药物基因组学的研究进展概述_汪园明

2010年12月第7卷第35期

·工作探讨·

CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报与药物药效和毒性的基因差异相比，人们对它们存在的个体差异的潜在原因的发现在不断认识和深化“个体对药物反映的分子水平存在差异”这一概念的过程中越来越多。以此为基础，药物基因组学逐步兴起并迅速发展。本文对药物基因组学研究进展综述如下：1药物基因组学的研究内容1.1药物代谢

在药物代谢酶谱系方面，人类超过30个，同时，几乎所有的谱系都产生了遗传变异，并且相当一部分遗传变异可以转译为被编码蛋白的功能改变。对于最易发生显著性个体差异的CYP450酶系来说，目前，已经有53个CYP 基因和24个假基因被发现，还发现了若干遗传多态性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E 。此外，还发现了基因差异会影响药物疗效和不良反应的药物代谢酶，如：TPMT ，即硫嘌呤甲基转移酶；NAT ，即N-乙酰基转移酶；GST ，即谷胱甘肽S-转移酶等参与代谢的催化药物结合的酶。其中，CYP2C19中有缺陷的等位基因已经确定了6种，一旦CYP2C19的多态性基因存在于个体基因中，那么血药浓度会随着代谢奥美拉唑而升高。如果CYP2C19第5外显子上的单个基因突变（A →G ）往往导致对于甲妥因、环己巴比妥等的敏感度提高，也就是说其功能丧失。对于TPMT 基因，它具有的等位基因的变异体超过4种，使得药物代谢呈现出多样性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，极低活力或者缺失的人占0.33%（数据来自《中国医药报》）。TPMP 是治疗白血病的6-巯基嘌呤的主要代谢酶，因而，为了保证血药浓度与治疗要求相符合，并避免药物中毒情况的产生，药物剂量的调整便是以治疗时的TPMP 的活性为依据的。

1.2药物转运蛋白

在对多种药物的吸收、分布、排泄的调节方面，转运蛋白的作用至关重要。目前，最广泛研究的涉及药物特性和疗效的转运蛋白便是膜转运蛋白中三磷酸腺苷（ATP ）结合序列盒谱系的成员，其中的P-糖蛋白的编码便是由人类ABCB1基因进行的。通过依赖能量，P-糖蛋白泵出细胞内的胆红素、几种抗癌药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂和多种其他药物等底物，这是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在许多正常组织中表达，提示它对生物异源物质和代谢产物排入尿液、胆汁及肠腔起作用。在血-脑屏障中，脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积，这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26（3435C →T ）上的一个同义单核苷酸多态性（即一个不改变被编码氨基酸的单核苷酸多态性）与十二指肠内P-糖蛋白的易变表达相关；在T 等位基因纯合子患者中，十二指肠中P-糖蛋白的表达低于CC 基因型患者的一半。3435C 纯合子者的CD56+自然杀伤细胞显示，P-糖蛋白的作用底物罗丹明出现先体外后体内潴留的显著降低（即P-糖蛋白功能较强）。另一个P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有较高的生物利用度。正如许多药物遗传学特性所经常见到的那样，3435C →T 单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。2药物基因组学应用

2.1药物基因组学与新药研发

在药物基因组学中，对功能基因的分类是以药物效应的不同为依据的，以先进的生物信息学为手段，以人类基因组计划的研究结果、DNA 阵列技术、高通量筛选技术为支撑，从而使新药的开发速度大为提高。通过研究药物基因组学，更多更有效的药物靶标为新药的研制提供了更多的新化学实体在新药临床研究中参与到其中。在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。

此外，对相应基因型作用最好的药物便可以很快地筛选出来，从而不再使受试者服用低效、无效、甚至有毒的药物，使临床试验的风险得到了极大的降低，因为在受试药品和特定基因之间的关系已经建立了。研发药物的个性化是未来制药业发展的一个方向，也就是说，在进行药物的设计时以基因特性为依据进行划分，甚至是针对每一个人，然而作用的靶位和作用的个体才是真正的药物作用的专一性。2.2药物基因组学与临床合理用药

