肿瘤微环境中免疫与炎症的调节_黄波
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org
Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2
DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001
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肿瘤微环境中免疫与炎症的调节
黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030）
黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、
EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、
第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘
要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor
cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症，
并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。
［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3
［文献标志码］A
［文章编号］1007-
385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482）
［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html
Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment
HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ）
［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment．
［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism
［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］
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中国肿瘤生物治疗杂志，2012年4月，19（2）
本世纪新千年伊始之际，基于肿瘤细胞内信号的变化，Hanahan和Weinberg两位教授在他们著名的“The hallmarks of cancer”一文中，从生长信号、凋亡信号、复制潜能和侵袭转移信号等方面高度概括出恶性肿瘤的六大特征，强调肿瘤细胞在肿瘤发生中的核心地位［1］。然而，正如一颗种子离开合适的土壤就不能发芽一样，肿瘤的发生、发展不仅取决于肿瘤细胞本身，而且还取决于肿瘤细胞赖以生存的土壤，即肿瘤微环境（tumor microenvironment）。10年之后，Weinberg和Hanahan又在Cell杂志上发表题为“Hallmarks of cancer：The next generation”的综述［2］，进一步提出肿瘤微环境是肿瘤的又一显著特征，凸显肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的关键作用。
肿瘤微环境是肿瘤细胞和相邻正常组织之间的部位，其组成包括细胞外基质、可溶性分子和肿瘤基质细胞［3］。对于肿瘤微环境而言，一个基本问题是其最初形成过程。尽管目前对此所知有限，但对某些肿瘤而言，可能包括如下过程：（1）肿瘤生长到1 2mm 时，乏氧开始产生，并导致促血管生成的因子大量表达，如VEGF；后者作用于周围的小血管，增加其通透性，使得血管内纤维蛋白原和其他凝血因子漏出，在组织因子的作用下，凝血酶将纤维蛋白原水解为纤维蛋白；（2）同时，纤溶系统亦被激活，即活化的纤溶酶原激活因子将纤溶酶原水解为纤溶酶，后者则将纤维蛋白水解；（3）纤维蛋白及其水解片段进一步促进血管生成，趋化炎性细胞，并重塑局部组织结构，此即为肿瘤微环境的雏形。
