分子对接

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分子对接

分类：AUTODOCK

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杂谈

一：概述

分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。

分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。

分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。不过分子对接，

也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分

子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合

以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。互补性和预组织是

决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过程的键和能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。受体和底物分子在识别之前将受体中容纳底物的环境组织的愈好，其溶剂化能力就越低，则它们的识别效果愈佳，形成的复合物越稳定，这就是分子识别的预组织原则。

二：分子对接的种类

1.刚体对接：指在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。

2.半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。

3.柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算耗费最大。

三：分子对接中的重要问题

分子对接的目的是找到底物分子和受体分子间的最佳结合位置，所以要面对的重要问题是如何找到最佳的结合位置和如何确定对接分子间的结合强度？

如何找到最佳的结合位置牵涉到优化的问题。底物分子和受体分子都是可以自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，所以简单的系统搜索方法是不够的，要引入其他高效的优化方法，常用的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等。

如何确定对接分子间的结合强度涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。结合自由能包括以下几个方面的贡献:1 受体分子和底物分子气态下分子对接过程的自由能变化，约为对接过程中的函变;2 受体分子、底物分子以及复合物分子的溶剂化自由能；3 对接过程中的熵变。在这几项中，气态下分子对接过程的函变可以通过分子力学的方法简单求算，但去溶剂化能准确而快速的求算还存在一定的问题，不过熵变的计算可能是最大的问题，因为它的计算需要耗费大量时间，而在实际的药物设计过程中，研究人员总是希望能快速筛选成千上万的分子。所以目前采用的是较为简单的自由能评价方法。

四：几种有代表性的分子对接方法

4.1 DOCK

DOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序，可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一.它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最佳的方式记录下来。而且该方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索，因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中，并取得了巨大的成功。用DOCK进行药物设计以及数据库的搜索基本上可以分为下面几个步骤:配体和受体相互作用位点的确定，评分系统的生成，DOCK计算及DOCK结果的处理与分析。活性位点的确定和表达是DOCK最重要的特点之一。活性位点特征的确定对于DOCK研究是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用过程的模拟主要就是参考几何位点的几何特征进行的。在DOCK中，活性位点的确定通过sphgen程序来完成。DOCK软件包中sphgen程序生成受体表面所有的凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。在DOCK程序中，表面点采用了Richards提出的模型。在这些表面点的基础上，采用sphgen程序生成了负像，它实际上由一些与分子表面点相切的圆球叠加而成。

在生成负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也

采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。如果

配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形

成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。

按照匹配原则得到了配体和受体之间的匹配情况之后.就要通过合理的得分函数来选择最优的结果。DOCK提供了多种得分函数来评价配体和受体之间的结合情况，包括原子接触得分以及能量得分。

DOCK进行分子对接时，配体分子可以是柔性的。对于柔性的分子，其键长和键角保持

不变，但可旋转二面角是可以发生变化的。在DOCK中，柔性分子的构象变化通过下面的

操作实现:首先是刚性片断的确定，然后是构象搜索。构象搜索采用两种方法:一种是锚优

先搜索(anchor-first search),第二种方法是同时搜索(simultaneous search).

4.2 AUTODOCK

AUTODOCK是Scripps的Olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本为3.05，AUTODOCK采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。在AUTODOCK中，配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用简单的基于AMBER力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三部分的贡献:范得华相互作用，氢键相互作用，以及静电相互作用。在3.0版中，AUTODOCK提供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配

在最早的AUTODOCK版本中，作者采用了模拟退火来优化配体和受体之间的结

合。在

3.0版本中，Morris等发展了一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法(LGA)。测试结果表

明，LGA比传统的遗传算法比模拟退火具有更高的效率。在LGA方法中，作者把遗传算法和局部搜索(local search)结合在一起，遗传算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量优化。在AUTODOCK中，局部搜索方法是自适应的，它可以根据当前的能量调节步长大小。LGA算法引入了拉马克的遗传理论，LGA最大的特点就是通过进化映射(developmental mapping)把基因型转化为表现型而实现局部搜索和遗传算法的结合。基因型空间通过遗传算子突变和交叉来定义;而表现型则通过问题的解来定义，这里表示体系的能量得分。

4.3 FIexX

FIexX 是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究室的Matthias

Rarey等发展的分子对接方法，现在己经作为SYBYL分子模拟软件包中的一个模块实现了商业化。FIexX中结合了多种药物设计的方法进行配体和受体之间的对接。在FIexX中，配体和受体之间结合情况的评价采用了类似Bbhm提出的基于半经验方程的自由能评价方法。在FlexX中，分子对接的流程主要分为下面的步骤:

(1)核心结构确定

对接的第一步为核心片断(base fragment)的选择。核心片断是指能对配体和受体之间

相互作用起决定作用的基团，而且核心片断的构象要尽量少一些。核心基团的正确选择对分子对接的计算结果有非常重要的影响。因为如果核心基团和受体之间不存在明显优势的相互

作用时，则很难正确预测正确的结合模式。随着核心基团的增加，则核心基团和受体之间的

相互作用也会相应增强，那么结合模式准确预测的机会就会大大增加。因此在选择核心基团时，核心基团包含的基团要尽量多一些。而且核心基团的构象数要尽量少一些。当核心基团选定以后，就可以把配体分子划分为多个片断。

(2)核心结构的放置

当选择好了核心基团以后，就要把核心基团放置在活性位点的正确部位。在放置核心基

团的时候，FlexX采用了一种形态聚类算法(pose clustering algorithm)算法)，在这个算法中，一个核心基团可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体，而受体分子的活性口袋也可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体。把核心基团放置在活性口袋中的过程就相当于把配体中的二个相互作用点叠合在活性位点的三个相互作用点上(假设这三个点不共线)。在匹配中，两个三角形三个顶点所具有的相互作用特征应该是符合的，同时三角形对应边长的差别应该在一定的范围内。放置核心结构的第一步就是找出所有相匹配的这些三角形，而且对配体的位置进行坐标转化。当所有的转化完成以后，检查配体是否和受体产生了碰撞，去掉一些不合理的核心结构取向。对于得到这些核心结构的可能位置，通

过核心结构空间的位置均方根位移(r.m.s.D )进行聚类分析。对应那些r.m.s.D 值小于一定阀值的空间位置进行归并，仅仅保留那些相差较大的空间位置。最后，检查这些核心结构和受体之间的相互作用情况，对结构进行简单的修饰.

