最新苯基丙酮还原氨化与拆分技术工艺

一：还原胺化反应的定义：

又称鲍奇还原（Borch reduction，区别于伯奇Birch还原反应），是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺（席夫碱），然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行，因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好，因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性，使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基，从而避免了副反应的发生。还原胺化是氨与醛或酮缩合以形成亚胺的过程，其随后还原成胺。利用还原胺化从1-苯基-2-丙酮和氨生产苯丙胺。

氨与醛和酮反应形成称为亚胺的化合物（与消除水的缩合反应）。第一步是亲核加成羰基，随后快速质子转移。所得产物，一种有时称为甲醇胺的hemiaminal通常是不稳定的，不能分离。发生第二反应，其中水从hemiaminal中除去并形成亚胺。

胺随后的还原胺通常通过用氢气和合适的氢化催化剂处理

或用铝 - 汞汞齐或通过氰基硼氢化钠处理来完成。

二：苯基丙酮铝汞齐还原氨化工艺：

混合物40g（0.3摩尔）苯基-2-丙酮，200毫升乙醇，200

毫升50％甲胺，40克。（1.5摩尔）铝砂和0.3克。（0.001摩尔）氯化汞（HgCl 2）在剧烈搅拌下加热直到发生反应，之后立即停止加热。如果反应过于剧烈，则进行冷却。当反应的暴力减弱时，将混合物在剧烈搅拌下回流1小时，真空浓缩至200ml，倒入冰水中，用12g碱化。氢氧化钾（KOH），并用乙醚萃取。将萃取物用2％HCl（压力）振荡，所得水层碱化（例如用50％氢氧化钠），然后用15ml乙醚萃取。将有机层用Na2SO4（硫酸钠; KOH可能是更好的选择）干燥，蒸发乙醚并将残余物真空蒸馏。产量：12.5g。

三：DL型甲基苯丙胺的两种异构体的介绍：

还原胺化反应结束，后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多，药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象，而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样，虽然外形

一样，但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式，也就是D型与L型，其中D型与L型各占一半。（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型， L是左旋，用-标识，D为右旋，用+标识，一般使用D型作为拆分剂）。因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有着完全不同的生物效应，虽然它们看上去是一样的，在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是“L型甲基苯丙胺”，往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的，主要在药效上不同。其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱，D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易，因为它手性中心上没有酸性氢。DL型甲基苯丙胺的两种异构体，不经过专业的拆分是分不开的，而且这两种异构体中，用途广，作用好的是右旋甲基苯丙胺，左旋甲基苯丙胺用途不大，简单的说就是100％纯的外消体也只含有50％的纯度D型异构体。D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长，体内药效作用时间可以达10小

时以上。如果想得到纯的D型甲基苯丙胺，必须要使用某种方法来分离或“拆分”同分异形体，而原料苯基丙酮是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。所以结晶（用手性基团衍生化，然后再用物理分离）或手性色谱法都是可能的选择。而结晶法相对简单，产量也高，拆分剂还可以回收，因此是个很环保的选择。我们就选用此种方法拆分。在结晶工艺中，手性酸（如D-酒石酸，L-酒石酸，D-二苯甲酰基酒石酸，L-二苯甲酰基酒石酸等）与待拆分化合物反应形成非对映异构体晶体或络合物，因而它们可以被分离开来。与对映异构体不同，非对映异构体之间有着显著的物理性质上的区别，因而我们可以通过不同异构体溶解度不同的方法来进行物理分离。我们这里选择手型酸D-酒石酸作为拆分剂。四：酒石酸系列拆分剂的介绍：

酒石酸存在三种立体异构体：右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。其中内消旋体不存在于自然界中，可由化学合成。等量右旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸。各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶，而酒石酸只有两种可以用来拆分，即D型酒石酸和L型酒石酸。用D-酒石酸作为拆分剂来拆分甲基苯丙胺消旋体，通常是得到两种对映体，一个固体结晶体，也就是L型左旋盐，一个是在液体中，也就是D型右旋盐在溶液中，然后再经过其他一些处理分别提取出来。而手性拆分很难做到一次提纯右旋

和左旋达到99%的。酒石酸盐一般易溶于热水，用D-酒石酸成盐后，需要多次重结晶，成盐后，加入适量水，然后加热，冷却至室温静置过夜重结晶，反复几次。这样析出来的产品，才是其旋光性和ee 值才能达到很高的产品。且要注意拆分反应过程中是不能搅拌的。

五：酒石酸系列拆分外消旋甲基苯丙胺工艺：

具体操作步骤：将270克外消旋苯丙胺碱两摩尔与1摩尔（150克）的酒石酸反应，从而形成dl-苯丙胺d-酒石酸盐-中性盐。由此得到的中性盐通过加入足量的约技术

qq3134065994升无水乙醇并加热至约沸点而完全溶解。然后将溶液冷却至150温，偶尔搅拌以进行结晶。滤出的晶体被发现含有左旋对映体的优势。母液中残留的固体被重复和系统地结晶，得到另外一部分可以通过重结晶纯化的酒石酸苯丙胺。通过向其中加入酒石酸可以容易地从母液中回收D-

苯异丙胺以形成酸性酒石酸盐并通过结晶分离D-苯乙胺盐

酸d-酒石酸盐。旋光异构体的游离碱可以通过加入到左旋异构体的情况下加入到酒石酸盐中，并且在碱的右旋异构体过量的情况下可以获得d-酒石酸氢盐，例如通过加入苛性钠的水溶液，其将使得基底分离成油，其可以通过任何公知的方法回收和纯化。碱用硫酸精确中和，得到硫酸盐。