目前，药代学原理和患者生理指标参数是判断合理用药的依据，在制订个体化的治疗方案时，以公式计算为依据对药物剂量和给药间隔进行调整，对于血药浓度与药效一致，这种方法是极为实用的，然而，如果患者不一致，那么便不再适用。产生这种情况是由药物相关基因的多态性和患者个体基因的差异导致的，因而在考虑问题时要从药物基因组学为出发点。在基于药物基因组学的药物靶向治疗中，为患者开的处方是以患者的基因特异性为依据的，即根据患者的个体特点进行给药，不仅使药物的有效性最大程度地增加，还使药物不良反应最大程度地减少了，既使医疗费用得到了节约，还使临床合理用药的最终目标得以实现。

高通量、高灵敏度、高特异性的基因检测技术是实现在临床上应用药物基因组学的基础和重要前提。目前，SNP 是分析药物反应性相关基因关联的主要工具。美国食品和药品

药物基因组学的研究进展概述

汪园明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州

310018）

[关键词]药物基因组学；研究；内容；应用[中图分类号]R915[文献标识码]B

[文章编号]1673-7210（2010）12（b ）-129-02

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·工作探讨·

中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD 2010年12月第7卷第35期

骨的非骨化性纤维瘤（non-ossifying fibroma，NOF）是一种较少见的原发性良性骨肿瘤，自1942年Jaffe和Lichtenstein 首次报道后已被公认为是一种来自成熟的骨髓结缔组织的非骨化或成骨性的独立的良性肿瘤[1]，青少年好发，多位于四肢长骨距骺板3～4cm的干骺部，尤以胫骨、股骨和腓骨为多见。发病缓慢，临床症状轻微或偶尔发现，少数病例局部可有酸痛、肿胀。本文通过对18例经我院手术病理证实的非骨化性纤维瘤的X线与CT特征分析，旨在进一步加深对此病的认识，提高其诊断的准确性。

1资料与方法

1.1一般资料

收集1998年4月～2008年5月有完整资料的NOF18例，均经手术或病理活检证实，其中，男12例，女6例；年龄7~ 64岁，平均21.4岁，其中10~20岁12例。临床主要症状为局部酸痛，但邻近关节功能正常；6例为外伤后摄X线片而偶然发现；2例局部触及肿块，无发热。

1.2方法

18例均摄X线平片，使用GE公司生产的CR及PHILIPS 公司生产的DR（OPTIMUS65），其中6例增做CT轴位扫描，使用GE Lightspeed16螺旋CT，层厚5mm，层间距5mm，螺距1/1.375，120kV，250mA，重建间隔1.25mm，应用ADW4.2软件，在获取二维图像的基础上，将获得的图像数据以容积数据形式进行三维重建处理。

2结果

本组非骨化性纤维瘤的发病部位为：胫骨10例，股骨6例，腓骨1例，肋骨1例，均为单发。其中皮质型15例，占83%（15/18），均发生于长骨干骺端或骨干，表现为皮质内或紧贴皮质下偏心性破坏区，呈单囊状4例，占26.7%（4/15），多房分隔状11例，占73.3%（11/15），后者可见纤细而不规则的骨性间隔或骨嵴，长轴均与长骨平行，骨皮质完整13例，占86.7%（13/15），无骨膜反应，周围均有厚薄不均的硬化带，以髓腔侧明显；骨髓型3例，占17%（3/18），表现为多囊状透亮区，骨内对称性膨胀性生长，侵犯骨横径的大部或全部，局部骨皮质变薄，有硬化边。