(3)配体分子的生长

当核心结构在活性口袋中的位置确定以后，配体分子的其它部分可以分为小的片断，依

次“生长”在核心结构上。片断生长采用树形搜索(tree search)的方法，算法和SYBYL中的系统搜索所采用的算法基本类似，在搜索的过程中要尽量删除那些无用的分支。搜索树的第一层是核心结构在活性口袋中的不同放置位置。在下一层中，片断要采用尽可能多的形式连接到核心结构上。然后，按照树形结构，片断依次连接。如果片断能和受体形成氢键或盐桥，则优先连接，因为相互作用形式越明确，片断的几何定位越容易。在对接过程中，一个完全无遗漏的树形结构在造作上是很困难的，因此对于树的每个节点，我们仅仅只考虑最佳的k种结果，这样会为下面的生长节约所要耗费的计算开支。k种最佳的结构采用上面介绍的得分函数来选择。

增加新的基团以后，如果发现新的相互作用，或配体和受体之间存在重叠，则需要对配

体的位置进行优化。FIexX采用点的加权叠合法(weighted superposition of points)来进行优化。

当配体生长结束以后，我们可以得到k个最佳的配体和受体的结合形式，从中用户可以

选择需要的结果。FIexX的分子对接过程中，配体的生长以及柔性的考察和DOCK 中采用的锚优先方法基本类似。FIexX己经实现了商业化，而且程序可以自动地对数据库中的多个分子进行分子对接的计算，然后给出最佳的结果。同时FIexX 提供了友好的图形界面，易于操作，因此可能在药物设计中具有较好的应用前景。

4.4 Affinity

Afinity是Accelrys (MSI)和杜邦联合开发的分子对接方法，也是最早实现商业化的分子对接方法。Afinity中提供了多种分子对接的策略，可以根据用户的需要提供多种方法的组合。在Afinity中，分子对接可以大致分为两个步骤:首先通过蒙特卡罗或模拟退火计算来确定配体分子在受体活性口袋中可能的结合位置:然后，在第一步的基础上，采用分子力学或分子动力学方法进行进一步细致的分子对接。和其它分子对接方法比较，Affinity具有自己的特色。首先，Affinity中提供了多种对接方法的结合，比如蒙特卡罗方法和分子力学、分子动力学以及模拟退火方法的结合;这些方法结合的灵活性为多种分子对接问题提供了解决方案。第二，在Affinity中，不仅仅配体是柔性的，受体的重要部位，比如活性位点中的某些残基也可以定义为柔性的区域。第三，Affinity提供了精确和快速计算配合和受体之间非键相互作用的两种有效方法，一种是基于格点的能量计算方法，而另一种则是单元多偶极(cell multipole method)方法。第四，Afinity采用了Stouten提出的溶剂化模型来考察配体和受体在堆积过程中溶剂化能的变化。

在Affinity中，配体和受体之间匹配主要采用能量得分的评价方式。对于能

量得分，Afinity采用两种力场，即CVFF力场和CFF力场。Afinity中提供了基于格点的能量计算方法

以及不基于格点的能量计算方法。对于这两种不同的方法，其能量评分函数略有区别。在基于格点的能最计算中，可以考虑溶剂效应的影响。

Afinity提供了一套多种方法相结合的分子对接流程，整个流程都是自动化的，不需要用户给予任何的千预。在这个流程中，采用蒙特卡罗的方法对每个优化后的结构进行取样，得到配体在尽量多样性的空间取向。在Afinity中，对接流程不是固定的，用户可以按照自己的需要设计相应的流程。比如，用户可以把蒙特卡罗取样和分子动力学模拟结合起来，用蒙特卡罗模拟先得到若干个配体在活性口袋可能的对接位置，然后对这些对接结构用分子动力学进行更加细致的采样，最后对从不同起点得到的分子动力学轨迹进行分析来得到正确的结果。Afinity方法采用了多种方法的结合为用户解决不同的问题提供了不同的解决方案。Afinity适合对配体和受体之间的相互作用模式进行精细地考察，但它不太适合对大量的配体分子进行基于分子对接的虚拟筛选，因为Affinity对配体和受体都采用了柔性的策略，需要消耗较大的计算量。

五：软对接的实现过程

把受体分子和配体分子放在空间中的任意位置，想通过软对接找到可能的结合构象，需要采用下面的操作步骤:

1. 把两个分子中的大分子作为目标分子,小分子作为探针分子，分别产生目标分子和探针分子的溶剂可极性表面。分子溶剂可及性表面表征方法把分子的表面描绘成一个很平滑的空间，它较好地表征了分子在溶液中和溶液的接触情况。在分子对接中，采用溶剂可及性表面是很合适的，平滑的分子表面使对接过程操作起来比较容易.可及性表面点矢量的匹配性可以很好地描述底物分子和靶酶分子的局部匹配情况。

2. 计算目标分子和探针分子的坐标重心，把目标分子坐标重心作为坐标系的零点。把探针分的坐标重心平移到坐标系的零点位置作为对接的起点计算两个分子的几何尺寸，确定搜索空间。搜索空间用一个矩形来定义，它包含整个受体分子或配体分子。在对接的过程巾.探针分子的坐标重心到目标分子的坐标重心之间的距离不能超过二者半径之和。

3. 上面的对接范围定义适用于进行全局搜索的情况。在对接过程中，也可以把探针分子

的运动定义在特定的空间范围内，使得探针分子只能在特定空间区域(比如活性位点)和目标分子对接。这样做的目的是为了约束探针分子的运动范围，而只在特定的范围进行局部搜索

