Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系

《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期 CHINA ONCOLOGY 2011 Vol.21 No.6

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Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的

关系

曾治民　何静　刘安文

南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006

［摘要］　Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属先天性免疫的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)识别受体，主要表达于天然免疫细胞，在机体抵抗外来病原微生物入侵中起关键作用。TLRs在多种恶性肿瘤细胞及组织中均有表达，大量研究认为TLRs对肿瘤的发生、发展有重要影响，特别是与炎症相关肿瘤，如肝癌、结肠癌、胃癌和宫颈癌等。TLRs可能通过促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫逃逸等机制参与炎症相关性肿瘤的发生、发展。 ［关键词］　Toll样受体；　信号传导；　炎症；　肿瘤 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.014

中图分类号：R730.231 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2011)06-0489-06

The relationship between TLRs signaling and inflammation-related-cancers ZENG Zhi-min, HE Jing, LIU An-wen (The Oncology Department, the Second Affiliated Hospital, Nanchang University, Nanchang Jiangxi 330006, China)

Correspondence to：LIU An-wen　E-mail：awliu666@https://www.wendangku.net/doc/ba6912181.html,

［Abstract ］ Toll-like receptors (TLRs) play a critical role in the innate immune system, acting as pathogen-recognition receptors against microorganisms. TLRs also express on a wide variety of cancer cells and tissues. Many evidences showed that TLRs have an effect on the tumorigenesis and progress, especially in ? ammation related cancers such as liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer and cervical cancer and so on. This review focused on the relationship between the TLRs signaling and the developing of in ? ammation related cancers. ［Key words ］　Toll-like receptors; Signal conduct; In ?

ammation; Neoplasm 通信作者：刘安文　E-mail:awliu666@https://www.wendangku.net/doc/ba6912181.html,

Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)属于病原相关分子模式识别受体，在天然免疫及其继发的获得性免疫中起重要作用。TLRs通过激活核转录因子(nuclear factor-kappa B， NF-κB)进而调控多种重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子的表达，在机体的免疫应答、炎症反应及组织修复等方面发挥重要的作用，其活化也参与细胞增殖和凋亡的过程。近来大量研究表明，TLRs与肿瘤密切相关，特别是与炎症相关肿瘤。本文就TLRs及其诱导的信号途径与炎症相关肿瘤的关系作一综述。1　TLRs概述

人类天然性免疫系统具有高度特异性，能正确地区分自我与异己。这种能力是通过发达的高度保守的识别受体家族来实现，其中TLRs 在宿主防卫病原微生物入侵中起到极为重要的

作用，并且其激活也参与了机体获得性免疫反应。目前在哺乳动物中共发现11种：TLR1～TLR11［1］。TLRs与白介素-1受体(interleukin-1 receptors，IL-1Rs)同属一个超家族成员，主要的区别是细胞外区域：TLRs胞外富含亮氨酸重复序列，辅助识别病原微生物及其产物。而IL-1Rs含有3个免疫球蛋白样功能区域。TLRs是Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞质区与IL-1Rs胞质区结构相似，称TIR结构域。TLRs胞内结构域含3个高度保守区，在TLRs和信号转导衔接蛋白的启动中发挥作用。TLRs胞外富含亮氨酸区域是受体接受区域，不同的受体识别不同的配体。TLR2与TLR1、TLR6的二聚体识别细菌脂肽/蛋白或脂膜酸，不同的是TLR1/TLR2二聚体识别三酰基脂肽，而TLR2～TLR6识别二酰基脂肽；TLR4与MD2及共刺激分子CD14结合识别革兰氏阴性菌特有的内毒素成分脂多糖(LPS)；TLR3识别病

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毒双链RNA(dsRNA)；TLR5识别细菌的鞭毛蛋白；TLR7、TLR8识别单链RNA(sRNA)；TLR9识别细菌和病毒的未甲基化的CpG基序(CpG- DNA motif)。TLRs主要表达于天然性免疫系统细胞，如间质中单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞，外周血中各种单核细胞、自然杀伤细胞、T及B淋巴细胞［2-3］，参与天然性免疫并与树突状细胞成熟有关。一些非免疫细胞如上皮细胞、内皮细胞等也表达TLRs。TLRs在人细胞中定位不同，TLRl、2、5、6、10主要定位于质膜，而TLR3、4、7、8、9主要定位于胞质内。TLRs被相关配体识别后，引发下游信号级联反应，经过复杂的分子间作用引起机体对外来物质的反应。

2　TLRs的信号传导途径

TLRs在相应配体刺激下导致下游相关适配蛋白被募集并促进其与IL-1相关激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)的相互关系。现有4种适配蛋白分别是：MyD88(myeloid differentiation primary response gene 88)、TIRAP/MAL(TIR domain-containing adaptor protein/MyD88-adaptor-like)、TRIF(TIR domain containing adaptor inducing IFN-β)、TRAM(TRIF related adaptor molecule)［4］。根据信号传导是否依赖MyD88，TLRs信号可分为两条信号转导通路［1，5］(图1)：一条为MyD88依赖性信号转导通路。IRAK-4募集、活化并激活IRAK-1和IRAK-2。IRAK-4、IRAK-1依次磷酸化导致 TNF相关因子6(TRAF-6)和泛素化酶E3等形成复合体，激活转化生长因子B活化酶Ⅰ(transforming growth factor-B-activated kinase 1，TAKⅠ)、TAB2和 TAB3。TAKⅠ活化下游的IKK(inhibitor of kappa-B kinase，IKK)和丝裂原活化蛋白酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路IKK-α、IKK-β和磷酸化IKB(B细胞K轻链增强子的抑制子)蛋白形成复合体，磷酸化作用降解IKB蛋白，引起转录因子NF-κB、IRF家族等相关基因易位、下游MAPK通路的激活诱导另一个转录因子AP-1的生成诱导前炎性细胞因子表达如IL-6、IL-12、IL-1、

图 1　TLRs信号通路示意图［7］

Fig. 1 The pathway of TLRs signaling

Signaling mediated by TLRs was broadly classified as MyD88-dependent and independent pathways. All TLRs utilized MyD88 with the exception of TLR3.TLR4 could utilize both of the pathways. MAL participated in the TLR2 and TLR4 signaling pathways.