3讨论

3.1NOF的病因学

NOF病因尚未明确。1942年，Jaffe和Lichtenstein提出了NOF的概念，并在1958年正式命名。Jaffe认为NOF是一种来源于髓腔中成熟的骨结缔组织源性的真性良性肿瘤，但其后的Hatcher则认为它不是肿瘤，而是软骨内化骨障碍所致的局限性纤维性骨皮质缺损（fibrous cortical defect，FCD）。目前，大多数学者认为，NOF与FCD有相同的组织病理学表现及发病部位，可能是同一种疾病在不同时期的表现，并把病灶较小、局限于皮质内且无明显症状的病变称为FCD，而把病灶大、病变膨胀并有骨髓腔侵犯、且引起临床症状的病变称为NOF[2-3]。笔者亦赞同此种观点。一般来说FCD发病年龄较小，6~15岁多见；NOF年龄稍大，好发于10~20岁青少年。本组18例NOF，其中10~20岁12例（66.7%），与文献报道相符。

3.2NOF的发病部位

本病好发于青少年四肢长骨的干骺端，距骺板3～4cm 处，以膝关节周围（胫骨和股骨）多见，少见于腓骨、肱骨、尺

非骨化性纤维瘤的X线与CT诊断

宋爱平，成钢，王斌

（江苏省海门市人民医院放射科，江苏海门226100）

[摘要]目的：探讨非骨化性纤维瘤的X线及CT表现，提高对本病的诊断与鉴别诊断水平。方法：对18例经手术病理证实的非骨化性纤维瘤的X线平片和CT特征进行回顾性分析。结果：肿瘤部位为胫骨10例，股骨6例，腓骨1例，肋骨1例。根据X线平片及CT所见分为两型：皮质型（15例）和骨髓型（3例）。结论：非骨化性纤维瘤的X线平片和CT表现具有特征性，对诊断和鉴别诊断有重要作用。

[关键词]非骨化性纤维瘤；X线平片；体层摄影术；X线计算机

[中图分类号]R445.4；R445.3[文献标识码]B[文章编号]1673-7210（2010）12（b）-130-02

管理局早在2004年12月就批准了第一个以遗传学检验法为主的实验室。检测CYP2D6的基因变异是“Amplichip细胞色素P450基因分型试验”的检验方法的主要目的。目前，该基因的某些变异与患者对某些药物的反应速度具有关联性已经被证实了，通常，对于代谢快的患者，应该对其使用大药量，对于代谢慢的患者应该使用小药量。在检测中，患者的β受体阻滞剂、一些抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等与CYP2D6相关的代谢能力被掌握，以便对临床药量更好地掌握。目前，抗肿瘤药物是主要的运用于临床的以药物基因组学的靶向性为基础的药物，其他药物还非常少。

[参考文献]

[1]Evans WE,Johnson JA.Pharmacogenomics:the inherited basis for in-

terindividual differences in drug response[J].Annu Rev Genomics Hum Genet,2001,2:9-39.

[2]史道华,陈鹭.药物基因组学与制药用药个体化[J].海峡药学,2002,14

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[3]张惠娟.药物基因组学及其在合理用药中的应用[J].中国现代应用药

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[4]吴请发,纪佳,董伟.药物基因组学研究进展[J].生物技术,2002,12(2):

39-41.

（收稿日期：2010-08-18）

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麻醉药物基因组学进展

麻醉药物基因组学进展 本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进 展实行综述。 药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传 学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因 多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。 基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、 受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响麻醉 药物的作用。 基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相对应编码的药物代谢酶 及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生 物转化等方面。与麻醉药物代谢相关的酶有很多，其中对细胞色素- P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影 响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。 苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪 唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。 吸入麻醉药与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知 至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH相关。氟烷性肝炎可能源于 机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。 神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美 维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被 称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息相关。 镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位， 常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代