4. 探针分子转动和平动六个自由度去对接目标分子，并对每种结合情况进行评估。评估采用上面介绍的表面匹配得分。

5. 采用优化方法来优化分子对接的过程，得到最佳的分子对接模式。在SFDOCK 程序中，可以采用不同的优化方法，包括单纯型法、蒙特卡罗模拟退火方法以及遗传算法。

6. 对于优化得到的结果，保留表面匹配最佳的且在空间上具有较大差别的构象。在这里，

我们采用坐标均方根位移(r.m.s.)来评价两个探针分子在空间取向上的差别。对于得到的

基于表面匹配的最佳分子对接模式，可以采用能量匹配进行进一步的分析。

所谓柔性对接是主要是指在分子对接过程中，底物和受体的构象是可以允许发生变化的。在SFDOCK方法中，目前我们仅仅允许配体小分子的可旋转二面角发生变化。因此，柔性对接和软对接比较，需要优化的变量个数是不同的。软对接只有六个变量: 三个平动自由度，三个转动自由度。而柔性对接除了这六个自由度以外，还包括了底物分子的部分二面角变量.至于柔性对接的优化和软对接的优化方法则基本相同。具体的计算步骤也基本相似。

六：分子对接过程中的优化方法

分子对接过程实际上是一个复杂的优化过程，它的复杂之处可以从两个方面来考虑。首先，对接时受体分子和底物分子的构象会发生一定程度上的变化，同时考虑底物和受体的构象变化是很困难的，软对接只是部分解决了这个问题，对于复合物前后构象变化较大的情况仅仅采用软对接是无法得到好的结果的，在这种情况下只能采用柔性对接。但考虑到计算效率的问题，因此在一般情况下，我们实际上仅仅只考虑小分子的柔性变化，而不考虑靶酶构象的变化(靶酶构象的变化相对底物分子而言变化不大)。其次，在分子对接时，构象空间中存在大量的局部极小，并且对接目标函数在某些区域常常是不连续的，即使在结合位点附近，采用常见的梯度优化方法，比如最陡下降法、共扼梯度法以及牛顿叠代法一般是很难得到最佳解的。解决此类问题的最佳方法是采用一些启发式的随机方法如Monte Carlo方法、模拟退火方法以及遗传算法等。

下面我们简单介绍一下在SMOCK采用遗传算法时的优化过程，它分为下面的步骤:

产生初始种群:首先随机地产生初始种群中的若干个个体，每个个体代表一种对接情况。在软对接中，个体由六个数的一维数组组成，这六个数代表探针分子的平动和转动值。在柔性对接中，个体中除了六个探针分子的平动和转动值以外，还包括用户定义的探针分子的可旋转单键的二面角数值。产生了初始种群后，就可用得分函数来来评价每个个体。在遗传算法的优化过程中，目标分子和探针分子之间的表面匹配得分或能量匹配得分为遗传优化的得分函数。

选择操作:种群中的所有个体被评价后，就可以根据种群中个体的得分结合随机方法来选择被新种群保留的个体。

交叉操作:选择操作结束后，就可以对种群中的个体进行交叉操作，用新个体替代被淘汰的个体。交叉操作是这样进行的:如果一个随机数小于交叉几率，则在种群中随机地选择两个个体作为母体，然后将这两个母体随机地分为两段，并将相应的部分进行交叉换位，得到两条新链。在交叉操作的过程中，可以根据需要进行单点交叉或多点交叉。

突变操作:突变操作是这样进行的。先产生一个随机数，如果此数小于突变几率，则在种群中随机地选择一个个体进行突变操作，突变操作时在这个个体中随机产

生一个突变位点，并将此位点的数值用一个随机数代替。通过交叉和突变而产生的新的种群中的所有个体均要用得分函数来予以评价。

比较操作:在遗传算法操作过程中，为了将最好的个体标记下来，我们用了一个“精华”种群来保存它们，在进行每次遗传操作后，逐一比较新种群中的个体和“精华”种群中的个体，如果新种群中存在更好的个体，就把它们拷贝到“精华”种群中去。在比较的过程中，我们要求“精华”种群的个体空间取向上差别尽可能大。具体比较操作如下:如果种群中的某个个体比“精华”种群的所有个体都具有更好的得分，而且它和“精华”种群中的个体之间的坐标r.m.s.满足预先定义的条件，则用这个个体来替代“精华”种群中的最差个体。如果某个个体比“精华”种群中的所有个体都具有更好的得分，但它和某个个体之间的坐标r.m.s.较小，则用这个较好的个体来替代精华种群中的这个较差的个体。

考虑到遗传算法在局部极值附近会振荡较长时间，为了帮助遗传算法脱离局部极值，每次交又和突变操作后。把种群中的若干个得分最差的个体用随机产生的个体替代。在经过足够长的优化过程后，当精华种群的个体不再发生变化时，计算收敛。

分子对接

AutoDock和AutoDock Tools 使用教程 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配。其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。配体和受体之间的通过底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。

