先天性唇腭裂常分为综合 征型唇腭裂(syndromic cleft lip and/or cleft lip, SCL/ P)和非综合征型唇腭裂 (nonsyndromic cleft lip and/ or palate，NSCL/P)。由于遗传学与胚胎学上的不同 机制，NSCL/P 又分为唇裂伴或不伴腭裂（cleft lip with or without palate, CL±P）和单纯腭裂(cleft palate isolated，CPI)两类。与主要为单基因影响的 SCL/P 不 同，NSCL/P 是受多对基因和环境因素共同影响的复 杂疾病，约占整个唇腭裂的 70%。本文对国内外非 综合征型唇腭裂相关基因的研究做一综述。 1 唇裂伴或不伴腭裂相关基因 1.1 亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahy- drofolate reductase， MTHFR）基因：1q36 MTHFR 是叶酸代谢途径中的关键酶之一。编码 该酶的基因至少有 2 个已知的功能性多态位点： C677T 和 A1298C。 van Rooij 等 [1] 对荷兰人群进行的研究没有发现 这两个多态位点与唇腭裂发病的相关性，但孕期摄 入叶酸不足，后代患病风险增加，尤其是基因型为纯 合的母亲，其后代发病风险分别为 10 倍（677TT）和 7 倍（1298CC），他们认为 MTHFR 的这两处多态性 并非独立的风险因素。 Pezzetti 等 [2] 在意大利人群中 的研究肯定了 MTHFR 基因多态位点不管是在散发 的还是有家族史的唇腭裂患者中的作用，C677T 位 点 T 等位基因在患者母亲中出现频率较对照组有统 计学意义。该小组后续研究表明，叶酸代谢途径中的 TCN2 （钴胺素转运蛋白 2）基因 c.776C>G 位点与 CL/P 具有相关性。国内研究中，万伟东等 [3] 的研究结 果显示 MTHFR 两个多态位点与 CL/P 相关；Zhu 等 [4] 对 C677T 的研究则反映了中国南北方的遗传异质 性，他们发现该位点在北方人群中有相关性，而南方
我国南方非综合征性总唇裂的流行病学.
我国南方非综合征性总唇裂的流行病学 提要目的了解我国南方地区1988～1992年非综合征性总唇裂的流行病学特征及基本状况。方法在1988～1992年期间，采用以医院为单位的整群抽样方法，对南方监测医院孕28周至产后7天的围产儿及非综合征性总唇裂病例进行回顾性分析。结果1988～1992年南方非综合征性总唇裂发生率为12.5/万,其中唇裂为4.1/万，唇裂合并腭裂为8.3/万。西藏自治区、云南省和上海市的非综合征性总唇裂居前三位，分别为16.7/万、15.6/万、14.6/万；上海市和贵州省唇裂合并腭裂最高，均为10.4/万；西藏自治区和安徽省的唇裂分别为7.6/万、6.0/万。城乡无显著性差异。男性发生率为14.4/万，女性为10.4/万，性别比为1.5∶1。唇裂合并腭裂占总病例的67％。单侧病例占70％，左侧总唇裂为49％。结论南方各省（市）、自治区的非综合征性总唇裂发生率存在差异。发生率无变化趋势，城乡无差异，男性较女性易感。非综合征性唇裂合并腭裂较多发，单侧多于双侧，以左侧为主。 关键词唇腭裂非综合征性发生率 中分类号：R782.21 文献标识码：B 文章编号：1003—1634（2000）02—0122—02 非综合征性总唇裂是人类主要畸形，在我国它的发生仅次于神经管畸形，居第二位。它是不伴发其他系统、器官畸形的、不在综合征之内的唇裂、唇裂合并腭裂的总称。很多研究表明，它的病因与环境和遗传两大因素有关［1～2］。国外学者研究唇腭裂病因及发病机理时，为了在条件一致的基础上比较，常常选择非综合征性病例，因为它的缺陷仅限于唇腭裂，不受其他非主要因素的干扰。我们拟报道我南方1988～1992年非综合征性总唇裂的流行病学特征及发生率的动态变化趋势，为今后研究该畸形的病因及发病机理打下基础。 对象与方法 监测对象为孕28周至产后7天住院分娩的围产儿（包括死胎、死产），非综合征性总唇裂指单发的唇裂、或（和）唇裂合并腭裂的病例，排除了其他系统畸形或综合征性内的唇裂病例，如神经管畸形伴发的唇裂。 南北方划分大体以北纬35°为界，北纬35°以南的省份为南方。北纬35°以北的省份为北方。采用以医院为基础抽样监测，监测对象使用统一的表格，每月审报。表格由三级监测网审查合格后录入电脑。监测质量控制见文献［3］。 统计学分析：χ2线性趋势检验分析发生率趋势变化，两样本率的检验采用二项分布的两样本率比较。 结果