脂质体与中药的缓控释

Special manuscri p t

专稿

[通讯作者]　3

王向涛,Tel:(010)62898798,E -mail:xtaowang@1631com 。

脂质体与中药的缓控释

王向涛3

,朱春燕,廖永红

(中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所,北京　100094)

[摘要]对适合于缓控释给药的脂质体以及其在中药缓控释方面的应用或潜在应用作一简要概述。[关键词]脂质体;给药系统;缓控释;中药

在给药系统研究领域中,脂质体非常引人瞩目,一是因为所用材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜的主要成分,是机体内源性物质,具有良好的生物相容性和可降解性,无毒无免疫原性;二是脂质体的组成结构和生物细胞相似,易与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取;三是具有一定的弹性和变形性,比相同粒径的其他类型的纳米粒容易进入病灶组织,如透过肿瘤组织的毛细血管壁

进入肿瘤组织[1-3]

。此外,脂质体表面还很容易进行修饰,如用聚乙二醇(PEG )修饰的长循环脂质体,用对特定组织或细胞有特异结合性的配基进行修饰的主动靶向脂质体,双层脂膜掺入胆酸盐之后形成的柔性脂质体,以及掺入带碱性脂质成分制备的用于基因转染的阳离子脂质体等[1-5]

。通过选用合适的磷脂成分以及调整磷脂成分、胆固醇的用量比例,还可以制备pH 敏感、热敏感的脂质体,利用病变局部pH 、温度等的改变而在该处选择性释放药物。大量试验证据表明,脂质体作为药物载体,具有可以提高药物治疗指数、降低药物毒性、减少副作用、并减少药物剂量等优点。

在很长一段时间内,对脂质体的研究主要集中在靶向给药(无论是被动靶向、主动靶向还是磁靶向)和基因治疗等几个方面,在药物缓控释方面的研究相对较少。这也可能与200nm 以下的脂质体载药量较低,同时对水溶性药物包封较难有关。本文就适合于缓控释用途的脂质体及其在中药缓控释方面的应用做一简要综述。1　多囊脂质体

多囊脂质体(multila mellar vesicle,MLV )是

一个大脂质囊泡中以非同心圆的形式包裹多个小脂质囊泡而构成的多室脂质体,其中小囊泡中还可能

有更小的囊泡,粒径约5～50

μm 。与普通脂质体相比,MLV 由于具有较大的内水相空间,对亲水性药物有很高的包封率。小囊泡中药物的释放,须穿越几层脂质双层的阻碍;脂质层的非同心结构使脂质体的稳定性增加,当其中某个囊泡破裂时,其他囊泡中的药物仍然可以保持原状,因而有很好的缓释效应

[6]

。

MLV 可以有膜内、硬脑膜内、皮下、肌内、关节内及眼内等多种给药途径。因为有相对较大的粒径,经体间隙、体腔和组织注射后,被淋巴和全身循环吸收的药物量很小,大部分停留在靶部位,为

药物的缓释提供贮库[7]

。将药物包封于普通脂质体中,经血管内给药,药效可持续几小时至几天;而MLV 通过调整脂质和水相的组成,经非血管途径注

射给药后,其缓释效果可持续几天甚至几周[8,9]

。

动物模型中,双脱氧胞苷50

μg 单次心室内注射,在脑脊液中的t 015仅为111h,而做成多囊脂质体脑脊液中的t 015为23h [10]

。传统的阿糖胞苷或甲氨蝶呤普通注射剂鞘内注射,需要每周2次;而DepoCyt (阿糖胞苷的一种多囊脂质体)每2周1次给药50mg,可明显提高脑膜癌病的治疗效果De 2poCyt 组的有效率为71%,而对照组仅为15%(P =

01006)[11]。一项随机对照研究显示[7]

,DepoCyt 甲氨蝶呤组鞘内注射用量仅为游离甲氨蝶呤对照组的1/4,但两组有效率相近(DepoCyt 组26%,对照组20%,P =0176),且DepoCyt 组能显著增加神经传导改善时间(对照组30d,DepoCyt 组58d )和脑

膜癌病患者存活时间(对照组98d,DepoCyt组343d)[12]。

Ki m等[13]于1983年最先采用复乳法制备得MLV,在显微镜下呈泡沫状外观。但直到英国的SkyePhar ma P LC公司等将这一储库泡沫技术(De2 pof oa m technol ogy,Depo-Foa m)推向市场,并成功开发出DepoCyt T M(阿糖胞苷MLV制剂)[11],多囊脂质体才受到广泛关注。在过去20多年里,国外对多囊脂质体研究较多[6-22],涉及的药物包括甲氨蝶呤、庆大霉素、吗啡等。

国内对多囊脂质体的研究才刚刚起步。严文伟等[23]将水溶性药物8-氯腺苷制备成半透明混悬型多囊脂质体,包封率为5611%±518%。陆伟根等[24]制备了草乌甲素多囊脂质体,用低速离心法测定平均包封率为87112%。Z HONG HJ等[25]制备了灯盏花素多囊脂质体,平均粒径1719μm,包封率8112%±311%,药物在体外释放5～6d。而灯盏花素普通脂质体(平均粒径0154μm,包封率8719%±311%)在相同条件下,80%的药物在4h 内释放。给大鼠肌肉注射,灯盏花素多囊脂质体的平均滞留时间比普通脂质体和灯盏花素注射液分别提高了约1616倍和5104倍,体内作用时间持续4～5d。