肿瘤微环境一旦形成，众多免疫细胞，如T细胞、髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）、巨噬细胞、肥大细胞、粒细胞、B细胞等，都被趋化至此，构成肿瘤微环境主要基质细胞。当然，一些非免疫细胞，如成纤维细胞，在肿瘤微环境中亦发挥重要作用。除了细胞因素外，肿瘤微环境中的分子主要包括细胞外基质分子，如胶原蛋白、纤黏连蛋白和层黏连蛋白；多种酶分子，如金属基质蛋白酶（ma-trix metalloproteinase，MMP）；大量的细胞因子和趋化因子；其他蛋白因子，如热激蛋白和高迁移率族蛋白B1（high mobility group box1protein，HMGB1）以及脂类介质等［4-5］。肿瘤微环境中的细胞和分子处于一种动态变化过程，反映出肿瘤微环境进化的本质，而其最终结局则是大量免疫抑制细胞如MDSC、调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM），以及大量炎性相关因子如IL-6、IL-10、TGF-β、MMP等在肿瘤微环境中大量聚集，共同促进肿瘤免疫逃逸、肿瘤的生长和转移［6］。为了更好地剖析肿瘤微环境，可将肿瘤微环境进一步分为免疫抑制微环境、炎症微环境、迁移微环境及血管生成微环境等。本文将就肿瘤微环境的免疫和炎症微环境进行讨论。
1肿瘤微环境中免疫和炎症的关系
尽管免疫和炎症均构成肿瘤微环境的基本特征，但两者的关系迄今为止仍十分模糊。推测在肿瘤发展的早期阶段，免疫反应较强而炎症较弱，但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。那么，如何解读这种负相关关系？
MDSC是造血干细胞分化来源的不成熟的早期髓性细胞［7］。在MC26结肠癌小鼠模型中，MDSC在瘤组织中的细胞比例可高达6%［8］，显示MDSC在肿瘤微环境中重要地位。MDSC显著地抑制T细胞抗肿瘤免疫，其经典的两条途径是：（1）MDSC经Th1细胞因子激活后，上调表达iNOS，诱导NO生成，从而抑制T细胞反应；（2）MDSC经Th2细胞因子活化后，上调表达精氨酸酶1，催化精氨酸生成过氧化物亚硝酸盐，后者强烈抑制T细胞的活化［7］。除此之外，笔者前期研究［9］还证实，MDSC 诱导肿瘤特异性的T细胞转变成Treg，其机制依赖于IL-10和TGF-β。进一步研究［10］发现，几乎所有肿瘤细胞，无论是人源性还是鼠源性，均高表达CCL2，而MDSC则表达其受体CCR2；利用CCR2基因敲除小鼠，证实MDSC 受CCL2/CCR2作用，趋化至肿瘤部位。
笔者上述的研究以及他人的研究较好地阐释了MDSC是如何达到肿瘤部位并发挥抗肿瘤免疫抑制的作用，然而更为基本的问题是，机体为什么要进化出这样一种机制？MDSC在肿瘤微环境中的真实意图是什么？对此，联想到了炎症。100多年前，德国医生Rudolph Vir-chow就提出了肿瘤是一个永不愈合的炎症的假说。炎症inflammation的拉丁语含义是燃烧的火焰，这种熊熊大火不但烧死肿瘤，而且亦杀死机体自身。对此，机体必须进化出灭火机制，事实上肿瘤的炎症被“smoldering”一词来形容，这种闷烧成为肿瘤进展的重要因素，但又能够使机体存活。因此，我们推测MDSC达到肿瘤部位的真实使命是抑制肿瘤的炎症，但面对熊熊大火，机体尚须募集其他消防队员来扑火，Treg细胞便是其中一员。
为了探讨Treg在肿瘤炎症中的作用，笔者建立了Treg长期清除的小鼠肿瘤模型，发现Treg的长期清除导致MDSC的进一步聚集，从而加速肿瘤的生长，其相关机制涉及一类脂类介质即脂氧素lipoxin A4［11］。脂氧素是不饱和花生四烯酸的代谢产物，被称为炎症的“刹车”信号［12］。Treg的清除可上调脂氧素的表达，而后者则促进MDSC的聚集。尽管Treg已被想当然地认为是肿瘤的
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黄波．肿瘤微环境中免疫与炎症的调节
帮凶，但研究表明，Treg在肿瘤微环境中具有两面性。基于笔者上述研究，对于免疫和炎症在肿瘤微环境中的关系，提出如下假说：
（1）肿瘤早期阶段：肿瘤生长诱发炎症，这种炎症帮助抗肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤生长；（2）肿瘤中期或平衡阶段：肿瘤失控性生长，加重炎症的发展，为避免过强炎症所带来的灾难性后果，抑制性免疫细胞被募集至肿瘤部位对炎症进行扑灭，但不良反应是这些抑制性细胞导致了肿瘤细胞的免疫逃逸；（3）肿瘤后期阶段：为了抑制炎症，肿瘤已进化出各种免疫抑制手段，免疫已基本丧失抗肿瘤作用，但炎症则继续促进肿瘤，此阶段清除Treg达不到抑瘤效果，反而通过促炎产生促瘤后果。
2肿瘤微环境中联系免疫和炎症的细胞纽带