曾治民，等.　Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系

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TNF-α、NO和协同共刺激分子CD40、CD80 和 CD86等生成。TAK1激活JNK和p38导致炎症因子的产生。另一条是经TRIF介导的非MyD88依赖性信号转导通路。TRIF间接激活IFN调节因子3(interferon receptor factor 3，IRF-3)、NF-κB和AP-1，最终导致Ⅰ型干扰素及各种炎症因子产生等分泌。有研究认为同时和依次激活依赖MyD88及非MyD88依赖途径将分别导致协同和启动作用；然而同时用同一TLR的不同激动剂将导致耐受［6］。除各种免疫细胞表达TLRs外，许多上皮细胞及肿瘤细胞表达TLRs。

3　与TLRs相关的几种肿瘤

局部炎症与肿瘤有关［8］：⑴炎症性疾病增加发展成恶性肿瘤的风险；⑵NSAIDs类药能减少肿瘤发生并降低死亡率；⑶炎症信号通路影响癌基因的下游信号；⑷炎症因子、细胞及趋化因子等大量存在于肿瘤微环境中；⑸以炎症信号NF-κB、STAT等为靶点的药物降低癌症的发生与进展；⑹炎症因子的过度表达促进肿瘤生长。

3.1　TLRs与肝癌

肝癌的主要病因有乙肝病毒、丙肝病毒、黄曲霉素和乙醇及血色素沉着等。根据病因的不同，与肝癌有关的TLRs也不同。

国内肝癌患者大多由病毒性肝炎后肝硬化发展而来，肝硬化患者体内常有较多内毒素等。肝炎患者及肝癌细胞系HepG2与HepG2.2.15细胞质内表达TLR4；内毒素诱导HepG2.2.15肝癌细胞分泌TNF，且TLR4 mRNA 水平比HepG2细胞明显更高，TLR4表达上调与慢性肝炎相关［9］。另外，Machida等［10］用LPS 分别刺激野生型鼠(WT型)、TLR4-/-鼠、HCV非结构蛋白5A转基因鼠(NS5A Tg mice )和TLR4-/-NS5A Tg鼠4种鼠模型，发现NS5A Tg鼠产生较严重炎症反应是因肝细胞上TLR4所致，而非库弗细胞上TLR4所致。NS5A能协同乙醇诱导TLR4在乙醇饲养12个月的NS5A鼠中肝肿瘤形成；并证明干细胞标志基因Nanog作为一种新的TLR4下游基因对NS5A及乙醇诱导的内毒素血症协同致肝癌作用。因此，TLR4上调间接或直接与肝癌形成相关。

肝癌的又一个病因是乙肝病毒。TLR9可识别非甲基化CpG DNA，而乙肝病毒富含此片段。TLR9参与乙肝病毒致肝癌。非甲基化CpG DNA能使正常肝细胞(L-02细胞)及HepG2、HuH7和Hep3B等肝癌细胞经TLR9途径激活NF-κB；并且非甲基CpG DNA刺激L-02细胞后，因BCL-2及DNA甲基转移酶Ⅰ(DNMT-1)表达增加，而对TNF-α所诱导的凋亡更不敏感。肝癌细胞膜内外均表达TLR9。细胞表面TLR9信号能促进其增殖，并能上调Bcl-xL, XIAP 和 cFLIP等抑凋亡因子而减少多柔比星的细胞毒性［11］。最新研究表明，TLR9信号不经NF-κB信号及Ⅰ型IFN分泌途径，而是上调多种肿瘤相关基因及转录因子而致肿瘤发生并进展［12］ 。

肝癌的另一病因丙肝病毒。TLR3表达于肝癌细胞及组织中，识别ds-RNA。Yoneda 等［13］认为内源性的TLR3能诱导细胞凋亡，细胞表面的则主要经NF-κB途径产生炎症介质。转染聚肌苷酸-聚胞苷酸(Poly I∶C)入细胞内可下调抗凋亡蛋白及协同放大肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体(TRAIL)两种方式诱导凋亡。Poly I∶C刺激肝细胞内外TLR3都只分泌少量IFN-β。Khvalevsky等［14］也认为TLR3信号途径在HepG2、Huh7等肝癌细胞系中倾向于诱导凋亡，而不是诱导产生促炎因子。

因此，TLRs与肝癌的关系，因病因的不同而不同。TLR4、TLR9主要协同相关病因促进肝癌形成并发展，而TLR3在肝癌细胞中倾向于凋亡。

3.2　TLRs与结直肠癌

大约1%～2%的结直肠癌由炎症性肠炎引起的。肠道中存在多种革兰氏阴性肠道菌群，结肠内皮细胞及结肠癌细胞表达TLR4。大量研究表明，TLR4在炎症及肿瘤的发生、发展中产生重要影响［15-18］。在溃疡性肠炎向恶性肿瘤转化过程中有多种分子机制参与，其中2个关键基因是COX-2及NF-κB。

TLR4的激活进一步诱导COX-2表达和EGFR信号，而EGFR及COX-2高表达与肿瘤形成有关。COX-2的下游产物pGE2能控制炎症及修复黏膜作用；肠道损伤鼠模型在恢复期额外给予大剂量的pGE2，TLR4-/-鼠致癌率与野生型对照组鼠相同。Hernandez等［19］认为这是因为恢复期额外给予的pGE2打破了内源性pG的平衡。TLR4-COX-2-pGE2构成信号轴对机体致癌。