多囊脂质体不仅可用于化学药物的缓控释,对中药有效成分也同样具有很好的缓控释作用,尤其是在水溶性中药有效成分的包封和缓控释方面具有优势。只是目前这方面的研究主要集中在中药单体有效成分上,对于中药的有效部位或者有效成分组,如何利用多囊脂质体进行包封和缓控释,是接下来的重点工作。

必须强调的是,制备MLV的脂质中一定要含有中性脂质,否则只能得到普通脂质体[26],如三酰甘油。

2　脂质体凝胶

亲水性和亲脂性药物均可制成脂质体凝胶。对脂质体的研究由来已久,然而迄今为止,上市的脂质体产品还是寥寥无几,主要的原因是脂质体的稳定性问题[3]。饱和磷脂的应用可以大大改善脂质体的化学稳定性,目前脂质体的不稳定性主要来自药物渗漏、脂质体聚集和破裂。脂质双分子层容易受到外界因素的扰动而被破坏,如加热、酸性和碱性环境、表面活性剂、冷冻干燥等,而使包封的药物泄漏。为使脂质体稳定,将脂质体分散在凝胶系统就是一种很好的做法。

Mourtas S[27]最近研究了脂质体在不同介质中的稳定性,发现相对于水相体系,脂质体在凝胶系统中可以被保护剂有效地保护。何文等[28]用卡波姆制备了8-甲氧补骨脂素脂质体凝胶,证明当脂质体分散在凝胶的网状中时,脂质体间的聚集、融合被抑制,同时加入抗氧剂(维生素E)抑制了磷脂的过氧化,加之使用了硬脂胺、pH调节等诸多有利因素使该制剂稳定,具有开发价值。阳长明等[29]对比了补骨脂素的脂质体和酊剂的皮肤渗透性,发现脂质体凝胶对于皮肤细胞有特殊的亲和力,有助于药物在皮肤聚集。徐白等[30]对中药有效部位三七总皂苷制备了脂质体凝胶剂,发现凝胶剂能够增加药物的皮肤滞留量,提高药物在皮肤局部的生物利用度。

无论是亲脂性药物还是亲水性药物,做成脂质体凝胶之后,由于凝胶的空间支撑作用,脂质体不宜沉降、粘附和聚集,从而稳定性提高。脂质体中药物的释放,除了穿透脂质双层膜之外,还需要从脂质体通过凝胶而到达靶部位,从而具有缓控释作用。脂质体凝胶剂多用于外用,或者粘膜给药。这个用途对脂质体和药物要求不高,很适合中药单体及其复方有效成分的缓控释给药。其他各种类型的脂质体,包括多囊脂质体也可以考虑制备成凝胶制剂,从而进一步提高对药物释放的可控性。

3　前体脂质体

1986年,英国学者Payne等提出了前体脂质体(p r oli pos omes)这一概念,是指将脂质吸附于极细的水溶性载体上,如粉末氯化钠等,以增加脂质分散的表面积,当这种“前体脂质体”与水接触时,脂质溶涨而载体迅速溶解,在水相中形成脂质体混悬液。通过这种方式可以解决普通脂质体的聚集、沉降、融合、渗漏和高温灭菌等稳定性问题。多数前体脂质体不具备脂质双分子层结构,个别具有不完整的脂质双分子层结构,使用前只需简单地稀释或水化,无需对脂质体进行整粒和除去游离药物的操作。

前体脂质体的制备方法有多种,例如薄膜载体沉积法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、粉末床研磨法、流化床法、真空旋转法等。处方中类脂的种类和组成、表面活性剂用量、荷电性质、药物性质及

稀释倍数等因素均可影响脂质体的粒径及包封率。与脂质体相比,前体脂质体的制法简单、稳定性大大提高,是中药实现缓控释给药的较有前景的途径之一。

杨明华等

[31]

采用冷冻干燥法研制了丹参酮前

体脂质体,考察了蔗糖、葡萄糖和甘露醇3种常用冻干保护剂对丹参酮脂质体的保护效果,发现蔗糖防止脂质体聚集和融合的效果最好。重建后的脂质体为椭圆型,粒度分布均匀,6个月后,仍呈疏松、

均匀、饱满状,加入水轻摇即可良好分散。杨立平[32]

采用冷冻干燥法研制α细辛脑前体脂质体,做成鼻黏膜给药制剂。肖衍宇等

[33]

采用薄膜载体

沉积法制备水飞蓟素前体脂质体用于口服给药,并通过恒温加速试验考察水飞蓟素前体脂质体的稳定性,结果前体脂质体包封率可达90%以上,平均粒径为23818n m ,稳定性较好,在体内吸收较快,生物利用度较高。

王梅等

[34]

将肉苁蓉总苷、注射用大豆磷脂及

少量泊洛沙姆和油酸钠以适宜的配比在无水状态下采用新技术将水溶性肉苁蓉提取物制成前体脂质体,结果证实,肉苁蓉脂质体粒径小,粒度分布均匀,包封率达24198%±0176%。4　小结与展望

中药的缓控释给药除了常规的口服给药外,还有粘膜给药、肌肉注射、皮下注射、敏感部位的注射如眼部、硬膜外或关节腔等。脂质体独特的结构特点使它既能包封脂溶性药物,又能包封水溶性药物,应用范围广泛。

在缓控释方面,最具有前景的是多囊脂质体,它以较大的内水相体积可以容纳多量药物,尤其适合水溶性中药成分,在其内部各自独立的囊泡中形成药物的储库,在给药部位不断释放出包封的药物。多囊脂质体多采取肌肉注射、皮下注射或敏感部位注射给药,与脂质体凝胶制剂相结合还可能发展出适合于粘膜或者腔道给药的更长效的制剂。此外,还可以发展多囊脂质体的原位凝胶制剂。脂质体凝胶剂也是一种应用范围较广的剂型。由于凝胶网络骨架结构的支撑,有效地解决了药物渗漏、脂质体聚集和破裂等问题。凝胶基质限制了脂质体的运动,保护脂质体免受外界环境的影响,也限制了脂质体中药物的扩散,从而实现对药物的缓控释。目前,中药的脂质体凝胶剂多采用卡波姆