免疫和炎症作为肿瘤微环境中的两个关键环节，它们之间必然存在某种形式的联系和对话，那么这种联系和对话的细胞纽带是什么？笔者将研究集中在肥大细胞。肿瘤微环境中的大多数种类免疫细胞已有广泛、大量的研究，肥大细胞却是一个例外。肥大细胞作为一类重要的天然免疫细胞，一直被认为在过敏性疾病如哮喘中发挥着关键性的作用［13］。肥大细胞活化后，不但能够产生并释放多种炎症相关因子，如组胺、5-羟色胺、白三烯、前列腺素，以及蛋白酶类因子，而且可释放数十种细胞因子和趋化因子［14-15］。这些因子不但引发炎症反应，而且调节DC、T细胞、B细胞等多种免疫细胞的功能活性［16］。研究［17］还发现，肥大细胞参与CD4+CD25+调节性T细胞抑制功能的发挥。因此，肥大细胞具有调节炎症和免疫的双重功能。
肥大细胞来源于骨髓造血干细胞所分化的前体细胞，这些前体细胞经血液进入腔道或黏膜组织中，分化发育成熟并定居。研究［18］证实，无论是人源性还是鼠源性肿瘤细胞均高表达干细胞因子（stem cell factor，SCF），SCF通过与肥大细胞特征性受体c-kit作用，诱导肥大细胞向肿瘤组织趋化聚集，而趋化到肿瘤组织中的肥大细胞通过释放有活性的MMP-9，导致更多的SCF生成，进一步趋化肥大细胞；同时，肿瘤微环境中的高浓度SCF对肥大细胞产生激活作用，从而形成恶性正反馈。其结果表现为到达肿瘤部位的肥大细胞一方面通过上调IL-6、TNF-α、VEGF、Cox-2、iNOS、CCL2等一系列促炎因子的表达，促进肿瘤炎症，同时还诱导抗肿瘤T细胞和NK细胞的失活，故肥大细胞既加重肿瘤炎症又增强肿瘤免疫抑制。
那么，肥大细胞又是如何将两者统一的？进一步研究［19］发现，肥大细胞通过上调肿瘤微环境中CCL2的表达，趋化更多MDSC聚集。有趣的是，部分MDSC可以产生IL-17，并借此上调趋化因子CCL17和CCL22进而趋化Treg。Treg在恶化的肿瘤炎性微环境中，上调表达CD39和CD73，从而增强免疫抑制功能；另外Treg通过产生IL-9反向促进肥大细胞在肿瘤微环境中的存活。上述研究较为清楚地诠释了肥大细胞作为细胞纽带连接肿瘤的炎症和免疫。
3肿瘤微环境中联系免疫与炎症的分子纽带
除了细胞纽带外，在肿瘤免疫和炎症之间是否还存在分子纽带？一类重要的候选分子是Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）。TLR是Ⅰ型跨膜蛋白，是一类模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），能够识别入侵机体的病原微生物的保守成分，即病原相关分子模式（pathogen associated molec-ular pattern，PAMP）［20］。TLR被证实是机体介导免疫和炎症的桥梁。在2005年，笔者［21］率先报道了肿瘤细胞普遍表达TLR，在小鼠肿瘤以TLR4和TLR3最为突出，并证实肿瘤细胞通过表达TLRs介导肿瘤细胞免疫逃逸。研究［22］还证明了病原菌通过激活肿瘤细胞TLR途径，加重肿瘤炎症并促进肿瘤发生、发展。因此，肿瘤的Toll样信号也具备纽带作用，不但介导肿瘤细胞免疫逃逸，而且还促进肿瘤炎症。现已清楚，在肿瘤微环境中存在大量的内源性TLR激动剂，如细胞外基质成分的降解产物、HMGB1、HSP、细胞RNA/DNA成分、脂代谢产物等［23］。因此，Toll样信号可能是肿瘤微环境中最基本的信号之一。
正如前面所提及的肿瘤炎症需要控制，那么作为肿瘤微环境中一类基本信号，肿瘤的Toll样信号是否对肿瘤炎症进行反向调节？答案是肯定的，且是通过一类被称为微颗粒（microparticle，MP）的物质所介导。所谓微颗粒是指细胞在被激活或者凋亡时，通过细胞骨架的改变使得局部的细胞膜包裹细胞内容物，形成大小介于100 1000nm的囊性小泡，与细胞膜分离后被释放到细胞间液，此即为微颗粒［24-26］。这种介于分子和细胞层次之间的微颗粒结构，由血小板、血细胞、内皮细胞等产生，并具有不同的表型和生物学活性，在生理及病理状态下是多种信号的携带与转载体［27］。笔者尚未发表的资料显示，激活肿瘤细胞的Toll样信号，诱导肿瘤细胞释放微颗粒，而这种肿瘤细胞来源的微颗粒可被肿瘤
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中国肿瘤生物治疗杂志，2012年4月，19（2）
微环境中的巨噬细胞和树突状细胞所摄取，从而微颗粒将肿瘤细胞的信息传递给肿瘤微环境中的免疫细胞。有意义的是，笔者发现，肿瘤来源的微颗粒包含一系列非编码的小RNA，即microRNA，并鉴定出至少一种microRNA（即let-7b）被转移到免疫细胞后，能够沉默重要的促炎因子IL-6的表达，从而下调肿瘤微环境的炎症。对于肿瘤微环境而言，广泛的TLR激动剂的刺激，使得肿瘤细胞来源的微颗粒充斥其间，尽管其对肿瘤炎症调节的幅度可能很小，但这种更为精细的调节，对维持肿瘤炎症的自稳可能具有积极意义。