在转化过程中另外一个与TLR有关的重要

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分子是NF-κB。NF-κB作为TLR的下游信号，能促进炎症介质的产生及有利于肿瘤的形成。Tang等［16］认为TLR4激活ERK1/2、p38及NF-κB 信号引发大量炎症因子如IL-6、基质酶及尿激酶纤溶酶促进肠癌进展［20］`。然而，Doan 等［21］却认为TLR4是增加Akt磷酸化(PI3K)/Akt 信号。免疫抑制剂雷帕霉素作用于TLR4而抗肿瘤机制：⑴破坏TLR4激活Akt介导的Bcl-xL上调，而减弱肿瘤抗凋亡［22］；⑵通过下调TLR4的表达并抑制NF-κB信号，抑制TLR4触发的IL-6及PGE2的产生，从而产生抗癌作用［23］。因此，TLR4信号过度将促进肿瘤发生，TLR4信号阻断将减缓肿瘤生长。

3.3　TLRs与胃癌

胃上皮细胞表达多种T L R s，胃癌细胞表达T L R2、T L R4、T L R5和T L R9等T L R s，并对胃癌发生、发展产生重要影响［24-26］。目前以TLR4和TLR2在胃癌中的作用研究较为深入，但尚存争议。

幽门螺杆菌(HP)与慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌等消化性疾病有密切关系。Maeda等［27］研究了HP与胃癌细胞系MKN45及单核细胞THP-1上TLRs 的作用。HP诱导NF-κB激活在胃癌细胞及单核细胞间是两种不同的机制。单核细胞激活NF-κB是经TLR4途径并依赖共刺激分子CD4及IRAK，胃癌细胞则不经TLR4，也不依赖CD4及IRAK，而依赖cag致病岛。然而Huang等［26］在小鼠模型发现，李氏特菌通过TLR2信号激活NF-κB及MAKP途径对肿瘤促增殖并抑制凋亡的作用，而非TLR4途径促进肿瘤生长，并且只对较大实体肿瘤有促进作用。Chochi 等［28］认为LPS是经TLR4途径而非TLR2途径影响肿瘤细胞。但是只有HP及其LPS能减弱单核细胞对胃癌细胞的细胞毒作用和减少CD57NK 细胞穿孔素的产生，而大肠埃希菌的LPS无此功能。正因如此使得宿主对胃癌更易感。胃癌细胞系MKN28及MKN45微弱表达TLR4。Yokota 等［29］认为HP LPS是通过LPS-TLR2-MEK1/2-ERK1/2MAPK-NF-Y途径上调TLR4表达，促胃癌细胞增殖。然后TLR4的表达反过来产生更多的炎性反应进一步促进肿瘤生长及转移，TLR2及TLR4共同参与了胃癌的发展。

即使是同一种TLR也可能因为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)的原

因而产生不同的结果。某基因正因存在多态性而对于整个群体是有利的；然而对于独立的个体，这一基因的携带或突变可能改变对某疾病的易感性，从而致病［30］。有报道认为白种人中CD14-159C/T和TLR9-1237T/C启动子多态性与HP引起的胃炎有关，并且与白种人中胃癌癌前病变有关。两独立大样本的病例对照统计分析表明：CD14-159C/T和TLR9-1237T/C启动子多态性与胃癌无明显相关性［31］。TLR4最常见的SNP Asp299Gly及Thr399Ileu，在白种人及印度人群中与胃癌及其癌前病变有关，在日本等亚洲人群中不存在；而亚洲人群癌前病变与TLR4+3725 G/C多态性有关［32］。另外，Hold 等［33］认为TLR4+896A>G多态性是非贲门胃癌的危险因子。正是由于TLRs的多态性使得其编码的蛋白或传导的信号与正常有所不同，而使特定人群出现对胃癌等易感。目前对于TLRs SNP的研究大部分都是临床数据统计分析，具体机制有待进一步研究。

3.4　TLRs与宫颈癌

宫颈癌的一个重要病因是HPV的持续感染，尤其是高风险性HPV16及HPV18基因型。Hasan等［34］研究认为感染高风险性HPV16阳性细胞系及宫颈癌细胞能显著下调TLR9的表达及信号传导，而HPV18相对弱一些。HPV早期基因E6及E7能干扰TLR9转录顺式作用元件的-3227至-2923和-1451至-1017区域，从而下调了TLR9的启动子活性，在基因水平上直接抑制TLR9 mRNA的形成，从而减少了机体先天性免疫机制清除病毒的可能，这可能是宫颈癌细胞的免疫逃逸及HPV持续感染的一个原因。Lee 等［35］研究认为TLR9在宫颈低级别上皮非典型增生到侵袭性宫颈癌组织中的表达逐渐升高。但该研究并未进一步阐明TLR9升高与癌症发生的内在关系。由于宫颈经常接触多种细菌，Yu 等［36］认为宫颈癌进展与TLR4的作用有关，其观察到在宫颈癌患者中TLR4表达下降，并且与HPV P(16INK4A)基因整合进宿主细胞有关。因宫颈癌与HPV有密切关系，故TLR9与HPV在宫颈癌中可能起重要作用。

4　结语

TLRs作为识别病原微生物的重要分子之一，在免疫细胞中被激活对宿主防疫微生物起重要作用。肿瘤细胞表面或细胞质内表达的TLRs对炎症相关肿瘤产生重要影响。这种影响曾治民，等.　Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系