专业进展——药物基因组学

专业进展——药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。 例：

氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望

·944· 中华老年多器官疾病杂志 2013年12月28日 第12卷 第12期 Chin J Mult Organ Dis Elderly, Vol.12, No.12, Dec 28, 2013 收稿日期: 2013?06?18; 修回日期: 2013?07?18 基金项目: 国家自然科学基金面上项目（30971259，30570736/C03030201）; 解放军总医院临床扶持基金（2012FC-TSYS-3042） 通信作者: 卢才义, E-mail: cylu2000@https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,; 尹 彤, E-mail: yintong2000@https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html, ·综 述· 氯吡格雷药物基因组学及个体化治疗研究进展与展望 张蓝宁，卢才义*，尹 彤* （解放军总医院老年心血管病研究所，北京 100853） 【摘 要】通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷已经成为治疗急性冠脉综合征和预防经皮冠状动脉介入术后支架内 血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物。尽管如此，氯吡格雷抗血小板的反应性和疗效存在显著的个体间差异。近年来的研究证实，除临床环境因素外，遗传变异是导致氯吡格雷抗血小板反应性个体间差异的重要因素之一。多项大规模临床药物基因组学研究发现，参与氯吡格雷代谢的关键酶——CYP2C19功能缺失型等位基因与氯吡格雷治疗期间高血小板反应性及心血管一级缺血终点事件的发生密切相关。另外，与氯吡格雷代谢相关的其他基因变异型也被证实可能与氯吡格雷抗血小板反应性及不良心血管事件相关。在此基础上，利用药物基因组学基因型检测指导氯吡格雷个体化抗血小板治疗，可能部分克服氯吡格雷治疗期间的高血小板反应性，但研究结果之间仍存在争议，尚需深入研究以提供更有力的证据。除此之外，未来有必要进一步深入研究基因型检测联合血小板功能监测共同指导氯吡格雷抗血小板个体化治疗的效果。 【关键词】氯吡格雷；遗传药理学；CYP2C19；血小板反应性；心血管缺血事件；个体化医学 【中图分类号】 R541.4 【文献标识码】 A 【DOI 】 10.3724/SP.J.1264.2013.00239 Pharmacogenomics and individualized therapy of clopidogrel: evidence and perspectives ZHANG Lan-Ning, LU Cai-Yi *, YIN Tong * (Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China) 【Abstract 】 Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the standard care to prevent stent thrombosis and recurrent ischemic events after acute coronary syndrome or stent placement. However, there is a large inter-individual variability in biological anti-platelet responsiveness and clinical outcomes in patients after clopidogrel treatment. Apart from clinical and environmental factors, recently accumulated evidence strongly confirms the pivotal role of genetic factors for the variability of clopidogrel responsiveness. Several large-scale pharmacogenomic studies found that the loss-of-function alleles of CYP2C19 and the key enzyme in clopidogrel metabolism are the predominant genetic mediators of low clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events. Other genetic polymorphisms related with clopidogrel metabolism may also contribute to the variability of clopidogrel efficacy. On the basis of these observations, it is still in controversy whether CYP2C19-genotype-guided individualized clopidogrel therapy could overcome the high on-treatment platelet reactivity to clopidogrel. In the future, it is necessary to combine genotyping and platelet function testing to guide the individualized clopidogrel therapy. 【Key words 】 clopidogrel; pharmacogenetics; CYP2C19; platelet function; cardiovascular ischemic events; individualized medicine This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (30971259, 30570736/C03030201) and the Supporting Fund of People’s Liberation Army General Hospital (2012FC-TSYS-3042). Corresponding author: LU Cai-Yi, E-mail: cylu2000@https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,; YIN Tong, E-mail: yintong2000@https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html, 通过与阿司匹林联合应用，氯吡格雷（clopidogrel ）已经成为治疗急性冠脉综合征（acute coronary syndrome ，ACS ）和预防经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention ， PCI ）术后支架内血栓形成和再发缺血事件的经典口服抗血小板药物[1,2]， 但氯吡格雷抗血小板反应性和疗效存在显著的个体差异。除临床环境因素外，基因多态性在其中起了重要作用。多项大