等水溶性基质。

前体脂质体在中药中已经有了不少应用,尤其适合亲脂性中药成分。单独的前体脂质体对中药成分的缓控释效果并不比普通片剂等口服制剂有优势。前体脂质体在中药缓控释中的前景在于未来它与其他剂型的结合,如填装成肠溶胶囊或者进一步制备成肠溶崩解片,在肠道水性环境下边水合边释药,如果水合得到的脂质体粒径足够小,还可以携带药物直接被小肠粘膜吸收。

各种脂质体之间并没有明确的界限,将各种不同形式的脂质体相组合,或者进而与其他剂型相结合,可能发展出更多的适合不同药物、不同临床需要的中药缓控释制剂。如多囊脂质体的前体脂质体、以前体脂质体为基础的胶囊和颗粒剂或者固体分散体等。

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(收稿日期　2007Ο11Ο20)

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《中药学》习题:解表药(一) 一、A1 型题?(1) 细辛的性味是: ? A、辛,微温? B、辛、甘,微温?Ｃ、辛,温,有小毒 D、辛,温? E、辛、苦,温 答案 C ?(2) 细辛的功效是: ? A、发散风寒,宣通鼻窍? B、散风除湿,通窍止痛 C、发散风寒,通窍止痛,温肺化饮?Ｄ、发散风寒,胜湿止痛? E、解表散风,通窍止痛,消肿排脓?答案 C ?(3) 具有通关开窍醒神作用的药是: ? A、苍耳子 B、辛夷? C、白芷? D、细辛?Ｅ、以上均不是?答案 D ?(４) 以下药物中内服用量最小的是: ? A、白芷?Ｂ、藁本?Ｃ、苍耳子 D、辛夷? E、细辛?答案 E ?(5) 解表药主要用于: ?Ａ、风寒或风热表证?Ｂ、水肿初起兼有表证? C、肺气不宣咳嗽?Ｄ、麻疹初起透发不畅 E、风湿性关节疼痛 答案 A ?(６) 具有发汗平喘利尿作用的药是: ? A、桂枝? B、荆芥?Ｃ、防风 D、麻黄?Ｅ、羌活?答案Ｄ?(７) 用治水肿兼表者当用: ?Ａ、黄芪?Ｂ、木通、? C、麻黄?Ｄ、茯苓? E、白术?答案 C ?(8) 桂枝的功效是: A、发汗解表,宣肺平喘? B、发汗解表,温经通阳? C、发汗解表,温经止血?Ｄ、发汗解表,温补脾肾 Ｅ、以上功效均不是?答案Ｂ?(9) 表虚有汗,恶风发热当选用: A、麻黄 Ｂ、桂枝? C、防风? D,紫苏 Ｅ、黄芪 答案Ｂ?(10) 桂枝治“胸痹疼痛”是因为: ? A 温通经络?Ｂ、温经散寒? C、温经通阳?Ｄ、温通血脉? E、行气化痰?答案 C ?(1l) 经寒瘀滞之痛经、经闭当首选: ?Ａ、益母草 B、丹参? C、赤芍? D、桂枝? E、郁金 答案 D (１2) 风寒表证兼脾胃气滞者,当选用: ?Ａ、生姜?Ｂ、厚朴?Ｃ、砂仁 D、紫苏?Ｅ、香薷?答案 D ?(13) 紫苏的功效是: ? A、发汗平喘 B、发汗利水?Ｃ、发表行气? D、发汗通阳? E、祛风胜湿?答案 C (１4) 发汗解表兼以安胎的药物是: ?Ａ,麻黄?Ｂ、桂枝?Ｃ、荆芥?Ｄ、紫苏?Ｅ、防风、?答案Ｄ (15) 感受暑湿,发热恶寒,呕吐泄泻,当用何药最宜？? A、荆芥? B、紫苏? C、生姜? D、香薷 E、白芷?答案 D ?(16) 当风寒、风热表证难辨时,当选用: ? A、桂枝 Ｂ、紫苏? C、羌活? D、麻黄? E、荆芥 答案Ｅ (１7) 风热外感,咽喉肿痛,可选用: ?Ａ、细辛?Ｂ、羌活?Ｃ、桂枝 Ｄ、白芷 ' ? E、荆芥?答案 E (18) 风湿侵犯上半身,当选用: ?Ａ、白芷?Ｂ、防风? C、荆芥?Ｄ、羌活? E、紫苏?答案 D ?(19) 风寒挟湿所致太阳头痛,当选用: 、 Ａ、白芷? B、细辛 C、柴胡? D、羌活 Ｅ、麻黄?答案 D (２0) “风家润剂”指何药? Ａ、麻黄?Ｂ、桂枝?Ｃ、紫苏? D、羌活? E、防风?答案 E ?(21) 风寒所致巅