《中国癌症杂志》2011年第21卷第6期493

因肿瘤各异；即使是同一种肿瘤，也视TLRs分型的不同而不同。TLRs激活后引起下游信号传导并导致肿瘤发生、进展；然而对于哪种TLRs 在某肿瘤中起主导作用抑或是共同作用目前尚有待进一步研究。

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（收稿日期：2011-03-28 修回日期：2011-05-25）曾治民，等.　Toll样受体信号传导与炎症相关肿瘤的关系

《癌症进展》“世界肺癌大会”专刊预告

第14届世界肺癌大会（WCLC）将于2011年7月3日至7日在荷兰阿姆斯特丹举行，《癌症进展》杂志将联合中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组于2011年第5期（2011年9月）刊发“世界肺癌大会”中国专家解读专刊，此次专刊由中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组组长支修益教授倡导并任执行主编，邀请乔友林教授、张力教授、韩宝惠教授、周彩存教授、陈海泉教授、何建行教授、刘伦旭教授、王长利教授、朱广迎教授、李辉教授、杨跃教授、高燕宁研究员 张毅副教授、王洁副教授等国内肺癌研究与临床实践的权威专家学者就此次盛会所呈现的肺癌研究的流行病学进展、肺癌的转化医学研究、肺癌治疗的靶向药物和化疗新药的进展、肺癌的综合治疗策略的进展、以及肺癌的辅助和新辅助治疗的研究进展等结合中国肺癌研究的现状进行多角度全方位地解读，力求将这一由国际肺癌研究学会（IASLC，International Association for the Study of Lung Cancer）主办的全球肺癌领域研究的“饕餮大餐”向中国肺癌领域的广大临床医生和科研工作者鲜活呈现。

炎症在肿瘤发生发展中的作用

加强炎症在肿瘤发病发展中作用的研究 2014-05-15 09:41来源：中华内科杂志作者：林三仁 加强炎症在肿瘤发生发展中作用的研究许多慢性炎症，包括感染性和非感染性（或特发性） 炎症可以导致肿瘤。目前公认的宫颈炎与宫颈癌、EB病毒感染引起的炎症与鼻咽癌等。消化系统的许多炎症亦与肿瘤的发相关（表1）。炎症作为肿瘤发生发展的诱发因素，引起人 们越来越多的关注。尽管炎症在肿瘤的发生发展全过程的各个阶段的作用仍未完全阐明，但本领域的许多研究工作仍取得了重要的进展。炎症如何诱发肿瘤以及如何通过这些途径进行干预是当前肿瘤研究领域的重要科学问题。 表1 主要的消化系统肿瘤相关性炎症和相应肿瘤 注：Hp:幽门螺杆菌；MALT.黏膜相关淋巴组织

一、炎症导致肿瘤的机制 1．炎症与肿瘤起始：急性炎症往往是自限性的，而持续的慢性炎症是肿瘤干细胞转化为肿瘤的始动和持续促进因素。持续的或低强度的炎症刺激使靶组织处于长期或过度反应而反复 修复时，炎症表现为"非可控性"。肿瘤的发生过程中，肿瘤干细胞、基质细胞和炎性细胞等形成了复杂的调控网络，涉及到基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等众多"节点"，并形成相互影响的"互联网"。在肿瘤起始中，核转录因子NF-KB和转录激活因子3（STAT3）路径最为重要。 通过这些路径，可以释放促炎因子和重要的介质，它们对肿瘤增殖和维持炎症同样重要。其中NF-KB的活化具有抑制凋亡、加速细胞周期进程、促血管生成和转移的作用；STArI3路径是调控和参与多种肿瘤的信号转导通路，包括调控抗凋亡基因和细胞周期控制基因。2.炎症与肿瘤逃避免疫监视并增殖：肿瘤的存活与效应性T细胞和体液免疫反应的抑制有关。免疫系统不能产生足够的抗肿瘤效应的原因是由于：肿瘤细胞未分化的特性，和它对免疫系统有直接抑制作用并逃避免疫监视。调节性T细胞(Tregs)具有免疫抑制功能，在肿瘤组织中聚集，在炎症反应中，这些细胞也被树突状细胞募集和激活。 骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)亦属于促炎细胞，它被炎症反应激活，并向特定部位聚集， 促进血管形成，同时它也具有免疫抑制作用。因此，肿瘤相关性炎症通过产生促炎和抗炎信号，导致肿瘤生长并逃避免疫监视。 3．炎症与肿瘤进展及转移："种子和土壤"学说认为，肿瘤"种子"能在肿瘤微环境(TME)"土壤"中存活并转移，依赖于各种因子与肿瘤细胞的相互作用。TME由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、MDSCs等；细胞因子包括TNF、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1等；趋化因子包括CXCL12、CCL27、CCl21等。 这些细胞和因子产生并存在于肿瘤相关性炎症中，可以促进肿瘤的生长、血管形成、侵犯和 转移。肿瘤本身可以通过旁分泌的促炎因子（IL一1B、IL-6、TNFa）和自分泌细胞因子促进自身表达趋化因子（包括cxc趋化因子家族）受体。肿瘤进展依赖于肿瘤相关性巨噬

Toll样受体信号通路的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展 摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。 关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制 免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。 1TLR的结构与基本功能 Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。 TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。 TLRs家族成员具有相似的结构特征。它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR

肿瘤与炎症的关系

肿瘤发生、发展与炎症的关系 班级：2015级研究生学号20151051018 姓名：季科炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性，它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成，它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪，研究表明，慢性炎性病灶常继发肿瘤发生，而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路：外源性通路，由增加肿瘤风险的炎症诱导（如炎症性肠道疾病）；内源性通路，由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致（如致癌基因）。 1、外源性通路：流行病学研究证实，约25%的肿瘤由炎症发展而来。炎症可以是由微生物感染引起，也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。在胃肠道，幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。在胆管，华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌，居全球肿瘤死亡率第三位。非感染引起的慢性炎症也与癌变相关，食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。临床研究发现 ,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。所以，越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。 炎症微环境有直接的致突变作用，其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮，可以产生诱变剂，如过氧化亚硝酸盐，与DNA反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子，加速DNA损伤。另外，炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移。 2、内源性通路：研究发现，炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中，也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。人们猜想，在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。 在人类肿瘤中, RAS家族成员是最易发生突变的显性基因，而 RAS-RAF信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。MYC是在多种人肿瘤中过表达的转录因子，该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面，除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑，炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。在小鼠 MYC依赖的胰岛β细胞癌，血管新生首先由MYC诱导的炎症因子IL-1β引发。MYC激活了几个趋化因子的转录 ,它们对肥大细胞有募集作用。肥大细胞驱动了血管新生，在这种情况下，它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。 虽然很多实验和临床结果都显示炎症有促肿瘤作用，但是也有结果并不支持这个结论。例如，很多显著的慢性炎症反应如牛皮癣与皮肤癌没有关系。而且，在某些肿瘤或者某些肿瘤亚型,炎症细胞与预后良好有关(如肠道肿瘤中的噬酸细胞，在乳腺癌的一个亚型和胰腺癌中的TAMs)。这些观察可能反应炎症细胞不仅破坏正常组织细胞，而且也破坏肿瘤细胞。例如，虽然在多数情况下，巨噬细胞起促肿瘤作用，但适当激活时，巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞，并引发以作用于血管壁为中心的肿瘤破坏性炎症反应。 自然免疫反应可以促发抗肿瘤的保护性反应。早在19世纪末即有研究者观察到有些肿瘤患者的肿瘤病灶有严重术后感染时，机体产生自发的、持续的肿瘤抑制作用。 综上所述，炎症与肿瘤之间存在相关性，它们通过内源性与外源性通路相联系，促进了肿瘤微环境的形成。炎症调节因子在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用,

TOLL样受体

TLR结构：TOLL样受体（TLR）为I型跨膜蛋白，其胞外段为富含亮氨酸重复序列，参与配体识别;胞内段含有保守的TIR (TOLL样/IL一IR)结构域，招募衔接分子如MYD88、TIRAP、TRIF、TRAM｛1｝进行信号转导。 TLR识别配体：TLR是结合病原微生物成分的受体，其配体包括合成的激动药、微生物产物、内源性配体｛1｝其所识别的病原微生物成分包括脂多糖(lipoPolysaeeharide，LpS)、革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(11-poarabinomannan，LAM)等。 TLR分类：在人类已发现10种TLR(TLRI一TLmo)，表达于参与天然免疫的细胞上，不同的TLR在不同细胞表面有不同的表达，其所识别的配体亦不同。髓系DC表达TOLL 样受体1-6、8，而浆系DC表达TOLL样受体7、9。与DC成熟关系密切的是TLR2、TLR4。其中TLR2识别脂蛋白类，肽多糖类如革兰氏阳性细菌的肤聚糖(peptidoglyean，pGN)、脂磷壁酸(liPoteiehoieaeid，LTA)。而TLR4识别LPS、OK432等。 TLR与DC成熟的关系：｛2｝｛5｝

TLR信号转导机制：｛3｝

TLR受体激动药在肿瘤微环境下的免疫调节作用：｛1｝ TLR基因定位：｛4｝ 特异性引物序列： TLR2(forward GCAAACGCTGTTCTGCTCAG) (reverse AG GCGTCTCCCTCTA TTGTA TT) TLR4 (forward ATGGCATGGCTTACACCACC) (reverse GA GGCCAA TTTTGTCTCCACA)

肿瘤的发生_发展及治疗与炎症的关系_吉登波

C h i n e s e J o u r n a l o f N e w D r u g s 2010,19(17) 中国新药杂志[基金项目]　国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X 09301-010)[作者简介]　吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E -m a i l :j i d e n g b o @b j m u .e d u .c n 。[通讯作者]　崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E -m a i l :j r c u i @b j m u .e d u .c n 。 ·综述· 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要]　炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词]　肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R 730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n i t i a t i o n ,d e v e l o p m e n t a n d t h e r a p y o f t u m o r a n di n f l a m m a t i o n J I D e n g -b o ,C U I J i n g -r o n g (S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l a n d B i o m i m e t i c D r u g s ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a ) [A b s t r a c t ]　I n f l a m m a t o r y d i s e a s e s a r e a s s o c i a t e d w i t ht h e i n i t i a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f c a n c e r s .T h e y a r e l i n k e d b y i n t r i n s i c a n d e x t r i n s i c p a t h w a y s .I n f l a m m a t i o n r e g u l a t i n g f a c t o r s a n d e f f e c t o r c e l l s a r e i m p o r t a n t c o m p o -n e n t s o f m i c r o e n v i r o n m e n t i n t u m o r t i s s u e ,w h i c hh a v e i m p o r t a n t r o l e i n t h e c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e i n f l a m m a t i o n a n d t u m o r .I n f l a m m a t i o n i n t h e t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t h a s m a n y t u m o r p r o m o t i n g e f f e c t s s u c ha s e n h a n c i n g t h e p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l o f t u m o r c e l l s ,i n c r e a s i n g a n g i o g e n e s i s a n dm e t a s t a s i s ,a l l e v i a t i n g a d a p t i v e i m m u n e r e -s p o n s e ,c h a n g i n g r e a c t i o n s t o h o r m o n e s a n d c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s .T o r e v e a l t h e p a t h w a y a b o u t t u m o r -r e l a t e d i n -f l a m m a t i o n w i l l g i v e n e wt a r g e t s w h i c h c a n i m p r o v e t h e d i a g n o s i s a n d t h e r a p y .A n t i c i p a n t d r u g s t h a t t a r g e t c a n c e r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n c o u l d t r a n s f o r ma t u m o r -p r o m o t i n g i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e ,p r e v e n t i n f l a m m a t o r y c e l l s f r o mm i -g r a t i n g t o t h e t u m o r s i t e ,a d j u s t a t u m o r -p r o m o t i n g m i c r o e n v i r o n m e n t t o b e c o m e a t u m o r -i n h i b i t i n g m i c r o e n v i r o n -m e n t ,e n h a n c e t u m o r -s p e c i f i c a d a p t i v e i m m u n e r e s p o n s e s a n d i n h i b i t t h e t u m o r p r o l i f e r a t i o n ,s u r v i v a l a n d m e t a s t a t -i c s p r e a d . [K e y w o r d s ]　t u m o r ;i n f l a m m a t i o n ;t u m o r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