分子对接技术与共有药效基团比对法

分子对接技术与共有药效基团比对法 ——一种发现多靶点药物的策略[前言]:相信大家一定知道举世闻名的瑞士军刀，这种小小的工具因为其多功能性而深受喜爱.多年来,科学界也一直在致力于研究药物界的“瑞士军刀”，一种能影响多个靶点的药物。这样的研究是一项打破传统的勇敢尝试，本文作者使用了一种将分子对接技术与共有药效基团比对法相结合的策略成功发现了一种能同时抑制LTＡ4Ｈ-h及hｎps-PLＡ2两种炎症反应相关酶的化合物，为多靶点药物的研究带来了一线曙光。 【设计多靶点药物的意义】 现代医学研究越来越表明，引起疾病的机制并非想象中的那么简单。身体机能的正常运行依赖于一个复杂而精确的生物效应网络，至今为止的大部分医学理论均认为疾病是由效应网络中某个节点出现问题而引起的，正是依据这一思想，目前大多数药物研究都把精力耗费在了单一靶点药物的研究上。但是，有越来越多的证据显示，疾病往往是由于多个节点出现问题而产生的。如果药物的开发始终禁锢在单一靶点的研究上，我们依然会在相当长的一段时间内对癌症、抑郁症等复杂疾病束手无策。另一方面,一些刚上市时具有良好效果的单一靶点药物正面临着耐药性不断增加的问题，这一点并不奇怪,因为针对单一靶点的长期用药必然会激发机体对药物效应产生代偿机制。为了解决以上两点问题，医学界不得不采取多药联用的手段来达到最佳的治疗效果，但是这又带来了新的不安全因素——药物相互作用带来的危险。临床药理学的研究显示,多药合用将大大增加ADR的发生率,但由于多靶点药物的缺乏,病人只得承受这样的风险,有时甚至明知两药合用会产生毒性，例如治疗结核病时使用的异烟肼和利福平,在权衡利弊后也只能照用，医务人员所能做的只是加强监测,尽可能的降低风险。要解决上述这些问题,设计出多靶点药物无疑是一个重要的思路。 【传统多靶点药物设计方法的局限性】 传统的多靶点药物设计方法主要有三种：偶然发现、活性单靶点化合物的结合以及利用高通量筛选进行“海选”。依靠这些发放，科学界的确开发出了一些有临床应用价值的多靶点药物，但是这三种方法均存在着不同的局限性。偶然发现早已不是药物开发的主流方法，借此开发多靶点药物是件值得庆幸的事，却并不能对多靶点药物的发展有所帮助。单靶点活性化合物结合法依据的是一条“1”+“1”=“２”的公式,即对一个靶点有效的化合物与对另一靶点有效的化合物相结合将创造出对两个靶点都有效的化合物。但事实上,这一公式的正确性是值得怀疑的。许多此类实验显示，结合物往往只对一个靶点有效，而对另一个靶点只是勉强有效，实际的公式变为了“1”+“1”=“1.5”。另一方面,本文的研究表明，对两个靶点活性均很低的化合物在影响多个靶点时也可以成为一个很好的活性化合物，这样我们在进行结合实验时也不能排除“0.5”+“０.５”＝“2”的可能性。只是如此一来，即使我们只想寻找一个双靶点化合物，并且假设每个靶点的活性化合物都只有1００个,我们也得进行多达10000次的结合实验以进行筛选，这样耗时的研究在目前显然是不可行的。至于高通量筛选,它之所以可行是由于有人发现具有多靶点抑制作用的化合物通常都是小分子化合物，并且活性往往取决于重原子的结合能，这样需进行筛选的化合物也就可以限定在有限的范围之内。即便如此，这样的筛选依然有如沙里淘金，花费巨大却效率低下，更何况这种方法仅能应用于多靶点抑制剂的筛选,因此用这项技术寻找多靶点药物依旧是困难重重。 【新的思路】 上述几种设计方法之所以很难取得成功,是因为他们在寻找多靶点药物的过程中忽视了一个重要的信息来源——靶蛋白的结构信息。我们不难想象,药物要与一个靶点起作用,其结构必定与靶蛋白的结构有所联系。凭借目前的研究手段，通过靶蛋白的结构信息来推测药物

(完整版)10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)

首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。 话不多说，下面进入正题。 首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。 接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools以及PyMol。为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。 下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。 本次筛选意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图1展示了20种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表1则展示了20种不同环二肽的分子式。 图1 Cycol[DOPA（6-NO2）-AA]

AutoDock分子对接_中文

分子对接 ——使用AutoDock和AutoDock Tools 一、分子对接简介及软件介绍 二、对接准备及对接操作 三、结果分析 一、分子对接简介及软件介绍 1．分子对接理论基础 所谓分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互 分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配。然而，配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多。首先，配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应 程的结合自由能变化ΔG bind所决定的。 互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。而受体与配体分子在识别之前将受体中容纳配体的环境组织的越好，其溶剂化能力越低，则它们的识别效果越佳，形成的复合物也就越稳定。

分子对接的原理,方法及应用

分子对接的原理，方法及应用 （PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有） 分子对接 是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。 通过研究配体小分子和受体生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 原理： 按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配 （配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体几何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配） 目的： 找到底物分子和受体分子的最佳结合位置 问题： 如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度 方法： 1、首先建立大量化合物的三维结构数据库 2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子 应用： 1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式 2）预测小分子与靶点蛋白结合时的构象 3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现

分子模拟软件简介

3D分子图形显示工具 (RasMol and OpenRasMol)(免费) AMBER (分子力学力场模拟程序) autodock (分子对接软件)(免费) GROMACS (分子动力学软件)(免费) GULP (General Utility Lattice Program)(免费) NIH分子模拟中心的化学软件资源导航(Research Tools on the Web) X-PLOR (大分子X光晶体衍射、核磁共振NMR的3D结构解析)(免费) 高通量筛选软件PowerMV (统计分析、分子显示、相似性搜索 等)(免费) 化合物活性预测程序PASS(部分免费) 计算材料科学Mathub C4：Cabrillo学院化学可视化项目以及相关软件(免费) Databases and Tools for 3-D Protein Structure Comparison and Alignment(三维蛋白质结构对比)(免费) Democritus (分子动力学原理演示软件) DPD应用软件cerius2(免费) EMSL Computational Results DataBase (CRDB) MARVIN'S PROGRAM (表面与界面模拟)(免费) XLOGP(计算有机小分子的脂水分配系数)(免费) 量子化学软件中文网 美国斯克利普斯研究院：金属蛋白质结构和设计项目(免费) https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/(免费) 3D Molecular Designs (蛋白质及其他3D分子物理模型快速成型技术) 3D-Dock Suite Incorporating FTDock, RPScore and MultiDock (3D 分子对接)(免费)

分子对接简要介绍

分子对接简介 分子对接(molecular docking)是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。 分子对接的基本原理 分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。 分子对接锁和钥匙模型 分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于空间匹配的计算，通常采用格点计算、片断生长等方法，能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。各种分子对接方法对体系均有一定的简化，根据简化的程度和方式，可以将分子对接方法分为三类： 刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适合于处理大分子之间的对接。比较有代表性的是Wodak和Janin研发的分子对接算法和Jiang等发展的软对接(soft dock)方法。 半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广泛的对接方法之一。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，仍可以保持很高的计算效率，在药物设计中，特别是在基于分子对接的数据库搜索中，多采用半柔性分子方