药物基因组学相关大数据库

药物基因组学数据库 1、Drugbank .drugbank.ca/ 2、dgidb https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 3、pharmGKB https://https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 4、cancercommon cancercommon./ 5、ChEMBL https://https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/chembldb/ 6、mycancergenome https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 7、TTD https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,.sg/group/cjttd/ 8、guidetopharmcology https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 9、clearityfoundation https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 10、CIViC https://https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/#/home 11、DoCM https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预

有关药物基因组学的看法

有关药物基因组学的看法 药物基因组学是以药物效应和安全性为主要目标 ,研究药物体内过程差异 的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 ,从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。药物基因组学的创立,为研究高效、特效药物开辟了新的途径,为患者或特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法。随着1997法国成立了世界第一家独特基因与制药公司和2003 完成了人类历史上每个人的基因都是来自于父母，除了少部分的变异，大部分是一成不变的，由于很多人都会存在某些地方的基因缺陷，所以患上某些疾病的几率会比正常人大很多。而药物基因组学就是针对某个人或某类人专门设计出的药物，从而治疗这些人得上的特有的疾病。王老师曾在课堂上说过有关于东亚人种和欧美人种对于消化牛奶上的区别，并认为东亚人缺少充分消化牛奶的基因，并且以自身举例说喝了牛奶以后特别不舒服。我认为这就是关于基因组差异的一个具体体现。第一个人类基因组序列的测定和图谱的绘制。药物基因组学也走上了快速发展之路。 下面，我想说两点，一是药物基因组学其他科学的关系。二是药物基因组学和新药开发的关系。 一、药物基因组学其他科学的关系 药物基因组学与药物遗传学。药物基因组学虽然起源于药物遗传学,但两者在诸多方面有所不同,要表现在:1研究范畴:尽管两者都是研究基因的遗传学变异与药物反应关系的学科, 但药物遗传学主要集中于研究单基因变异, 特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除了覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节。2应用领域:一般来说,药物基因组学可应用于从药物发现、开发到临床应用的各个领域,较药物遗传学更广。 药物基因组学与基因组学相关学科。人类基因组学研究包括系统地测定和鉴别所有人类基因及基因产品,分析人类基因遗传学变异及不同基因在不同健康或疾病状态下的表达等。药物基因组学利用基因组学研究技术和方法,研究具有不同基因特征人群对药物治疗的反应,它是基因组学在药物开发和药物治疗学领域

麻醉领域的个体化用药,药物基因组学(Evan Kharasch)

Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40

药物基因组学

药物基因组学 PART 01 药物基因组学 一、药物基因组学 药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。 基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。 人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。 后基因组时代研究的重要方向： 功能基因组学 比较基因组学 结构基因组学 蛋白质组学 药物基因组学 …… PART 02 基因多态性 二、基因多态性 基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。 CYP450酶超大家族 共涉及1000种药物的代谢（拓展） 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3…… 15个亚家族：A～Q 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等 药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展） 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白－ADRB2 编码人β2肾上腺受体 人类白血球抗原－HLA－B HLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应 内容： 1.药物代谢酶的多态性 同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。 细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。（拓展） 例： 奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。 因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。 2.药物转运蛋白 在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要意义。

药物基因组学相关数据库

药物基因组学相关数据 库 标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]

药物基因组学数据库1、Drugbank 2、dgidb 3、pharmGKB 4、cancercommon 5、ChEMBL 6、mycancergenome 7、TTD 8、guidetopharmcology