缓控释制剂介绍

第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释

《中药药理学》 作业答案

《中药药理学》第1次作业A型题： 请从备选答案中选取一个最佳答案 1. 许多温热药具有的药理作用是 [1分]D.加强基础代谢功能 2. 咸味药的主要成分是 [1分]D.无机盐 3. 下列哪项为大多数寒凉药的药理作用 [1分]E.具有抗感染作用 4. 相畏配伍的目的是 [1分]A.减少毒性 5. 下列除哪项外，均为温热药长期给药后引起动物的机体变化 [1分]B.体温降低 6. 酸味药的主要成分是 [1分]B.有机酸 7. 中药材储藏条件不适宜的是 [1分]D.日照 8. 黄连与连翘同用抗感染为下列哪项配伍方法 [1分]B.相须 9. 下列药物，除哪项外，均有镇静、解热、镇痛等中枢抑制作用 [1分]C.麻黄 10. 温热药对内分泌系统功能的影响是 [1分]A.兴奋下丘脑–垂体–肾上腺轴功能 11. 下列哪种配伍为复方配伍禁忌中应当遵循的原则 [1分]A.相反 12. 下列哪项不是影响中药药理作用的药物因素 [1分]E.机体病理状况 13. 昆布、海藻的主要有效成分是 [1分]D.无机盐 14. 甘味药的主要成分是 [1分]D.蛋白质 15. 知母可兴奋红细胞膜钠泵活性，纠正寒证（阳虚证）病人的能量不足的药物是 [1分]E.附子

16. 下列除哪项外，均为长期给寒凉药后，对动物植物神经系统功能产生的影响 [1分]D.尿中17-羟皮质类固醇排出量增多 17. 采用注射给药可导致药理作用产生质的变化的药物是 [1分]E.枳实 18. 辛味药的主要成分是 [1分]A.挥发油 B型题： 下列每组题有多个备选答案，每个备选答案可以使用一次或重复使用，也可以不选，请选择正确答案 1. 可兴奋中枢神经系统的药物是 [1分] D.麝香、麻黄 2. 具有镇静作用的药物是 [1分] A.黄芩、栀子 3. 炮制后，药物的有效成分溶出率增加的是 [1分] D.延胡索 4. 炮制后，药物的毒性消除或降低的是 [1分] B.乌头 5. 由温热药造成的热证模型动物常表现为 [1分] D.痛阈值降低，惊厥阈值降低 6. 由寒凉药造成的寒证模型动物常表现为 [1分] C.中枢抑制性递质5-HT含量增加 7. 附子经炮制后 [1分] B.毒性降低 8. 黄芩炒制的主要目的是 [1分] C.便于贮存 9. 具有增效协同作用的配伍方法为 [1分] B.相须、相使 10. 减低或消除毒性的配伍方法为 [1分] C.相畏、相杀 11. 温热药对寒证大鼠的影响是 [1分] C.促进肾上腺皮质激素合成和释放 12. 寒凉药对热证大鼠的影响是 [1分] B.基础体温降低，痛阈升高 13. 抑制机体基础代谢的药物是 [1分] B.大黄、黄连

中药学解表药归纳总结

解表药 1.含义：凡以发散表邪为主要功效，用以治疗表证的药物，称为解表药，又称发表药。 2.共性 （1）药性：多具有辛味，辛能发散，且药物大多质轻（多为花、叶类）而清轻上扬宣散；其归经主入肺、膀胱或肝经，偏行肌表。 （2）功效:使初入肌表之邪外散或从汗而解，而主具有发汗解表作用。 相关功效释义： 1）发汗解表：解表药多辛散轻扬，具有使患者发汗或微发其汗，使表邪随汗出而解，从而控制疾病转变的作用，达到早期治愈疾病的目的。这就是《素问．阴阳应象大论》所说的“其在皮者，汗而发之”，“因其轻而扬之”的意思。古时称其为“开鬼门”，鬼（同魄）门即指汗孔，“开鬼门”，即指发汗。 2）发散风寒：解表药中，一般具有性味辛温，人肺与膀胱经，能达表以辛散风邪，温散寒邪的药物，具有治疗风寒表证的作用，如麻黄、桂枝、紫苏叶等。 3）疏散风热：解表药中，一般具有性味辛凉，人肺与肝经．能达表以辛散风邪．凉散热邪．其发汗、发散之力均较发散风寒药为弱的药物，具有治疗风热表证，或温病初起的作用，如桑叶、菊花、蝉蜕等。 4)发表解肌：即具有治疗外感表证初起有汗的功效。有辛温解肌，如桂枝；辛凉解肌，如葛根。也可以说是比发汗而较弱的解表作用。 （3）适应证：主要用于外感六淫之邪，病位浅在肌表肺卫肌肤所致之表证。症见恶寒、发热、头痛、身痛、无汗或有汗、脉浮等。其中尤以恶寒为表证特征。表证又分表寒（风寒表证），表热（风热表证），表虚（气虚表证、阳虚表证、阴虚表证、血虚表证），表实（风寒夹湿表证、风寒表实证）等见下表 （4）有功效及适应证：借其辛散、宜肺、散表、达表透邪之功，有的解表药兼有宣肺利尿，宣肺止咳平喘，宣毒透疹，祛风胜湿止痛，解表消疮等作用，故还可分别用于水肿、尿闭因肺气不宣者．咳喘．麻疹初起透发不畅或风疹．风湿痹痛或头痛身痛，疮疡等疾病的初起阶段而兼表证者。值得注意的是，若上述病症不具备初起而兼表证的前提条件，则不可用，因里证而不能发汗解表。 相关功效释义： 1）宣肺利尿：即具有恢复肺之通调水道功能，开肺气而利水湿的功效，适用于表证咳嗽气喘而有水肿．浮肿以上半身和面部为甚，小便不利，量少色深黄，腹部胀满，伴有咳嗽气喘或有寒热，苔白滑，脉浮滑，如麻黄桂枝等药物。

口服缓控释制剂的体内外相关性(IVIVC)

