生物芯片技术的发展历史

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进入21世纪，随着生物技术的迅速发展，电子技术和生物技术相结合诞生了半导体芯片的兄弟——生物芯片，这将给我们的生活带来一场深刻的革命。这场革命对于全世界的可持续发展都会起到不可估量的贡献。

生物芯片技术的发展最初得益于埃德温·迈勒·萨瑟恩（Edwin Mellor Southern）提出的核酸杂交理论，即标记的核酸分子能够与被固化的与之互补配对的核酸分子杂交。从这一角度而言，Southern杂交可以被看作是生物芯片的雏形。弗雷德里克·桑格（Fred Sanger）和吉尔伯特（Walter Gilbert）发明了现在广泛使用的DNA测序方法，并由此在1980年获得了诺贝尔奖。另一个诺贝尔奖获得者卡里·穆利斯（Kary Mullis）在1983年首先发明了PCR，以及后来再此基础上的一系列研究使得微量的DNA可以放大，并能用实验方法进行检测。

生物芯片这一名词最早是在二十世纪八十年代初提出的，当时主要指分子电子器件。它是生命科学领域中迅速发展起来的一项高新技术，主要是指通过微加工技术和微电子技术在固格体芯片表面构建的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。美国海军实验室研究员卡特（Carter）等试图把有机功能分子或生物活性分子进行组装，想构建微功能单元，实现信息的获取、贮存、处理和传输等功能。用以研制仿生信息处理系统和生物计算机，从而产生了"分子电子学"，同时取得了一些重要进展：如分子开关、分子贮存器、分子导线和分子神经元等分子器件，更引起科学界关注的是建立了基于DNA或蛋白质等分子计算的实验室模型。

进入二十世纪九十年代，人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)和分子生物学相关学科的发展也为基因芯片技术的出现和发展提供了有利条件。与此同时，另一类"生物芯片"引起了人们的关注，通过机器人自动打印或光引导化学合成技术在硅片、玻璃、凝胶或尼龙膜上制造的生物分子微阵列，实现对化合物、蛋白质、核酸、细胞或其它生物组分准确、快速、大信息量的筛选或检测。

●1991年Affymatrix公司福德（Fodor）组织半导体专家和分子生物学专家共同研制出利用光蚀刻光导合成多肽；

●1992年运用半导体照相平板技术，对原位合成制备的DNA芯片作了首次报道，这是世界上第一块基因芯片；

●1993年设计了一种寡核苷酸生物芯片；

●1994年又提出用光导合成的寡核苷酸芯片进行DNA序列快速分析；

●1996年灵活运用了照相平板印刷、计算机、半导体、激光共聚焦扫描、寡核苷酸合成及荧光标记探针杂交等多学科技术创造了世界上第一块商业化的生物芯片；

●1995年，斯坦福大学布朗（P．Brown）实验室发明了第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片。

●2001年，全世界生物芯片市场已达170亿美元，用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及的世界药物市场每年约1800亿美元；

●2000-2004年的五年内，在应用生物芯片的市场销售达到200亿美元左右。2005年，仅美国用于基因组研究的芯片销售额即达50亿美元，2010年有可能上升为400亿美元，这还不包括用于疾病预防及诊治及其它领域中的基因芯片，部分预计比基因组研究用量还要大上百倍。因此，基因芯片及相关产品产业将取代微电子芯片产业，成为21世纪最大的产业。

●2004年3月，英国著名咨询公司弗若斯特·沙利文(Frost ＆Sulivan)公司出版了关于全球芯片市场的分析报告《世界DNA芯片市场的战略分析》。报告认为，全球DNA生物芯片

市场每年平均增长6.7%，2003年的市场总值是5.96亿美元，2010年将达到937亿美元。纳侬市场（NanoMarkets）调研公司预测，以纳米器械作为解决方案的医疗技术将在2009年达到13亿美元，并在2012年增加到250亿美元，而其中以芯片实验室最具发展潜力，市场增长率最快。

中国发展史

生物芯片从上世纪90年代开始发展，一直属于尖端科学，同样参与了人类基因组的我国在这方面没有落后，出现了不少研究生物芯片的厂商和科研机构，并在国际上有了一定的影响。

我国生物芯片研究始于1997~1998年间，在此之前生物芯片技术在我国还是空白。尽管起步较晚，但是我国生物芯片技术和产业发展迅速，实现了从无到有的阶段性突破，并逐步发展壮大。截止到2006年，我国生物芯片的产值已达到2亿多元，生物芯片研究已经从实验室进入应用阶段。据有关资料表明，在市场销售方面，2004年国内市场分额为2亿元，约占全球市场的2％左右。其中主要由863计划支持的几家国内企业出售的生物芯片以及提供的相关服务累计销售收入约1.1亿元人民币，所有代理国外产品及服务总计为9000万。