9、clearityfoundation 10、CIViC https://https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/#/home 11、DoCM https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html,/ 1 Drugbank 药物和药物靶标资源库。DrugBank是一个独特的生物信息学/化学信息学资源，它结合了详细的药物（例如化学制品）数据和综合的药物靶点（即：蛋白质）信息。该数据库包含了超过4100个药物条目，包括超过800个FDA认可的小分子和生物技术药物，以及超过3200个试验性药物。此外，超过1.4万条蛋白质或药物靶序列被链接到这些药物条目。每个DrugCard条目包含超过80个数据域，其中一半信息致力于药物/化学制品数据，另一半致力于药物靶点和蛋白质数据。许多数据域超链接到其他数据库（KEGG、PubChem、ChEBI、Swiss-Prot和GenBank）和各种结构查看小应用程序。该数据库是完全可搜索的，支持大量的文本、序列、化学结构和关系查询搜索。DrugBank的潜在应用包括模拟药物靶点发现、药物设计、药物对接或筛选、药物代谢预测、药物相互作用预测和普通药学教育。DrugBank可以在http://www.drugbank.ca使用。广泛应用于计算机辅助的药物靶标的发现、药物设计、药物分子对接或筛选、药物活性和作用预测等。

基因组学在药物方面的研究进展

基因组学在药物方面的研究进展 摘要：药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系[1]。正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。 关键词：基因组学；药物；进展；基因多态性；SNP 概述： 同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的。最近的研究表明，药效学原因所产生的差异更为广泛和显著，而药效学差异大多源于基因的差异。为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念[2]。药物基因组学以基因多态性为基础，而基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别），这种差别出现的频率大于1%。药物基因组学研究药物效应的个体间差异，针对不同个体基因型进行个性化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用[3]。药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等[4]。 药物基因组学涉及的研究大体可分为个阶段：首先检测一些候选基因，寻找等位缺失以及造成的生物学后果；其次借助现有分子遗传学等技术，同时进行更多候选基因的研究；最后进行基因组水平的关联分析[5]。 在药物基因组学的研究过程中，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。 研究方法和技术： 药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因，寻找变异基因序列，确定基因对药物效应的多态性。方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学，其中特别需要高效的基因变异检测方法，即从众多的个体中获得某等位基因产物，检查其变异，并确定变异基因的序列变化[6]。主要应用技术：表型和基因型分析；连锁分析和关联分析；药物效应图谱；单核苷酸多态性；芯片技术；表达水平多态性分析等[7]。 进展： 目前药物基因组学方面有很多研究发展的空间，研究方向有很多种。 例如G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体种类很多，β2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类，它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Glin27Glu、Thr164Ile。β2-肾上腺的素

药物基因组学浅析

药物基因组学浅析 药学系曾邦国陈曦 摘要：药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。本文综述了药物基因组学的研究方法和手段以及在合理用药、新药开发等多方面的应用情况，并介绍了药物基因组学产品。 关键词：药物基因组学；合理用药；新药开发。 2011年11月17-18日，第一届全国药物基因组学大会暨中国药理学会药物基因组学专业委员会举行了第一次全体会议。这标志着标志着我国药物基因组学和个体化医疗的研究和应用迈入一个新的发展阶段。 1 药物基因组学的定义及其由来 药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科；主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。 2 药物基因组学的研究方法和手段 目前药物基因组学的研究方法有：第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。[3]药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研