肿瘤的发生发展与炎症

中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m https://www.wendangku.net/doc/ba6912181.html, .cn 。 综述 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症 [中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent and therapy of tu m or and i nfl a mm ation JI Deng bo ,C U I Ji n g r ong (StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences , P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China ) [Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They are li n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread . [K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

细胞受体及重要的细胞信号转导途径

细胞受体类型、特点 及重要的细胞信号转导途径 学院：动物科学技术学院 专业：动物遗传育种与繁殖 姓名：李波

学号：2015050509

目录 1、细胞受体类型及特点 (4) 1.1离子通道型受体 (4) 1.2 G蛋白耦联型受体 (4) 1.3 酶耦联型受体 (5) 2、重要的细胞信号转导途径 (5) 2.1细胞内受体介导的信号传递 (5) 2.2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 (6) 2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 (7) 2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 (7) 2.2.3 激活磷脂酶C、以lP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通 路 (8) 2.2 酶联受体介导的信号转导 (9) 2.2.1 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 (10) 2.2.2 P13K-PKB(Akt)信号通路 (10) 2.2.3 TGF-p—Smad信号通 (11) 2.2.4 JAK—STAT信号通路 (12)

1、细胞受体类型及特点 受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体问的作用具有3个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体(cell surface receptor)。细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾体类激素受体。细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体(ion—channel—linked receptor)；②G蛋白耦联型受体(G—protein —linked receptor)；③酶耦联的受体(enzyme—linked recep—tor)。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，借此使信号逐级传送和放大。 1.1离子通道型受体 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(1igand—gated channel)，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道。 1.2 G蛋白耦联型受体 三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP—binding regulatory protein)简称G蛋白，位于质膜胞质侧，由a、p、-／三个亚基组成，a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当a亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，“亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP 水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强。RGS也属于GAP(GTPase activating protein)。 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6)，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内

感染_炎症与肿瘤的发生_朱元民

doi：10．3969/j．issn．1006-5709．2013．02．003 感染、炎症与肿瘤的发生 朱元民，刘玉兰 北京大学人民医院消化内科，北京100044 【摘要】全球新发癌症患者中约17%是由感染性因素所致，本文介绍了感染、炎症与肿瘤发生的相关发病机制，一些常见的细菌、病毒感染与肿瘤发生的研究进展，并介绍及展望了一些研究成果在肿瘤预防、治疗的应用情况。 【关键词】感染；炎症；癌；肿瘤发生 中图分类号：R57文献标识码：A文章编号：1006－5709（2013）02－0105－04收稿日期：2012-10-15 Infections，inflammation and tumorigenesis ZHU Yuanmin，LIU Yulan Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing100044，China 【Abstract】Approximately17%cases of the worldwide incidence of cancer can be attributed to bacterial or virus in-duced infections．In this article，we review the pathogenesis of tumorigenesis related with infections and inflammation，the new progress in the researches of the common viral and bacterial pathogens and the related cancers，we also review and prospect the favoring implications to prevent or treat the related cancers． 【Key words】Infections；Inflammation；Cancer；Tumorigenesis 恶性肿瘤的发病率在世界范围内越来越高，对人类健康及生命的威胁也愈加严重，2008年全球癌症新发病例约为1270万，癌症死亡例数为760万，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年将超过1100万；另一方面，恶性肿瘤的发生是一个漫长的过程，可防可控，因而世界卫生组织在2006年正式将肿瘤列入慢性病的范畴。近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和支原体等在机体的慢性感染可以促进肿瘤的发生，如人乳头状瘤病毒（HPV）与子宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌、幽门螺杆菌（H．pylori）与胃癌的发病均密切相关。全球新发肿瘤患者中约17%是由感染因素所致，在发展中国家这一比例更高，达26%，在发达国家的比例则更低，为7．2%［1］。胃癌、肝癌、宫颈癌等感染相关性癌在我国均是发病率较高的恶性肿瘤，尤其胃癌及肝癌高居我国恶性肿瘤的发病率前3位，因而重视感染因素在恶性肿瘤的发病中的作用，对恶性肿瘤的预防、诊断及治疗等方面均有重要意义。 1感染、炎症与肿瘤的发生机制 HPV、HBV、H．pylori等致病原在人群中都有较高的感染率，在人体相关组织中长期存在，可在局部形成慢性炎症，引起临床或亚临床表现。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。早在两千年前古人就怀疑炎症和肿瘤相关，此后不断进行着观察和研究，目前感染、炎症可以导致肿瘤发生已找到大量的动物实验及临床研究的证据，如与炎症因素相关的结肠癌称之为炎症相关性结肠癌（colitis-assocated cancer，CAC），并建立了一些成熟的动物模型，也已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如核转录因子κB（nuclear tran-scription factor kappa B，NF-κB）及其活化激酶（IKK）系统、信号转导子与转录激活子3（signal transducen and activator of transcription，STAT3）等系统。一般认为炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和氧化游离基产生过多有关，还与炎症诱发的基因变异及免疫抑制等有关。 1．1炎症相关细胞因子与肿瘤发生的关系感染可激活和募集大量白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等，聚集在感染部位，分泌各种细胞因子，包括炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等，如白细胞介素-6因子（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、活性氧簇（reac-tive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen species，RNS）及花生酸类等物质，一起组成新的炎症环境，另外炎细胞也可分泌蛋白溶解酶，这些炎症介质可在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，并刺激肿瘤细胞生长，血管和淋巴管生成以及肿瘤的浸润转移。 细胞因子对炎症的影响既可表现为促炎作用（pro-inflammation），也可表现为抗炎作用（anti-inflam-mation），促炎作用的细胞因子如IL-1、IL-8、IL-6、TNF- 通讯作者：刘玉兰，E-mail：liuyulan@pkuph．edu．cn