口服缓控释制剂的体外相关性(IVIVC) 1993年，USP/AAPS/FDA主办的研讨会指出，体外相关性(IVIVC)建立的目的是以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用IVIVC辅助制定溶出度质量标准。缓控释制剂的定义 缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放一物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。 缓控释制剂的共同特点是用药后能在较长时间持续释放药物，使药物按适当的速度缓慢进入体，从而使血药浓度“峰谷”波动较小，可避免超过治疗血药浓度围引起的不良反应，又能较长时间保持在有效浓度围之以维持疗效。 体外评价 常用的体外评价法也就是体外溶出释放度的测定，即通过模拟人体消化道，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定；体外溶出释放度的测定既是口服缓控释制剂处工艺筛选的重要指标，也是有效控制产品质量的重要指标。在研发阶段，应考察药物在不同条件下(不同介质、不同法、不同转速)下的释放度，以充分了解药物的释药特性，同时为后期确定质量标准中采用的释放度测定法提供依据。 测定溶出度的仪器首选I法(篮法)或II法(桨法)，采用药典规定的转速(如篮法100rpm、桨法50-75rpm)。某些情况洗，可使用III法(往复筒法)或IV法(流通池法)。 体评价 药物在体的评价常用生物利用度与生物等效性作为指标，其中，生物利用度是指药物经吸收进入人体循环的速度与程度，描述了口服药物由胃肠道吸收并经过肝脏最终到达体循环血液中的药量与口服剂量的比值；生物等效性(即BE试

中药缓控释给药系统的总体设计思路

2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法），④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 2.1药材的前处理 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验，对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处，也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化

中药药理学(归纳精华)

中药药理学 第一章中药四性的现代研究 一、对中枢神经系统的影响。 1、对寒证动物灌龙胆草、黄连等寒凉药和执证动物灌附子、干姜等温热药电刺激后，大鼠痛阈值和惊厥值升高，中枢处于抑制增强状态； 2、用寒凉药灌胃一周，大鼠脑内兴奋性神经递质去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）含量降低，而抑制性神经递质5—羟色胺（5--HT）含量升高。 3、寒证大鼠经热性温阳药或温性补气药灌服3日，可使脑内NA和DA含量升高，而使脑内5—HT含量降低。 总之，许多寒凉药具有抗惊厥、解热、镇痛等中枢抑制作用。而温热药如麻黄、麝香等具有中枢兴奋作用。 二、对植物神经系统功能的影响 1、寒证病人的植物神经平衡指数偏低，即交感神经---肾上腺系统功能偏低，表现为唾液分泌量多，心率减慢，基础体温偏低，血压偏低、呼吸频率减慢。而热证病人植物神经平衡指数偏高，即交感神经—肾上腺系统功能偏高，出现相反的变化。 2、寒证、阳虚证病人副交感神经—M---CGMP系统功能亢进，病人尿中CGMP的排出量明显高于正常人，阳虚病人血中也占优势。在服用温热病和助阳药后，提高神经---B----CAMP 含量，使失常的CAMP/CGMP比值恢复正常。 3、热证病人尿中CAMP含量高于正常人，在服用寒凉病和滋阴病后能提高细胞内CGMP水平，使比值恢复正常。 4、滋阴药知母、生地、龟甲均可使升高的B受体的最大结合点位数值降低，而使降低的M 受体最大结合点位数值升高。 三、对内分泌系统功能的影响 1、长期给予温热药可使其甲状腺、肾上腺皮质、卵巢等内分泌系统功能增强，而寒凉药则使这些内分泌系统功能受到抑制。 2、大多数温热药对内分泌系统功能具有一定的促进作用： 如温热药鹿茸、肉苁蓉、人参、刺五加、黄芪、白术、熟地、当归、何首乌具有兴奋下丘脑---垂体---肾上腺轴的功能； 温热药附子、肉桂、紫河车、人参、黄芪、何首乌具有兴奋下丘脑---垂体---甲状腺轴的功能； 温热药附子、肉桂、鹿茸、紫河车、补骨脂、冬虫夏草、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉、海马、蛤蚧、人参、刺五加、五味子对下丘脑----垂体---性腺轴功能具有兴奋作用。 四、对基础代谢的影响 1、寒凉药或温热药可通过影响垂体---甲状腺轴功能和细胞膜钠泵活性，纠正热证或寒证。 2、细胞膜钠泵活性与热证或寒证异常有关，肾阳虚病人红细胞膜钠泵活性显著低于正常人。经用温热病红细胞膜钠泵活性均有明显提高。 3、寒凉药生地、知母等具有抑制红细胞膜钠泵活性的作用。知母菝葜苷元是知母的主要有效成分，是一个抑制剂。生地地黄梓醇是生地抑制钠泵活性的有效成分。 五、寒凉药抗感染及抗肿瘤作用 第二节中药五味的现代研究 1、辛味药：入肝、脾、肺经。含挥发油。能行能散，具有健胃、化湿、开窍、行气等功效。

5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计

5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计

5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计 （针对各种剂型举例说明） 缓释胶囊 缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。 如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学

药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 2.4.3剂型的选择 肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。 本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。 2.4. 3.1辅料的筛选 2.4. 3.1.1辅料种类的选择 乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。 2.4. 3.1.1.1方法 按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900ml PH=7.4的磷酸盐缓冲液。在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。