4代谢研究和物理软硬度的研究是肿瘤微环境中免疫与炎症调节新的研究方向
目前对于肿瘤免疫和炎症的研究，大都集中在传统的免疫细胞和分子，但生命科学研究的前沿成果为肿瘤微环境研究提供了新的机遇。传统的生物化学代谢包括糖类、脂类和氨基酸的代谢是一切生物学事件背后的物质基础，免疫细胞代谢深刻影响着淋巴细胞发育分化、生与死以及功能表达；而与之相呼应的是，肿瘤细胞的代谢已被认为是肿瘤的根本特征，成为当前肿瘤研究的热点。因此，生物化学中的代谢研究正经历一个新的轮回，让大家能够更深入了解细胞内部事件的缘由。肿瘤微环境中的乏氧、低pH值等异常的改变，无疑会改变细胞代谢的模式，进而影响肿瘤微环境中的免疫和炎症。因此，代谢研究有可能成为肿瘤微环境中免疫与炎症研究的全新方向。
目前对于肿瘤微环境的认识，均基于化学意义上的分子和细胞，但肿瘤微环境不仅是一个化学上的概念，而且还涉及物理上的概念，即肿瘤微环境具有改变了的软硬度。一个常识是，当用手触摸到机体某个部位的硬块，必然会高度怀疑其是否为肿瘤。这显然表示，相比于原有的正常组织，肿瘤微环境具有增强了的硬度。正常组织细胞悬浮在液体中通常不能存活，这些细胞必须黏附于固体的基质底物，因此被称为锚着依赖（anchorage dependent），而不同软硬度的基质对细胞的行为将产生重大影响。经典的生物学调节被认为以溶液化学的形式发生，酶活性、反应速率、亲和力等决定了整个过程。但基质的软硬度可将不同的机械力施加于细胞表面，并通过细胞膜上整合素分子integrin将机械力进行传导，在细胞内借助于细胞骨架，最终将力的信号转化为化学的信号，从而影响细胞的发育分化、增殖和迁移、代谢和死亡［28-29］。对于肿瘤微环境而言，试想免疫细胞从骨髓、淋巴结或脾脏等软的微环境进入到肿瘤这一硬的微环境中，机械力的信号会产生什么样的后果？肿瘤微环境不仅涉及传统免疫学和生物化学的研究领域，亦包含生物力学等的基本原理，如何将机械力学的信号运用到肿瘤微环境免疫和炎症的研究中，值得尝试。
5小结
在肿瘤发展过程中，免疫和炎症可能存在一种此消彼长的动态变化，免疫由强变弱，而炎症则由弱变盛。MDSC和Treg等抑制性细胞群体，在此过程中发挥着重要作用。尽管它们的使命可能就是抑制炎症，但却是通过抑制免疫而实现；肥大细胞和Toll 样信号作为具有纽带作用的典型的细胞和分子，深刻影响肿瘤微环境中的免疫和炎症。尽管肿瘤微环境极为复杂且处于不断变化的过程，但通过对其间的细胞和分子以及内在机械信号的深入研究，终将揭示肿瘤微环境中免疫和炎症的真实面容，为以肿瘤微环境为治疗靶点的研究打开方便之门。
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［本文编辑］檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿檿
王莹
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专著
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免疫治疗与肿瘤微环境
免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了
2021头颈肿瘤免疫微环境(全文)
2021头颈肿瘤免疫微环境（全文） 头颈部肿瘤是一组高度侵袭的异质性肿瘤，是全球第六大常见的癌症类型。其中，90％的头颈肿瘤是鳞状细胞癌（HNSCC）。研究显示HNSCC的肿瘤微环境（TME）是由许多不同的细胞亚群组成的，这些细胞亚群可以浸润到肿瘤内部并通过各种机制与肿瘤细胞或彼此间进行相互作用。 我们也都知道先天性和适应性免疫细胞在介导免疫监视和控制肿瘤生长中都起着至关重要的作用。因此，今天我们就来探讨一下头颈鳞癌肿瘤微环境那些事儿，来看一看不同细胞亚群在肿瘤微环境中是如何工作的。从而更好的了解HNSCC发生和发展中的关键因素，为HNSCC患者开发出更有效的免疫疗法。 头颈癌（HNC）是由上消化道粘膜表面引起的一组异质性肿瘤，包括鼻窦，口腔，鼻咽，口咽，下咽和喉。总的来说，HNC是全球第六大流行性癌种，每年新发确诊病例达880,000例，超过450,000例患者死亡。在所有HNC中，百分之九十是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其中75％的病例与酗酒和吸烟有关。 但是，新的研究表明，人乳头瘤病毒（HPV）感染可能是22%口咽鳞状细胞癌患者（OSCC）和47%扁桃体鳞状细胞癌患者（TSCC）的相关危险因素。研究显示：HNSCC会严重影响患者的生活质量，