心血管药物基因组学的研究进展_刘胜男

Chin J Clin Pharmacol 225 Vol .29No .3March 2013（Serial No .161 ） 心血管药物基因组学的研究进展 Advance in search for cardiovascular pharmacogenetics 收稿日期：2012－09－21 修回日期：2013－01－26 作者简介：刘胜男（1988－），女，硕士研究生，主要从事临床药学研究通信作者：赵志刚，主任药师，硕士生导师 Tel ：（010）67098036E －mail ：1022zzg@https://www.wendangku.net/doc/cb6942388.html, 刘胜男，赵志刚 （首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050） LIU Sheng －nan ，ZHAO Zhi －gang （Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University ，Beijing 100050，China ） 摘要：由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效方面存在个体差异，药物基因组学可以指导心血管药物的发展和选择， 同时也为临床达到理想疗效、减少毒副作用提供参考。本文对临床相关的几种药物（他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂、ACEI ）的基因组学证据进行综述。关键词：药物基因组学；心血管疾病；药物反应中图分类号：R541.9；R972.6；R973.2文献标志码：A 文章编号：1001－6821（2013）03－0225－03 Abstract ：The most important application of cardiovascular pharmacoge-netics is to guide choosing agents with the greatest efficacy and smallest risk of adverse drug reactions.This review provides an overview of the current researches on cardiovascular pharmacogenetics ，and focuses on the most clinically relevant and well －studied drugs ：statins ，antiplatelet drugs ，anticoagulants ，βblokers ，ACEI ，providing reference for rational drug use in clinic. Key words ：pharmacogenetics ；cardiovascular diseases ；drug response 从1990年起，心血管疾病持续为我国居民首位死亡原因，并呈 不断上升趋势。由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效存在个体差异， 药物基因组学不仅可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想治疗效果、 减少毒副作用提供参考。本文对目前研究较多、临床相关的几种药物（如他汀类降脂药、抗血小板药、口 服抗凝药、β受体阻断剂和ACEI 等）的药物基因组学进行综述。1 他汀类降脂药 他汀类药物能有效防治心脑血管疾病。但个体差异导致了一些患者降脂疗效不佳以及肌痛和肌无力等副作用。基因因素对此类药物疗效有影响，目前已超过40个候选基因与降脂疗效、减少心血管性死亡和心肌梗死风险相关。 胆固醇酯转运蛋白（cholesterl ester transfer protein ，CETP ）是胆 固醇逆向转运过程中的关键蛋白， CETP 血浆浓度与高密度脂蛋白（HDL ）水平负相关。相比于B1B1型患者，B2B2纯合突变型患者， 有较低的CETP 水平和较高的HDL 水平，冠心病的患病风险较降 低［1］ 。TaqIB 突变（rs708272）是CETP 基因多态性中研究最多的。Meta 分析［2］证实，TaqIB 与HDL －C 水平和冠心病风险相关，但在普 伐他汀治疗组并未显示显著相关性。虽然B2B2基因型的患者发展为冠心病的风险较低；但B1B1基因型患者接受他汀类药物治疗获益更大。携带ε2基因的患者接受他汀类药物治疗，可提高降脂疗效， 降低心血管疾病风险。但也有报道该结果尚无证实［3］ 。ApoE 基因