口服缓控释制剂研发概述

口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要

中药药理学试题

中药药理学模拟试题三（附答案） 一、名词解释（每题3分，共15分） 1.中药药理 2.中药药动学 3.不良反应 4.双向调节作用 5.适应原样作用 二、单项选择题（每题1分，共15分） 1、苦味药具有燥湿或泻下作用，与其含有以下成分有关( ) A.有机酸 B.挥发油 C.鞣质 D.糖类 2、下列描述与柴胡的药理作用不符的是( ) A.抗炎作用 B.柴胡皂甙有保肝作用 C.柴胡皂甙无溶血作用 D.柴胡皂甙可抑制中枢神经系统 3、对流感病毒没有抑制作用的是( ) A.金银花 B.黄连 C.黄芩 D.山豆根 4、泻下药的主要药理作用不包括( ) A.利尿作用 B.抗炎作用 C.解热作用 D.抗感染作用

5、无保肝作用的药物是( ) A.金钱草 B.茯苓 C.茵陈蒿 D.猪苓 6、青皮在临床上不能用于治疗( ) A.哮喘 B.消化不良 C.高血压 D.胸肋胀痛 7、具有强心作用的消食药是( ) A.神曲 B.山楂 C.麦芽 D.莱菔子 8、下列药物中没有镇静作用的是( ) A.川芎 B.丹参 C.延胡索 D.益母草 9、以下叙述不正确的是( ) A.益母草对子宫有兴奋作用 B.益母草有镇静作用 C.益母草可抗心肌缺血 D.益母草可抗血栓形成 10、以下有关附子的叙述正确的是( ) A.附子对心率无影响 B. 附子可加快心率 C. 附子可减慢心率 D. 附子对心 率的影响不确定 11、钩藤降压的有效成分是( ) A.钩藤碱 B.挥发油

C.去氢钩藤碱 D.异去氢钩藤碱 12、以下有关羚羊角的描述正确的是( ) A.可增加小鼠的自发活动 B.可减少小鼠的自发活动 C.不影响小鼠的自发活动 D.对小鼠的自发活动呈双向调节 13、人参急性中毒的特征是( ) A.头痛 B.体温升高 C.出血 D.出现玫瑰疹 14、以下有关黄芪药理作用的描述错误的是( ) A.有解毒的作用 B.对正常心脏有促进收缩作用 C.有保肝作用 D.可促进机体代谢 15、服用甘草流浸育，常发生血压增高、浮肿、血钾降低等，是因为甘草具有（） A.收缩血管，升高血压 B.拮抗醛固酮受体 C.升高肾素水平 D.皮质激素样作用 E.直接保钠排钾 三、多项选择题（每题2分，共10分） 1、与麻黄平喘作用机理有关的是( ) A.间接发挥拟肾上腺素作用 C.阻止过敏介质释放 D.缓解支气管粘膜肿胀 E.兴奋α-受体 2、黄连的药理作用有( ) A.降低毛细血管通透性 B.调节平滑肌

缓释、控释制剂制剂习题及答案

缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204

中药缓控释给药系统的常用辅料参考模板

3中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。 为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释材料。 按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1水凝胶 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态，过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。 水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；③非纤维素多糖：甲壳素、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖

中药缓释、控释制剂研究的难点与思考

1、缓释、控释制剂与普通制剂比较，具有不少优点，不包括（）60 A 治疗作用持久 B 毒副作用低 C 用药次数减少 D 生物利用度提高 2、缓释药物能够减缓药物的溶出速度，其技术原理不包括（） A 控制药物粒径的大小 B 控制药物的溶解度 C 制成溶解度小的酯类 D 制成溶解度小的盐 3、不溶性骨架释药系统的释药原理不包括（） A 将药物分散在亲水性聚合物中 B 将药物分散在脂质材料中 C 将药物分散在金属离子的络合物中 D 将药物分散在不溶性聚合物材料中 4、有些渗透膜包衣材料，如醋酸纤维素制成封闭膜时药物溶解和渗透缓慢，难以达到释药要求，可在这些材料的包衣液配方中加入（），以增加包衣膜的通透性，达到微孔膜的释药效果。 A 致孔剂 B 干燥剂 C 分散剂 D 穿透剂

5、药物利用扩散原理以达到缓释作用，其中一种方法是将水溶性药物制成（）乳剂后，肌肉注射后，在体液中产生缓释效应。 A O／O B O／W C W／W D W／O 6、根据药物化学交换原理，只有解离型药物才使用于制备药树脂，解离型药物不包括（） A 含氮有机碱类药物 B 无机酸类药物 C 有机酸类药物 D 两性药物 7、药物剂量在设计时，一般认为口服固体制剂单次口服药物剂量不宜超过（） A 1g B 1.5g C 2g D 2.5g 8、一般而言，药物半衰期在（）的药物适宜制备成为控释、缓释制剂。 A 0.5~1小时 B 1~2小时 C 2~8小时

D 24小时以上 9、对于中药的有效部位口服缓释制剂的研究，一般认为，有效部位的含量应占提取物的（）以上。 A 0.2 B 0.3 C 0.4 D 0.5 10、多层或多室渗透泵控释制剂中的（）是药物释放的主要动力。 A 释药孔 B 助推层 C 含药层 D 半透膜