原发性肝癌与炎症关系的研究进展

原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织

Toll样受体信号通路图

Toll样受体信号通路图 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列—Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和IκB激酶(IκBkinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。 Toll-liker Receptor Signaling 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，

TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKKα，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MA VS等

炎症与肿瘤发生(版本2)

炎症与肿瘤发生 炎症反应是针对机体损伤和感染的生理和病理反应。它主要分为急性和慢性两种，前者主要在物理、化学或急性感染情况中发生，是机体的早期防御措施，通常情况下可很快自愈；后者主要发生于慢性感染或自身免疫疾病中，此时机体的正常反馈调节已无法终止炎症，最终导致炎症慢性化。约有25%恶性肿瘤的发生与慢性炎症和感染有关，如肠癌和过敏性肠炎，肺癌和矽肺病，食管癌和慢性反流性食管炎等。种种证据表明，慢性炎症对肿瘤的起始、生长和恶化都起到了促进作用1。 1.炎症反应与肿瘤的发生 组织损伤包括化学性，物理性或感染均能够引起炎症反应。炎症反应通过释放炎症因子，募集吞噬细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞和白细胞清除损伤的细胞或病原体。慢性炎症提供的微环境，为肿瘤的发生提供了条件2。在结肠癌、胃癌和肝癌等多种癌症发生过程中，炎症引起的氧化应激反应起到了促进作用3。炎症反应中募集的吞噬细胞和白细胞通过产生过氧化物和活性氮诱导DNA损伤，从而引起基因突变，删除和重排，进而引起肿瘤的发生4。 促炎因子的大量分泌是慢性炎症反应过程的标志之一，同时也对肿瘤的发生发展起到至关重要的作用。下面将介绍几种关键的促炎因子，以及它们在肿瘤发生发展过程中的调节作用。IL-6通过引起DNA甲基化降低了肿瘤抑制基因和DNA修复基因的表达，进而促进了肿瘤的发生5。IL-6及其下游靶标与细胞增殖、代谢等过程紧密相关，提示了它对肿瘤发生的贡献。胰腺中原癌基因Kras的表达激活了Stat3/Socs3信号通路，此过程依赖于IL-6及其下游信号通路，最终促进了胰腺癌的发生6。IL-6 激活的STAT3 属于STAT家族是一类转录因子，参与调控细胞生长、增殖。STAT3参与多种实体肿瘤的发生发展，据报道，超过70%的实体肿瘤发生过程中，都观察到STAT3活性的升高7。临床上，IL-6单抗Siltuximab在多种肿瘤的治疗中也通过了临床一期实验，目前临床二期实验正在进行8。 IL-1：IL-1家族IL-1α，IL-1β。有关IL-1与肿瘤的关系已有很多报道，IL-1对肿瘤的促进机制也相对完善，主要包括IL-1诱导促转移因子的表达，刺激相邻细胞产生血管生成蛋白和生长因子。在临床上，病人血清中IL-1水平的升高也与肿瘤恶化过程密切相关9。IL-8又叫CXCL8，是CXC促炎趋化因子家族成员，可以结合CXCR1和CXCR2两种G蛋白偶联受体，而这两种受体在多种肿瘤细胞表面都有表达。多种动物模型结果显示，IL-8参