药物基因组学的研究进展概述_汪园明

2010年12月第7卷第35期 ·工作探讨· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报与药物药效和毒性的基因差异相比，人们对它们存在的个体差异的潜在原因的发现在不断认识和深化“个体对药物反映的分子水平存在差异”这一概念的过程中越来越多。以此为基础，药物基因组学逐步兴起并迅速发展。本文对药物基因组学研究进展综述如下：1药物基因组学的研究内容1.1药物代谢 在药物代谢酶谱系方面，人类超过30个，同时，几乎所有的谱系都产生了遗传变异，并且相当一部分遗传变异可以转译为被编码蛋白的功能改变。对于最易发生显著性个体差异的CYP450酶系来说，目前，已经有53个CYP 基因和24个假基因被发现，还发现了若干遗传多态性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E 。此外，还发现了基因差异会影响药物疗效和不良反应的药物代谢酶，如：TPMT ，即硫嘌呤甲基转移酶；NAT ，即N-乙酰基转移酶；GST ，即谷胱甘肽S-转移酶等参与代谢的催化药物结合的酶。其中，CYP2C19中有缺陷的等位基因已经确定了6种，一旦CYP2C19的多态性基因存在于个体基因中，那么血药浓度会随着代谢奥美拉唑而升高。如果CYP2C19第5外显子上的单个基因突变（A →G ）往往导致对于甲妥因、环己巴比妥等的敏感度提高，也就是说其功能丧失。对于TPMT 基因，它具有的等位基因的变异体超过4种，使得药物代谢呈现出多样性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，极低活力或者缺失的人占0.33%（数据来自《中国医药报》）。TPMP 是治疗白血病的6-巯基嘌呤的主要代谢酶，因而，为了保证血药浓度与治疗要求相符合，并避免药物中毒情况的产生，药物剂量的调整便是以治疗时的TPMP 的活性为依据的。 1.2药物转运蛋白 在对多种药物的吸收、分布、排泄的调节方面，转运蛋白的作用至关重要。目前，最广泛研究的涉及药物特性和疗效的转运蛋白便是膜转运蛋白中三磷酸腺苷（ATP ）结合序列盒谱系的成员，其中的P-糖蛋白的编码便是由人类ABCB1基因进行的。通过依赖能量，P-糖蛋白泵出细胞内的胆红素、几种抗癌药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂和多种其他药物等底物，这是P-糖蛋白的主要功能。 P-糖蛋白在许多正常组织中表达，提示它对生物异源物质和代谢产物排入尿液、胆汁及肠腔起作用。在血-脑屏障中，脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积，这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26（3435C →T ）上的一个同义单核苷酸多态性（即一个不改变被编码氨基酸的单核苷酸多态性）与十二指肠内P-糖蛋白的易变表达相关；在T 等位基因纯合子患者中，十二指肠中P-糖蛋白的表达低于CC 基因型患者的一半。3435C 纯合子者的CD56+自然杀伤细胞显示，P-糖蛋白的作用底物罗丹明出现先体外后体内潴留的显著降低（即P-糖蛋白功能较强）。另一个P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有较高的生物利用度。正如许多药物遗传学特性所经常见到的那样，3435C →T 单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。2药物基因组学应用 2.1药物基因组学与新药研发 在药物基因组学中，对功能基因的分类是以药物效应的不同为依据的，以先进的生物信息学为手段，以人类基因组计划的研究结果、DNA 阵列技术、高通量筛选技术为支撑，从而使新药的开发速度大为提高。通过研究药物基因组学，更多更有效的药物靶标为新药的研制提供了更多的新化学实体在新药临床研究中参与到其中。在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。 此外，对相应基因型作用最好的药物便可以很快地筛选出来，从而不再使受试者服用低效、无效、甚至有毒的药物，使临床试验的风险得到了极大的降低，因为在受试药品和特定基因之间的关系已经建立了。研发药物的个性化是未来制药业发展的一个方向，也就是说，在进行药物的设计时以基因特性为依据进行划分，甚至是针对每一个人，然而作用的靶位和作用的个体才是真正的药物作用的专一性。2.2药物基因组学与临床合理用药 目前，药代学原理和患者生理指标参数是判断合理用药的依据，在制订个体化的治疗方案时，以公式计算为依据对药物剂量和给药间隔进行调整，对于血药浓度与药效一致，这种方法是极为实用的，然而，如果患者不一致，那么便不再适用。产生这种情况是由药物相关基因的多态性和患者个体基因的差异导致的，因而在考虑问题时要从药物基因组学为出发点。在基于药物基因组学的药物靶向治疗中，为患者开的处方是以患者的基因特异性为依据的，即根据患者的个体特点进行给药，不仅使药物的有效性最大程度地增加，还使药物不良反应最大程度地减少了，既使医疗费用得到了节约，还使临床合理用药的最终目标得以实现。 高通量、高灵敏度、高特异性的基因检测技术是实现在临床上应用药物基因组学的基础和重要前提。目前，SNP 是分析药物反应性相关基因关联的主要工具。美国食品和药品 药物基因组学的研究进展概述 汪园明 （杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018） [关键词]药物基因组学；研究；内容；应用[中图分类号]R915[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2010）12（b ）-129-02 129