03分子对接docking

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Structural base drug Design: 单击此处编辑母版文本样式 Molecular Docking
第二级 第三级 第四级 第五级
吕炜 创腾科技公司

计算机辅助药物设计方法分类
? 基于配体的药物设计策略 -- QSAR -- 药效团 ? 基于受体的药物设计策略 -- 分子对接 -- 全新药物设计 单击此处编辑母版副标题样式 -- 分子动力学
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Structure-Based Drug Design
? ? ? ? SBDD：计算机辅助药物设计中最庞大最活跃的研究领域 SBDD：本质是正确评价靶标与配体之间的相互作用 SBDD工具：分子对接 SBDD应用
– 化合物优化 – 机理研究
单击此处编辑母版标题样式 – 高通量虚拟筛选
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什么是分子对接？
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分子对接能用来干什么？
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1.研究配体-受体复合物的结 合模式 2. 预测受体-配体的结合能力
3. 指导先导化合物的合成改 造和优化 4. 寻找和发现新的先导化合 物

MM－PBSA Scoring应用于Chk1抑制剂正确结合模式的发现
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ΔΔG= 10.7 Kcal/mol (ε=2) ΔΔG=1.4 Kcal/mol (ε=2)

分子对接步骤(详细)

软件安装： 将D软件中pymol-1.5.0.3.win32-py2.7文件夹中的文件按序号安装，安装3_mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe文件时如出错，则直接点开U盘中的mgltools_win32_1.5.6_Setup.exe安装，一直安装到5. 安装后将pymol27 解压后复制到C盘将原有的pymol27文件替换 新建一个文件夹存储要做分子对接的“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱”这个不行,因为文件名要在英文输入状态，不能有空格，不能有中文，而且要区分大小写E/dock/P2X4_s inomenine 在C盘打开Program files （x86），打开The Scripps Research Institute文件夹，打开Autodock，打开4.2.6 将autogrid4.exe，autodock4.exe和The Scripps Research Institute文件夹中Vina中的vina.exe这三个文件同时复制到新建的存储文件夹中“E盘科研，实验方法，分子对接饶燊强，P2X4 and 青藤碱” 1 用pymol打开E/dock/P2X4_sinomenine中的P2X4.pdb文件 Display sequence 找到ATP和其他天然配体分子（绿色的）

去水加氢后直接将4DW1.pdb命名为P2X4.pdb 保存为P2X4.pdb 2打开软件autodock tools ,打开受体文件处理过的文件P2X4.pdb 受体

计算吉布斯能：菜单栏Edit ——Charges ——Compute Gasteiger 转换文件格式：ADT4.2 菜单Grid——Macromolecule——Choose——P2X4 选择p2x4 后，弹出一个提醒框 点击确认，跳出一个文件保存框，把文件保存到工作文件夹（注意：在这里在命名后加上”.pdbqt”）就是P2X4.pdbqt 配体

计算机模拟进行分子对接

计算机模拟进行分子对接 北京市陈经纶中学王子巍、王喆学科：信息学化学 【内容摘要】 所谓分子对接就是受体和底物之间通过能量匹配和几何匹配而互相识别的过程。分子对接在超分子建筑学和药物设计中都具有非常重要的意义，运用分子对接我们可以揭示超分子体系的结构和形成过程。分子对接主要研究分子间（即配体和受体）相互作用，并且预测并计算结合模式和亲和力的一种理论模拟方法。 近年来，分子对接方法已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术，在数据库搜索，组合库设计及蛋白作用研究方面得到广泛发展 因此分子对接具有极强的相士意义和发展前景 【关键词】分子对接 Docking Autodock 1、前言： 1.1历史 分子对接这一想法的历史可以追溯到19世纪提出的受体学说，Fisher提出的受体学说认为，药物与体内的蛋白质大分子即受体会发生类似钥匙与锁的识别关系，这种识别关系主要依赖两者的空间匹配。随着受体学说的发展，人们对生理活性分子与生物分子的相互作用有了更加深刻的认识，从基于空间匹配的刚性模型逐渐发展成为基于空间匹配和能量匹配的柔性模型。模型的优化使通过计算模拟分子间相互作用的设想更容易实现。另一方面，计算机和计算科学的迅速发展又使得人们能够处理大量数据，这两方面的因素共同促成了分子对接方法的出现。 早期的分子对接方法用分子力学方法或者量子化学方法计算小分子之间分子识别，在一些分子模拟软件包中也含有分子对接的模块。但是由于算法和计算机处理能力的限制，早期的对接方法较难处理含有大分子的分子对接过程。 1995年由Accelrys公司开发的计算化学软件Affinity上市，这是第一个可以进行有大分子参与的商业化分子对接软件，此后，商业化和免费的分子对接软件层出不穷。现在应用中的分子对接软件涵盖了刚性对接、半柔性对接、柔性对接等各种对接方法，在能量优化方面则使用了人工神经网络、遗传算法、模拟退火、禁忌搜索、局部搜索等各种方法，目前的分子对接方法是研究小分子与大分子相互作用模式、生物大分子间识别、分子自组装、超分子结构等课题的常用方法之一。 1.2原理与方法 分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于几何匹