并且预后较差，对治疗的反应低且容易发生耐药。HNSCC的5年存活率为50-60%，并且高达30％的患者会发生复发或治疗失败。但是，近几年来免疫治疗的出现，似乎为头颈鳞癌的患者带来了新的希望。随着Checkmate-141和Keynote-040研究结果的公布，以及O药和K药二线单药治疗复发/转移性头颈鳞癌患者的获批，为这些晚期患者带来了更多的选择。 在今年K药单药一线治疗PD-L1阳性评分（CPS）≥20的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）更是得到了NMPA的获批，这一切的都说明头颈鳞癌已经进入了免疫治疗的时代。因此，更好的了解该癌种的免疫微环境也就变得尤为重要。 头颈鳞癌的主要治疗难点在于该类癌种的高复发率和/或转移率，这不仅仅说明了头颈肿瘤的治疗难度也同时意味着该癌种复杂的分子机制。头颈鳞癌的高转移性和高复发率背后的原理可能与周围组织基质以及免疫细胞构成的肿瘤微环境有着密不可分的关系。宿主的免疫系统能够识别和消除肿瘤细胞。 然而，逃避免疫监视会产生一个适应肿瘤细胞进展和存活的环境。有趣的是HNSCCs不仅具有避免免疫细胞识别的能力，而且还具有免疫抑制的作用。这种免疫逃避是通过下调人类白细胞抗原（HLA）的表达来实现的，这会影响T细胞对癌细胞的识别。此外，有研究发现头颈肿瘤的免疫微环境还被证明会损害肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能。
肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌
肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@https://www.wendangku.net/doc/dc6166963.html, 宋启斌，褚玉新，胡钦勇 （武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060） 摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞 中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong （Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ） Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ， CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对(完整版)
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对（完整版） 恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免
疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME 的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02
肿瘤免疫微环境
肿瘤免疫微环境 发表时间：2015-10-30T15:51:06.390Z 来源：《健康世界》2015年7期作者：张元昊张松男（通讯作者）沈雄虎[导读] 延边大学附属医院肿瘤科肿瘤免疫微环境在癌症的发生、发展、转移及预后过程中发挥重要的作用。充分认识和研究肿瘤的免疫微环境在整个疾病发展过程中的作用，及微环境中各种免疫细胞与免疫因子之间的关系，对肿瘤的治疗和预后提供充分的理论依据和参考价值。 延边大学附属医院肿瘤科 摘要：肿瘤免疫微环境在癌症的发生、发展、转移及预后过程中发挥重要的作用。充分认识和研究肿瘤的免疫微环境在整个疾病发展过程中的作用，及微环境中各种免疫细胞与免疫因子之间的关系，对肿瘤的治疗和预后提供充分的理论依据和参考价值。关键词：肿瘤；免疫微环境；免疫细胞；细胞因子 免疫反应产生自适应性免疫系统和天然免疫系统之间复杂的相互作用。2013年，Chen等[1]发现在机体对肿瘤产生免疫反应的诸多环节中，有很多免疫因子参与协调，包括刺激因子及抑制因子。 1.免疫细胞 免疫细胞是指与免疫应答有关的所有细胞，主要包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（K细胞）、自然杀伤细胞（MK细胞）、单核吞噬细胞等。 T细胞是机体抵御肿瘤的主要力量，其中CD8+T细胞直接作为效应细胞特异性杀伤癌细胞，CD4+T细胞主要通过分泌细胞因子调节机体抗肿瘤免疫状态，二者若出现异常会直接影响机体抵御肿瘤的能力。中外学者通过大量研究，如榮守華等[2]发现随着乳腺癌患者TNM分期的增加，患者外周血中CD4+CA25+CD127lowTreg明显升高，提示Treg细胞与肿瘤增殖有关。 