《中药药理学》答案

《中药药理学》辅导资料 一、选择题 A型题 1．枳实有效成分中具有α-受体兴奋作用的是 A．柚皮甙 B．忍冬甙 C．新橙皮甙D．对羟福林 E．右旋柠檬烯 2．解表药解热作用主要通过哪些作用产生？ A．发汗或促进发汗 B．抗菌抗病毒 C．抗炎D．以上均是 E．与上述作用均无关3．目前认为黄芩抗过敏作用机理为 A．抗组胺和乙酰胆碱 B．直接松弛肠平滑肌 C．抑制过敏递质的释放 D．A和C E．A、B和C 4．天麻中枢抑制作用不包括 A．镇痛 B．镇静 C．解热 D．抗惊厥 E.以上均不是 5．大多数收涩药含有以下成分 A．生物碱 B．挥发油 C．无机盐D．皂甙 E．鞣质、有机酸 6．采用注射给药可导致药效产生质的变化的药物是 A．人参 B．当归 C．附子 D．枳壳 E．白术 7．茵陈抗菌作用的有效成分是 A．茵陈炔酮 B．β-蒎烯 C．6、7-二甲氧基香豆素 D．茵陈黄酮 E．绿原酸 8．川芎扩张冠脉的有效成分是 A. 蒿本内酯 B.川芎哚 C.川芎挥发油 D. 阿魏酸E．川芎嗪 9．温里药对缓慢型心律失常的治疗作用表现在 A．改善房室传导 B．恢复窦性心律 C．加快心率 D．降低异博定中毒死亡率 E．以上均有 10．使血管收缩而产生止血作用的止血药是。 A．白芨 B．艾叶 C．三七 D．仙鹤草 E．茜草 11.中药药理学的基本概念是 A．以中医药理论为指导 B．用现代医学方法研究中药对机体的作用和作用原理 C．以药物的选择性作用作为分类依据 D．A和B E．A、B和C 12.妊娠忌服药大多是 A．有致畸作用 B．毒性较强 C．药性峻烈 D．A和B E．A、B和C13．秦艽碱甲对糖代谢的影响表现在 A．血糖 B．血脂 C．肝糖元 D．A和C E．B和C 14.温里药不具备下列哪种作用？ A．改善胃粘膜血液循环 B．抗胃溃疡 C．刺激消化液分泌 D．镇吐 E．增加胃肠蠕动，排出胃肠胀气 15．泽泻的利尿作用与采收季节的关系是 A．春季采收作用强 B．夏季采收作用强 C．秋季采收作用强 D．冬季采收作用强 E．一年四季采收作用相同 16.能增加血液中凝血酶活性而止血的止血药是 A．三七 B．白芨 C．紫珠草 D．地榆 E．仙鹤草 17.酸枣仁的药理作用不包括

口服缓控释制剂的研究概述_褚杰

药物生物技术 Pharmaceutical Biotechnology2015，22（3）：275 278 口服缓控释制剂的研究概述 褚杰1，刘秀萍2，臧恒昌2* （1.济南护理职业学院，山东，济南250102；2.山东大学药学院，山东济南250012）摘要随着人们对药品发挥药效的准确度与精确度要求的提高，缓控释制剂因其本身具有的剂型优势，成为近年来研究的热点，缓控释制剂是指在水中或某些特殊介质中缓慢释放药物的制剂，可适用于多种给药途径，制作成多种药用剂型。本文对口服缓控释制剂的分类、应用优势、释药机理与处方设计等的研究进展进行了概括，对关键质量控制属性-释放度的测定方法等进行总结及预测，概括了缓控释制剂的应用现状、高分子载体的发展现状及生化药物缓控释剂型等的应用及研究现状。从多方面对影响缓控释制剂发展的因素作了分析，并对缓控释制剂的发展应用前景做了预测。随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，缓控释制剂会占据大部分医药市场。 关键词缓释制剂；控释制剂；缓控释技术；高分子；生物药物；缓控释材料 中图分类号Ｒ9文献标志码A文章编号1005-8915（2015）03-0275-04 早在20世纪70年代初，国外就开始了缓释和控释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史。近年来，随着高分子材料的应用及给药系统研究的深入，缓控释制剂日益增多。口服缓控释制剂具有使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，可保证其安全性及有效性，使用更方便等特点［1］，越来越受到临床重视。其中，口服缓控释制剂以片剂应用最为广泛，口服缓控释片又以缓控释骨架片居多。需要注意的是，口服缓控释片在临床使用中存在因为不了解其剂型特点导致的服用次数过多、剂量较大及掰开服用等不合理现象［2］，需要在医师的指导下服用。 1口服缓控释制剂简介 1.1概念 严格意义上来说，缓控释药物分为控释制剂与缓释制剂两种，它们在释药规律与血药浓度上有所区别。控释制剂侧重于定时、匀速、定位释放药物；缓释制剂侧重于长效浓度。控释剂型更严格、更全面地针对体内诸多影响因素，更符合药物充分利用规律。 1.2应用优势 对生物半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服用次数，方便患者长期服药，很大提高病人服药的顺应性［3］。通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，从而减小刺激性。有时可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。增强药物化学稳定性，某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。 1.3口服缓控释制剂的分类 按制备工艺分为： （1）骨架型缓控释制剂：目前的骨架材料主要有不溶性骨架材料、亲水凝胶骨架材料、生物溶蚀性骨架材料以及混合骨架材料4种［4］。 （2）薄膜包衣缓控释制剂［5］：通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。 （3）固体分散型缓控释制剂［6］：不仅能显著提高药物的溶解度和生物利用度，而且能通过相应辅料的选择达到很好的缓控释效果。 （4）膜控型微丸［7］：按其作用特点可分为普通缓释型、脉冲释放型及定位释放型。 1.4缓控释制剂常见的释药系统 缓控释制剂就释药特点分为3种释药系统：（1）定时释药系统；（2）定位释药系统；（3）定速释药系统。 定速释放制剂包括：骨架型、薄膜包衣、渗透泵型、固体分散体、微囊和微球等缓控释制剂。 572 *收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-09-19 作者简介：褚杰，副教授，专业基础部（系）主任，药学方向，山东药理学会理事，E-mail：sdjnchujie@https://www.wendangku.net/doc/c53306035.html,。 *通讯作者：臧恒昌，教授，硕士生导师，主要从事多糖类药物研究、药品生产工艺优化及在线过程分析与过程控制，Tel：0531-********，E-mail：zanghcw@https://www.wendangku.net/doc/c53306035.html,。