药物分子与生物相关物质之间的相互作用研究具有非常重要的意义

药物分子与生物相关物质相互作用的方法学研究及其在药 物分析中的应用 学院：生命科学学院 班级：2014级生科（1）班 姓名：胡瑞瑞 学号：2014506066

药物分子与生物相关物质相互作用的方法学研究及其在药物分 析中的应用 药物分子与生物相关物质之间的相互作用研究具有非常重要的意义。随着研究者研究水平的不断提高,分析仪器的不断更新和新药的不断问世,药物与生物分子之间的研究方法也在不断的增多和更新。本论文主要包括分子间相互作用研究的重要意义,分子间相互作用的体系分类，分子间相互作用研究的方法及特点,药物分子与生物相关物质间相互作用。 分子间相互作用的研究意义： 分子一旦形成后就处于其间相互作用的力场之中，而这种力场在很大程度上会影响物质的性质和功能。在生物学中，分子间相互作用[1]是形成高度专一性识别、反应、调控、运输等过程的基础。诸如底物与受体蛋白的结合识别、酶反应，分子信息的读出、免疫学的抗体一抗原结合、DNA结合蛋白的基因表达的调控、基因编码的翻译和转录、病毒进入细胞及细胞识别等。当然这些过程在化学体系、环境体系中也广泛存在，涉及金属离子一配体、酸一碱、细菌一药物、污染物等诸多方面，只要研究的内容涉及两个或多个化学物种通过分子或局部间的弱相互作用力选择性结合或位点识别，均可看成此领域研究的范畴。故主客体相互作用研究的领域已经渗透到包括生命科学、环境科学、分子生物学、配位化学、超分子化学等前沿领域。 相互作用的一方通常被称为受体(主体)，另一方被称为配体(客体)。相互作用研究则是获得受体与配体之间相互作用前后生物学的、化学的、物理化学的、分子生物学等性质的变化信息，从而对受体和配体之间的相互作用进行表征与测量。受体与配体之间相互作用的表达方式有多种，包括结合的配比、结合常数、结合位点、作用方式、自由能变等参数，其中表征相互作用强弱最重要的参数之一要算结合常数。从广义上说，主客体的相互作用相当于各层次的物质间各种力的相互关系，包括小分子之间、大分子之间、小分子与大分子及分子组装体之间的结合。其相互作用方式包括共价作用和非共价作用，其中非共价键力的弱相互作用力包括范德华力、亲水一疏水相互作用、静电力和氢键等。 在药学和细胞生物学等研究领域中，测量分子间相互作用的强弱也是一个重要的研究内容，由此可对药物药效进行预测和对污染物毒性进行评价。因此，分

autodock分子对接操作步骤(自总结)

写在文前：经过几周的努力，我终于安装成功并顺利运行了autodock，感谢网上大神的分享，本人根据自己的经验，写了一篇流程，供大家参考。 第一步、准备小分子和大分子的PDB文件 小分子配体的准备：方法有挺多种的，我自己用的方法是先用chemdraw画出小分子结构，然后存为mol格式，然后用chem3D打开这个mol格式的文件，另存为pdb文件就可以了。 大分子受体的准备：一般就是在rcsb这个网站上进行下载，一般蛋白都有不同的来源，比如植物来源或者微生物来源，根据自己的需要进行下载就好，这个有现成的PDB格式，不需要另外的转化。 另外一般从网站上下载的大分子受体中含有溶剂和原配体小分子，需要进行删除，我使用的方法是用pymol打开蛋白受体，执行两个命令remove solvent(去除溶剂)和remove organic（去除小分子）即可。 下述步骤如果没有特别说明，弹出的对话框都是直接点击yes/ok/确定/accept 第二步、准备小分子和大分子的PDBQT文件 大分子的PDBQT文件准备：需要五个步骤 1、打开大分子：file-read molecule，打开准备好的蛋白pdb文件 2、加氢：就是给受体蛋白加上氢原子，edit-hydrogens-add 3、计算电荷：edit-charges-compute gaseigter，这一步就是把所有电荷都调整为整数 4、设定原子类型：edit-atoms-assign AD4 type 5、输出pdbqt文件：file-save-write pdbqt，记得命名的时候手动加上pdbqt后缀名，下面的gpf、dpf这些文件也是一样的。

分子对接软件AutoDockVina在太湖之光操作系统上的移植-最新资料

分子对接软件AutoDockVina在太湖之光操作系统上的移植 1 “神威?太湖之光”计算系统 “神威?太湖之光”计算系统是国家“863计划”重大专项研究成果，是我国第一台全部采用国产处理器构建的超级计算机，由国家并行计算机工程技术研究中心研制[1]。在2016年6月20日世界TOP500超级计算机排名中，“神威?太湖之光”系统峰值运算性能（125.436PFlops）、持续运算性能 （93.015PFlops）、性能功耗比（6.05GFlops/W）三项关键指标均位居世界第一。 “神威?太湖之光”计算系统共包含了40 960个“申威26010”众核处理器。“申威26010”是由国家“核高基”重大专项支持的我国第一款自主研发的众核处理器，由国家高性能集成电路设计中心研制，性能国际领先，并成功量产，打破了美国对我国的技术封锁。处理器基于申威（SW-64）指令集，采用片上融合异构众核架构和FCBGA3832封装，单个处理器包含了260个运算核心。“神威?太湖之光”具有世界领先水平的超大规模系统低功耗控制技术和高密度组装，比目前世界排名第二的系统节能60%以上，单机仓组装密度居世界第一。 同时，基于“神威?太湖之光”系统自主研发软件，建立了基于申威CPU的高性能计算软件生态链。目前“神威?太湖之

光”计算系统开始应用于四个关键领域：先进制造业应用（CFD、CAE）、地球系统建模和天气预报、生物医药领域的计算、大数据分析。 2 分子对接软件AutoDockVina AutoDock是一款开源的分子模拟软件，最主要应用于执行配体―蛋白分子对接[2～3]。它由Scripps研究所的Olson实验室开发与维护，目前最新版本为AutoDock 4.2。AutoDockVina 也是一款由MGL实验室开发的分子对接软件。与AutoDock 4.0相比，AutoDockVina提高了结合模式预测的平均准确度，通过使用更简单的打分函数加快了搜索速度，并且在处理约20个可旋转键的体系时仍然能提供重现性较好的对接结果。 3 AutoDockVina在太湖之光上的编译 “神威?太湖之光”计算系统采用基于Linux的神威Raise OS 2.0.5作为操作系统，多核心处理器的基本软件堆栈包括基本的编译器组件，包括C、C++和Fortran编译器。C语言，支持C99标准。C++语言，支持C++03标准，并提供支持C++11标准的SWGCC编译环境（从核不支持C++）。Fortran语言，支持Fortran2003标准中主要的功能，满足实际课题需求。 第一步，下载AutoDockVina源码[4]。从Scripps研究所的官网下载AutoDockVina源码，最新的版本是1_1_2。 第二步，安装Boost库[5]。Boost库是一个可移植、提供源代码的C++库，作为标准库的后备，是C++标准化进程的开发