记忆性T 淋巴细胞在对肿瘤相关性抗原再次刺激后表现出强烈有效的免疫应答，并能够发挥免疫监视和杀伤靶细胞的功能。如Kilinc等[3]通过持续性注射IL-2和GM-CSF到肿瘤免疫微环境，发现该方法可引起短暂的肿瘤相关CD8+效应记忆T细胞的活化。 NKT细胞分为I型和II型。由于NKT细胞最早参与免疫应答，所以I型和II型NKT细胞的平衡决定着后续的获得性免疫应答的方向。I型NKT细胞活化后主要分泌Th1型细胞因子，如IFN-γ、IL-2等，在肿瘤免疫中主要发挥保护作用；而II型NKT细胞活化后分泌Th2型细胞因子，如IL-13、IL-14等，在肿瘤免疫中发挥抑制作用。树突状细胞（dendritic cells，DC）广泛分布于脑以外的全身组织和脏器，是功能强大的专职抗原递呈细胞（APC）。DC自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。 2.免疫因子 细胞因子对肿瘤发生、发展及转移起到正负调节作用。主要有IL-12家族，IL-10，TGF-β等。现分别介绍如下：IL-12家族是一类结构相似、共价结合的异二聚体细胞因子家族，目前成员包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。IL-12家族主要参与细胞免疫，能够与NK细胞、T淋巴细胞等协同发挥抗肿瘤效应，也能够通过自身或诱导其他细胞因子如干扰素发挥抗肿瘤作用。 IL-10是一个位于免疫调节网络中心具有免疫抑制和免疫刺激的双重作用的免疫因子[4]。IL-10通过对APC和DCs表面MHCII类分子和共刺激分子CD80、CD86的表达，促进B7-H1等具有抑制作用分子的表达，从而降低APC抗原呈递能力[5]。 转化生长因子-β参与调节细胞的增殖、分化、发育和凋亡等方面起着重要作用。TGF-β在血管生成，免疫及细胞外微环境方面起了重要的作用。此外TGF-β促进上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的形成，促进肿瘤的侵袭转移。TGF-β1能诱导初始CD4+细胞转化CD4+Foxp3+Treg的数量增加及功能上调，由此引起肿瘤细胞和Treg细胞间相互干扰而发生抗肿瘤免疫反应[6]。 3.结语 近年来肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的成绩，尤其是为进展性晚期癌症患者带来了希望。然而，就目前来看，尚有许多问题值得关注。 参考文献： [1]Chen D S，Medilman I.Oncogy meets immunology：the cancer-immunology，2013，39（1）：1-10. [2]荣守华等.CD+CD25highCD27low 调节性T細胞在乳腺癌患者外周血中的临床意义[J]免疫学杂志，2010，26（9）：785-788. [3]Kilinc MO，Aulakh KS，Nair RE，et al.Reversing tumor immune suppression with intratumoral IL-12；activation of tumor-associated T effector/memory cells，induction of T suppressor apopotosis，and infiltration of CD8+ T effectors[J].J Immunol，2006，177（10）：6962-6973. [4]Saraiva M，O’gana A，The regulation of IL-10 prodution by immune cells[J].Nate Rav Immunol，2010，10（3）：170-181. [5]MalfertheinerP，Schultze V，Rosenkranz B，et al.Safty and immunogenicity of an intramuscular Helicobacter pybrivaccine in noninfected colunteers：a phase I study[J].Gastroenterology，2008，135（3）：787-795. [6]Yuan XL，Chen L，Zhang TT，et al.Gastric cancer cells induce human CD4+Foxp3+ regulatory T cells through the production of TGF-β1[J].World J Gastroenterol，2011，17（15）：2019-2027.