Toll样受体的结构及免疫功能探究

Toll样受体的结构及免疫功能探究 发表时间：2011-09-06T11:23:55.560Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：何玉林刘小双叶狄 [导读] TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。 何玉林刘小双叶狄 基金项目：贵州省遵义医学院博士启动基金 (F-332号) 作者简介：何玉林（1969-），男，甘肃天水人，副教授，博士 【摘要】Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs)是天然免疫系统中特异的Ⅰ型跨膜受体及病原体模式识别受体，它通过识别病原体，能立即启动先天性免疫，并能通过信号传导启动获得性免疫，在急性炎症反应、细胞信号转导和细胞凋亡中起重要作用。目前已发现TLR家族共有13个受体，分布于各个器官脏器，针对不同的病原体发挥其识别作用。该文对TLRs的结构和分布、相应配体及免疫功能等方面作简要综述。 【关键词】Toll样受体（TLRs）；配体；天然免疫应答；免疫功能 【中图分类号】R441【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)07-0002-02 TLR是一类从线虫到哺乳动物序列高度保守的模式识别受体。最早的Toll基因是在研究果蝇背腹极性时发现的，因与果蝇的Toll分子高度同源而得名。后来的研究发现Toll在果蝇的天然免疫应答中扮演了重要角色。TLR通过识别外源性微生物，启动先天性免疫反应，清除侵入的病原微生物。同时活化的TLR也能激活T细胞，启动获得性免疫反应。 TLR在天然免疫方面的特殊意义及在沟通天然免疫和获得性免疫方面的桥梁作用，使生物学界和医学界对其投入了极大的热情。随后，人类和小鼠中先后克隆出多个Toll的同源蛋白，共同构成Toll受体家族。目前为止，已经鉴定了至少13种TLRs，其中TLR1TLR9是人类与老鼠共有，TLR似乎只在人类中有功能，而TLR11TLR13为小鼠所特有。 1TLRs的生物特点 1.1TLR的结构:TLRs属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是具有类似结构的跨膜型式识别受体（pattern recongnition receptors,PRR)，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。胞外区是由1831个串联的富含亮氨酸的重复基序（leucine-rich repeat，LRR)形成的亮氨酸结构域，空间结构如马蹄形且高度保守，其中亮氨酸在三维空间的一侧排列形成疏水界面，该区为序列多变的Ig样结构域，与宿主对感染反应的特异性有关，其空间结构的细微变化就会影响TLR对病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP)的识别；跨膜区是富含半胱氨酸结构域，一般认为跨膜结构域决定了TLRs分子的亚细胞定位；胞质区和白介素受体-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）家族的胞质区有高度的同源性，称为TIR（Toll/IL-1R)结构域，约200个氨基酸组成。 TLRs识别存在于各种病原体细胞表面分子，如酵母细胞壁的甘露糖以及细菌细胞壁的脂多糖、多肽糖及胞壁酸等各种成分，统称病原体相关的分子模式(PAMP). 1.2TLR的分布: 1.2.1细胞分布和亚细胞定位:TLRs是固有免疫细胞膜上的识别系统中重要组成部分，他们分布于各种组织的细胞膜上，分布十分广泛。如TLR1广泛表达于单核细胞、T和B淋巴细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC)、多形核白细胞、NK细胞；TLR2/4/5主要分布于除T、B、NK细胞以外的免疫细胞；TLR3主要表达于未成熟的DC等。但TLR因其识别的PAMP性质不同人在细胞中有不同的分布区。 TLR1/2/4/6分布于细胞表面，并能聚集到接触微生物的吞噬体上；TLR3/7/8/9则定位在细胞内，尤其是内质网上，并用于识别核酸。 1.2.2组织分布:不同的TLR在各种组织中有不同程度的表达，其中在淋巴组织尤其是脾和外周血的白细胞中表达最强。TLR1广泛分布且表达明显，如卵巢、脾脏；TLR2在肺、心脏、脑和肌肉组织可测到TLR2mRNA的表达；TLR3主要表达于胎盘和胰腺；TLR4表达于胎盘组织等;TLR5表达与前列腺和外周血单核细胞；TLR6、TLR9广泛表达于多种细胞；TLR10主要表达于淋巴样组织和脾脏细胞。 2TLR的配体 虽然TLR家族具有相似的结构，但TLR通过识别相应的配体来激活免疫反应。不仅外来病原体的产物，而且宿主自身的某些物质也可以是不同的TLR的配体。配体包括脂多糖（LPS)、病毒蛋白F、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、白色念珠菌以及宿主来源的热休克蛋白60（HSP-60)、纤维连接蛋白等。TLR1能识别细菌的三酰脂肽；TLR2识别的配体包括G+细菌、分支杆菌、疏密螺旋体、酵母菌和支原体的某些成分，如脂蛋白、脂肽、脂磷壁酸、肽聚糖和酵母多糖等；TLR3构成同源二聚体或与TLR4形成异源二聚体，识别鞭毛蛋白，还可识别多聚肌苷胞苷（poly riboinosinic polyribocytidylic acid， poly I:C)；TLR4形成同源二聚体，识别LPS及牛型结核杆菌胞壁的骨架、链球菌来源的脂质酸；TLR5特异识别细菌的鞭毛蛋白，有选择的识别渗透过肠上皮的细菌，并引起反应；TLR6主要识别细菌的肽聚糖和脂肽；TLR7、TLR8均能识别单链RNA病毒；TLR9主要识别细菌中非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸（CpG DNA)；TLR11能识别来源于尿路细菌的配体。 除了同型二聚体表现出来的功能外，TLR的一些功能也来自于异型二聚体。 3TLR的免疫功能 美国免疫学家Janeway（2000年）首次提出固有免疫细胞识别模式理论，被科学家观察杂志列为2001年十大生物科学重要进展之一。固有免疫细胞膜上不表达特异性抗原受体，但他们具有模式识别受体（PRR),能直接识别并结合各种病原微生物表达的固有保守基序的分子，即PAMPS,其中TLRs是固有免疫细胞膜上最重要的模式识别受体。 天然免疫细胞借助PRR中TLR,识别各种病原微生物的相关分子模式（PAMPs）。因此，天然免疫细胞可以区分自身和非自身成分，识别PAMPs后的天然免疫细胞，迅速被活化，无需这些细胞再克隆分化增殖，此时巨噬细胞通过胞内氧依赖性杀菌系统和氧非依赖行杀菌系统，杀伤病原体。同时把一些具有免疫原性的小分子抗原肽，借助主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)提供各相应T细胞，启动获得性免疫应答，分泌多种细胞因子，参与免疫调节或杀伤肿瘤细胞等生物学功能。因此，把天然免疫和获得性免疫紧密联系起来。 尽管目前所发现的TLR家族成员种类有限，但同一细胞或不同细胞间TLRs各成员间的相互组合及不同协助蛋白共同作用，组织有效的天然免疫应答，对相对广泛的病原微生物进行特异性识别，引起一系列特异的天然免疫和获得性免疫反应，以对抗微生物感染乃至慢性炎