分子对接

网址：https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/s/blog_602a741d0100lw4g.html 分子对接 分类：AUTODOCK 标签： 杂谈 一：概述 分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，在药物设计中有十分重要的意义。药物分子在产生药效的过程中，需要与靶酶相互结合，这就要求两个分子要充分接近并采取合适的取向以使二者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程的变化是确定药物作用机制，设计新药的基础。 分子对接计算把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来评价药物和受体相互作用的好坏，并找出两个分子之间最佳的结合模式。由于分子对接考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息，因此从原理上讲，它比仅仅从配体结构出发的药物设计方法更加合理。同时，分子对接筛选的化合物库往往采用的是商用数据库，比如可用化合物数据库（ACD）、剑桥晶体结构数据库（CSD）、世界药物索引（WDL）、药用化合物数据库（CMC）以及可用化合物搜索数据库（ACDSC）等等，因此筛选出来的化合物都为已知化合物，而且相当大一部份可以通过购买得到，这为科研提供了很大的方便，近年来，随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在药物设计中取得了巨大成功，已经成为基于结构药物分子设计中最为重要的方法。 分子对接的最初思想源自于“锁和钥匙”的模型，即“一把钥匙开一把锁”。不过分子对接， 也就是药物分子和靶酶分子间的识别要比“钥匙和锁”的模型要复杂的多，首先表现在药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配；再者，分 子对接不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，底物分子与靶酶分子能否结合 以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合自由能的变化值决定。互补性和预组织是

分子对接软件

文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。 其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。 很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。当然，要在版权要求的范围内使用。 1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。 AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。对于这个新版本，大家都拭目以待。 这里有一些精美的小电影可以下载： https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/movies 官方主页： https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/ 2、接着说DOCK。DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。我的运气很好，用https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,信箱申请，居然申请到了下载机会。当5次用完后，又出了新的版本，我再次用https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,的信箱，成功的几率会更大。 官方主页： https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/ 3、3D-DOCK。免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。 官方主页： https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/docking/ 4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。Openeye软件包对学术用户免费1年，普通用户可以申请2个月的试用期。只要在线申请就可以，不需要下载申请表打印签字发传真。不过，我申请了好几次，才给了我一年的免费期。其他时间想用的时候，就只能每2个月申请一次。呵呵。不过FRED速度超快，在各种平台都可运行。 可以从这里申请试用版：https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/forms/eval_request.php Openeye软件包中除了分子对接软件，还有数据库筛选软件，分子格式转化软件（Babel），图形可视化软件（Vida），溶剂化工具等。 官方主页： https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/ 5、Surflex，Surflex对学术用户免费，最初国内的同行都说这个软件最难申请，没有申请成功的。我也和官方申请了一下，没有得到回应。后来一次，看到一篇用AutoDock做分子对接的文献，很感兴趣，就和作者发邮件探讨了一下。最后，作者告诉我除了AutoDock，还可以尝试Surflex。我告诉他我申请了，不过尚未达到官方回应。他说可以再申请一次，他会帮我说。于是我再申请一次，等了若干天后，收到官方邮件，被告知中国用户在计算机相关技术和知识产权方面受到限制，不能授权。 原信如下： I'm sorry that I cannot accommodate your request for Surflex. There are some complex issues with a number of countries

实验七、基于AutoDock的分子对接实验_wyp

实验七、基于AutoDock的分子对接实验 一、实验目的： 通过本实验了解分子对接的基本原理及分子对接技术在药物分子设计中的应用，学会用AutoDock软件计算大分子受体与小分子配体的结合模式。 二、实验原理： 分子对接是通过研究小分子配体与生物大分子受体的相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物分子设计(SBDD)的一种重要方法。根据配体与受体作用的“锁匙原理”，分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配地小分子化合物。目前，分子对接技术已广泛应用于SBDD中数据库搜寻及虚拟组合库地设计和筛选研究中。此外，分子对接方法还进一步为探讨蛋白质与药物分子间地相互作用提供有效地研究手段。 根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化，可将分子对接方法分为以下三类： ①刚性对接：指在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 ②半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。 ③柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算耗费最大。 目前应用较为广泛的分子对软件包括：Dock, AutoDock, FlexX, Gold, Glide, ICM, Surflex, LigandFit等。其中，AutoDock因其预测精度高，对学术用户免费而被广泛应用。本实验将采用AutoDock进行分子对接实验。 AutoDock 是由Scripps Research Institute 开发的一款用于预测生物大分子与其配体之间相互作用的分子对接软件，主要用于小分子与其受体的对接，但也可用于小肽和其受体的对接。Autodock 采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。最新的版本为4.2。

蛋白-小分子对接(含同源建模)

蛋白-小分子对接（含同源建模） 1.项目说明 采用同源模建方法构建单链抗体（以下简称“抗体”）的三维结构，通过分子对接方法预测化合物的结合模式（图 1）。 图1.化合物两种构型的化学结构 2.计算方法 本研究采用的计算方法简述如下（详见《计算方法》文档）： A.采用在线工具PIGSPro预测抗体的三维结构，通过分子动力学模拟优化结构； B.采用在线工具POCASA 1.1预测优化的抗体结构上潜在的结合位点； C.采用DOCK 6.7将化合物对接到各个预测位点中，根据打分和结合模式，挑选最佳的结合模式进行分析。 3.结果分析 A.同源模建 采用在线工具PIGSPro （http://cassandra.med.uniroma1.it/AbPrediction/web/）对抗体进行同源模建。首先进行序列比对，采用单序列模式，从已知三维结构的数据库中分别针对L链和H链搜索序列相似的蛋白质结构。L链的模板为XXX，H链的模板为XXX和XXX。序列比对如下（保密需要，部分数据不公开）：