肿瘤微环境中免疫与炎症的调节_黄波
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．org Chin J Cancer Biother ，Apr．2012，Vol．19，No．2 DOI ：10．3872/j．issn．1007-385X．2012．02．001 ·专家论坛· 肿瘤微环境中免疫与炎症的调节 黄波（华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系，湖北武汉430030） 黄波，教授、博士生导师。于2002年获生物化学与分子生物学专业博士学位后，分别在瑞典Karo-linska Institute 、加拿大University of Calgary 及美国Mount Sinai School of Medicine 从事博士后研究工作，2006年初回国后在华中科技大学同济医学院从事肿瘤免疫的研究。近年来，在阐明肿瘤免疫抑制微环境的成因及其机制、调节性T 细胞的清除及应用、以肿瘤微环境为靶点的肿瘤治疗等方面取得了一系列原创性成果。作为通信作者或第一作者在Blood 、 EMBO Rep 、Cancer Res 、J Immunol 、Clin Cancer Res 、J Biol Chem 、PLoS One 等国际主流杂志发表论文27篇，并受邀为Oncogene 、Cancer Metastasis Rev 、Cell Mol Immunol 等杂志撰写综述。先后受邀在第6届中日双边肿瘤学峰会（北海道）、第70届日本肿瘤学年会（名古屋）、 第2届Treg 和Th17国际大会（上海）、第二届中日韩免疫学研讨会（大阪）、第二届中德免疫学峰会（北京）上作学术报告。E-mail ：tjhuangbo@hotmail．com ［摘 要］免疫和炎症构成肿瘤微环境的两大核心，但两者之间关系并不清楚。髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cell ，MDSC ）和调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）等抑制性细胞趋化至肿瘤部位可抑制炎症，而非介导肿瘤免疫逃逸；肥大细胞则通过对MDSC 和Treg 的调节，介导免疫和炎症的对话；作为肿瘤微环境中基本信号通路的Toll 样信号可以直接调节免疫和炎症， 并通过微颗粒途径精细调控肿瘤炎症的稳定。不管肿瘤炎症和免疫的关系如何复杂而交错，一般认为，肿瘤微环境的抗肿瘤免疫和炎症呈现出一种负相关关系，即在肿瘤的早期，免疫反应较强而炎症较弱；但在肿瘤的后期，免疫反应较弱而炎症较强。 ［关键词］肿瘤微环境；免疫；炎症；调节机制［中图分类号］R730．2；R730．3 ［文献标志码］A ［文章编号］1007- 385X （2012）02-0111-05［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No．30871020）；新世纪大学优秀人才计划资助项目（No．NCET-08-0219）；国家自然科学基金国际合作项目（No．30911120482）。Project supported by the National Natural Science Foundation of China （No．30871020），the Program for New Century Ex-cellent Talents in University （No．NCET-08-0219），and the International Cooperationand Exchange of the National Natural Science Foundation of China （No．30911120482） ［网络出版］http ：//www．cnki．net /kcms /detail /31．1725．R．20120328．1620．010．html Regulation of immune response and inflammation in tumor microenvironment HUANG Bo （Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Tongji Medical College ，Huazhong University of Science and Technology ，Wuhan 430030，Hubei ，China ） ［Abstract ］Immune response and inflammation composes two cores of tumor microenvironment．However the relationship between them remains elusive．Studies corroborate the idea that the mission of myeloid derived suppressor cells （MDSCs ）and regulatory T cells （Tregs ）that migrate to tumor sites is to suppress inflammation rather than mediate tumor immune eva-sion．Mast cells ，however ，mediate the crosstalk of immune response and inflammation by regulating MDSCs and Tregs．In addition ，Toll-like signaling ，as the basic signaling pathway in tumor microenvironment ，may directly regulate immune re-sponse and inflammation ，maintaining inflammatory homeostasis through microparticle pathways．Despite the very complex relationship between immune response and inflammation ，we suggest that antitumor immune response and inflammation are negatively correlated and time dependent．At the early stage of tumor ，antitumor immune responses are dominant．Later ，the bias favors inflammation in tumor microenvironment． ［Key words ］tumor microenvironment ；immune response ；inflammation ；regulatory mechanism ［Chin J Cancer Biother ，2012，19（2）：111-115］ · 111·