中药药理学

中药药理学 交卷时间：2019-12-03 15:45:59 一、单选题 1. (2分)同名异物的中药，影响其药理作用差异的因素是：（）? A. 所含成分 ? B. 产地 ? C. 采收季节 ? D. 剂量 ? E. 炮制工艺 得分：0 知识点：中药药理学 展开解析 2. (2分)与山楂消肉积无关的作用是（） ? A. 含脂肪酸，促进脂肪的消化 ? B. 增加胃消化酶的分泌有助消化 ? C. 提高胃肠功能有利于消化你

? D. 提高胃蛋白酶活性促进蛋白的分解消化 ? E. 含有淀粉酶促进碳水化合物的分解消化 得分：0 知识点：中药药理学 展开解析 答案D 解析 3. (2分)汤剂煎煮方法不同影响药物作用的因素与下列哪项无关：（）? A. 煎液中有效成分的煎出率改变 ? B. 煎液中各单味药相互作用的不同 ? C. 煎液中出现新的成分 ? D. 药物中有效成分的含量不同 ? E. 药物中所含成分破坏的不同 得分：0 知识点：中药药理学 展开解析 答案B 解析 4.

(2分)芒硝泻下的机制为：（） ? A. 刺激肠粘膜 ? B. 肠道润滑 ? C. 兴奋肠平滑肌上的M－R ? D. 抑制肠细胞膜上Na+-K+－ATP酶? E. 使肠内渗透压升高 得分：0 知识点：中药药理学 展开解析 答案E 解析 5. (2分)人参益智的作用机制不包含（） ? A. 促进脑内RNA和蛋白质的合成 ? B. 抑制脑内神经递质Ach合成和释放? C. 促进脑细胞发育 ? D. 增加脑供血 ? E. 保护神经细胞 得分：0 知识点：中药药理学

展开解析 答案B 解析 6. (2分)下列泻下药有利尿作用的是（）? A. 芒硝 ? B. 番泻叶 ? C. 火麻仁 ? D. 大黄 ? E. 郁李仁 得分：0 知识点：中药药理学 展开解析 答案D 解析 7. (2分)细辛毒性成分主要是：（）? A. 去甲乌药碱 ? B. 甲基丁香酚 ? C. 细辛醚

缓、释控释制剂的特点与临床应用注意事项

缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用

普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。

口服缓控释制剂新进展

口服缓控释制剂研究新进展 摘要：口服缓控释制剂一方面可以使血药浓度更加平稳，避免频繁出现峰谷现象，从而降低了药物的毒副作用，同时减少了服药次数，可大大提高患者的顺应性；另一方面因其技术含量高，开发周期短，经济风险低的特点越来越被医药工业所看重。因此本文通过查阅大量最新文献，对口服缓控释制剂的最新研究动态作一综述。 关键词：口服缓控释制剂材料 口服缓控释制剂（oral sustainedand and controlled release dosage form）系指经口服后有目的的延缓、控制药物的释放以达到合理治疗效果的一类新剂型,其能使人体获得平稳的治疗血药浓度,使临床治疗剂量最佳化。缓释制剂是指给药后药物能按要求缓慢、持续释放以维持有效血浓,从而达到长效作用的一类制剂。控释制剂的定义有广义与狭义之分,狭义的控释制剂是指系统能在预定的时间以零级或接近零级的速度释放药物;而广义的控释制剂是指给药系统能在预定的位置、时间和速度释放药物,维持血药浓度于有效范围之内的制剂。因此,靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药系统、植入给药系统等均属于广义的控释制剂范畴[1]。口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点[2];①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少给药次数,提高病人的顺应性（compliance） ,使用方便;②使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的不良反应; ③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。并且由于其研究开发周期短、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药

工业界所重视,是目前应用和开发最活跃的系统。 1控释新方法 口服控释制剂提供了多种药代动力学和药效学优势.现在可用的技术大都在胃肠道（GIT）控制药物的释放速率，受到剂型及药物溶解或扩散速率限制。只有数量有限的方法药物的释放速率受肠内酶控制，如结肠药物递送系统中一些前药以来结肠中微生物种群的生物降解来发挥作用[3,4]。 1.1利用形成前药的方法来达到控释的作用已颇受关注，并有大量研究。Arik Dahan[5]等通过形成吲哚美辛卵磷脂前药在肠道中持续降解来达到控释并进行了体内体外评价。大鼠静脉注射，口服或内部结肠给药，研究了DP – 155及从前药中解离的游离吲哚美辛的药代动力学特性。由磷脂酶A2（PLA2）的酶降解进行评估体外。结果口服或内部结肠给药，自由解离消炎痛沿肠道吸收进入体循环，在血浆中吲哚美辛出现了一个控释曲线。较短的链接导致了随后吲哚美辛吸收下降了20倍。DP – 155体外降解增加了60%，而较短链却较少降解。由于药物的释放不受剂型决定，因此该前药可以在液体剂型中复合。磷脂共轭药物因而是口服药物控释潜在的新机制。 1.2 Min-Soo Kima[6]等运用响应曲面法开发并优化了一种新型口服控释给药系统。盐酸坦索罗辛的优化配方通过运用基于Behnken箱的响应曲面法，利用羟丙基甲基纤维素，HPMCP和Surelease获得。结果发现，优化配方为10％羟丙基甲基纤维素（× 1），20％HPMCP（X2）和25％包衣水平（X3），所观察到结果接近的优化配方预测值。与