Light Chain Target - Template alignment： Heavy Chain Target - Template alignment： 初步建立的三维结构如下图（图2）所示。抗体由L链和H链构成，两链的接触面中部形成环桶状结构，与文献结果一致。与模板蛋白不同的抗体氨基酸区域（L链：NX-X、DX-SX、GX-FX，H链：GX-YX、SX-YX、GX-DX）集中在该环桶状结构的一端及周围，提示该区域为抗体识别抗原和半抗原的位点。 对结构进行质量评估，包括：Ramachandran图和Verify3D。Ramachandran 图结果（图3）表明，170个氨基酸（89.0%）落入最大偏好的区域（most favoured regions），17个氨基酸（8.9%）落入额外允许区域（additional allowed regions），3个氨基酸（1.6%）落在宽松允许区域（generously allowed regions），只有1个氨基酸ThrXL（0.5%）落在了非允许区域（disallowed region）。Verify3D检验要求至少80%的氨基酸的平均3D-1D打分不小于0.2，分析结果表明，L链全部氨基酸的打分均大于0.2，而H链99.12%的氨基酸残基打分大于0.2。因此，采用同源模建方法构建的抗体结构较为合理。 图2.抗体的同源模建三维结构： 绿色为H链，蓝色为L链，洋红色为与模板蛋白不同的抗体氨基酸区域。

DOCK进行分子对接的步骤

用DOCK做分子对接计算的基本步骤 一、受体文件和配体文件的准备 需要用到Chimera软件（下载网址https://www.wendangku.net/doc/c54901456.html,/chimera）。1.受体的准备： 用Chimera打开受体文件，没去除配体和水的要先去除配体和水（在Select 选单中选择相应结构直接删掉即可）。然后，选择Tools ->Structure Editi ng ->Dock Prep，对受体分子进行处理，如下图。 如果受体文件参数不全，则不能使用Dock Prep模块，这时需手动选择Struc ture Editing中的AddH和Add Charge对分子进行处理，并保存为mol2格式文件。 之后，删除受体文件中所有的氢，并将重原子保存为pdb文件。 2.配体的准备： 手动给配体加H，加电子，并将配体保存为mol2文件。 二、生成负模 1.生成靶蛋白的分子表面： 需要用到dms程序，命令：“dms rec_noH.pdb -n -w 1.4 -v -o rec.ms”，参数如下： -a #使用所有原子，而非仅仅是氨基酸的原子 -d #改变点的密度 -g #输出到文件 -i #只计算指定原子所构成的表面 -n #计算表面点的垂直面 -w #改变探针半径 -v #详细输出 -o #指定输出文件名称 (必须的) 2. 生成负模 可以使用DOCK中附带的sphgen程序去生成对接需要的球形负模（需要一个I

NSPH文件，DOCK中的Demo里有吧，复制过来就OK），输入命令sphgen就可以了，得到rec.sph。 3.选择一簇负模进行对接计算 运行命令“showsphere < sphgen_cluster.in”将sph文件转换成pdb文件。其输入文件的参数如下： rec.sph #负模聚类文件 1 #选择处理哪个簇 (<=0 为所有簇) N #以PDB文件的形式来生成表面 selected_cluster.pdb #输出文件的名 这是最一般的方法，选择的是最大的负模簇，也可以指定某处附近的簇，方法略。 三、生成栅格 1. 在活性位点周围生成一个盒子 输入命令：“showbox < box.in”，box.in文件也可以不写，程序会以问答方式进行。 2. 生成栅格 运行命令：“nohup grid -i grid.in -o grid.out>grid.log&”，运行这一步能够大大节省对接计算时间。我的grid.in文件在这里：UploadFiles/200 6-11/1120179826.rar Grid的参数以后再解释，不写在这里了。 四、刚性对接和柔性对接 刚性对接与柔性对接的不同只在于选择参数的不同，就不分开写了。命令都一样：“nohu p dock5 -i dock.in -o dock.out>dock.log&”，写不同的dock. in文件就行了。 我的刚性对接的dock.in文件：UploadFiles/2006-11/1120460197.rar；柔性

分子模拟 CDOCKER分子对接操作

HU J. 1 *此手册中底色为绿的为需提交的文件，其中截图放到word 文档中与其他文件一起打包提交至ftp 的相应文件夹。 I.对接计算软件: Discovery Studio Client v2.5.0.9164 (Copyright 2005-09, Accelrys Software Inc.) II.进入方法 开始菜单>Accelrys Discovery Studio 2.5>Discovery Studio Client III.设置路径（方便查找文件）Edit-Preferences- 以下操作涉及的文件均在Molecules 文件夹内 IV.文件准备 i.蛋白文件 将文件1AVD.pdb 拖入软件窗口，按ctrl+H 组合键，删除左边窗口的两个B 和Water 。第二个A 中删掉NAG600,只保留BTN400. (保留蛋白质A 链和配体A 中的BTN400.)

HU J. 2 Protocol ：General Purpose | Prepare Protein 点图标栏绿色箭头运行，结束打开1AVD_prep.dsv ，保存为1AVD_prep.pdb 此窗口不用关 ii.对接小分子文件 把小分子文件BTN1_7.sdf 拖拽到新窗口。 优化分子结构作为对接初始构象：protocol ：General Purpose | Prepare Ligand Input Ligands: BTN1_7: All Generate Tautomers: False Generate Isomers: False Lipinski Filter: False 其它参数默认 另存为BTN1_7.sd ，不要关闭子窗口。 V.活性部位的确定 切换到1AVD_prep 窗口； 定义受体：选中蛋白质A 链，变成黄色 Tools | Define and Edit Binding Site | Define Selected Molecule as Receptor ；系统视图中出现SBD_Receptor 。 定义活性部位：选中配体A 链，变成黄色 Tools | Define and Edit Binding Site | Define Sphere from Selection ；系统视图中出现SBD_Site_Sphere 。 调整活性球参数：在左侧选中球球（会变成黄金球球），在分子的3d 窗口右键attributes of SBD_Site_Sphere ，会显示有坐标和半径等参数(注意记录，需写入实验报告) 定义完口袋后，将原始配体 A 链删除。然后截图保存为