“十五”期间，国家“863”计划重点组织实施了“功能基因组及生物芯片研究”重大专项，对生物芯片的系统研发给与了倾斜性支持。从2000年开始，国家还陆续投入大笔资金，建立了北京国家芯片工程中心、上海国家芯片工程中心、西安微检验工程中心、天津生物芯片公司、南京生物芯片重点实验室共五个生物芯片研发基地，为加强我国在这一新兴高科技领域的自主创新和产业化能力奠定了坚实的基础。目前，生物芯片产业在我国已初见端倪并初具规模，形成了以北京、上海两个国家工程研究中心为龙头，天津、西安、南京、深圳、哈尔滨等地近50家生物芯片研发机构和30多家生物芯片企业蓬勃发展的局面。到2006年为止，我国已有500余种生物芯片及相关产品问世，从2002到2005年累计销售额近2.5亿元，10余个芯片或相关产品获得了国家新药证书、医疗器械证书或其他认证，并已实现产业化生产。

例如深圳益生堂研制的丙型肝炎病毒分片段抗体检测试剂(蛋白质片)、北京博奥公司的微阵列芯片扫描仪等六种芯片及设备被国家食品药品监督管理局(SFDA)已批准注册，获得新药证书或医疗器械证书。另外，被国家食品药品监督管理局受理的有10 个。中国是世界上批准生物芯片进入临床最早的国家，比美国早近3 年。

为了加强生物芯片的研发与产业化，缩短与国际上的差距，我国分别在北京和上海建立了两个国家级的研究中心。中心现已初步形成了生物芯片技术产业化联合舰队式的企业发展格局，通过了IS09001：2000版质量管理体系认证，成立基因芯片部、蛋白抗体部、产品开发部、生物信息部和以组织芯片为特色的上海芯超生物科技有限公司、以基因分型为特色的上海南方基因科技有限公司、以市场营销为主的上海沪晶生物科技有限公司以及以专业诊断产品研发和生产的上海华冠生物芯片有限公司、江苏海晶诊断科技有限公司、中美合资上海英伯肯医学生物技术有限公司等多个为产业化依托的具有良好的自我循环能力的专业子公司。

在激烈的国际竞争中，我国生物芯片产业不仅实现了跨越式的发展，而且已经走出国门，成为世界生物芯片领域一股强大的力量。例如我国科学家自主研制的激光共焦扫描仪向欧美、韩国等地区的出口订单已经达到百台级规模，实现了我国原创性生命科学仪器的首次出口，未来三年将保持更高速度的增长，这标志着我国生物芯片企业正式迈入国际领先者行列，也使生物芯片北京国家工程研究中心进入国际市场的产品达到了5 种。

近年取得的科研成果如下：

●“十五”期间，我国生物芯片研究共申请国内专利356项，国外专利62项。

●2005年4月，由科技部组织实施的国家重大科技专项“功能基因组和生物芯片”在生物芯片产业取得阶段成果，诊断检测芯片产品、高密度基因芯片产品、食品安全检测芯片、拥有自主知识产权的生物芯片创新技术创建等一系列成果蜂拥而出。

●2005年，由“长江学者特聘教授”、南开大学王磊博士任首席科学家的国家“863”专项—“重要病原微生物检测生物芯片”课题组经过两年的潜心科研攻关，取得重大成果，“重要致病菌检测芯片”第一代样品研制成功，并且开始制定企业和产品的质量标准，这标志着我国第一个具有世界水平的微生物芯片研究进入产业化阶段，从而使天津市建设世界级微生物检测生物芯片研发和产业化基地，抢占全球生物芯片研发制高点迈出历史性的一步。

●2005年4月26日，中国生物芯片产业的骨干企业北京博奥生物芯片有限责任公司（生物芯片北京国家工程研究中心）和美国昂飞公司(Affymetrix)建立战略合作关系，并共同签订了《生物芯片相关产品的共同研发协议》和《DNA芯片服务平台协议》两个重要的全面合作协议，对于中国生物芯片产业来说这是一个历史的时刻，也标志着以博奥生物为代表的中国生物芯片企业已在全球竞争日益激烈的生物芯片产业中跻身领跑者的地位。

●2006年，生物芯片北京国家工程研究中心又成功研制了一种利用生物芯片对骨髓进行分析处理的技术，这在全球尚属首次，可以大大提高骨髓分型的速度和准确度。这种用于骨髓分型的生物芯片，只有手指大小，仅一张就可以存储上万个人的白细胞抗原基因。过去在中国，这种技术长期依赖进口，价格很高。每进行一份骨髓分型，就要支付500元的费用，而这种芯片的造价只是国外的1/3，精密度可以超过99%，比国外高出好几个百分点。

●2006年7月，中国科学院力学研究所国家微重力实验室靳刚课题组在中科院知识创新工程和国家自然科学基金的资助下，主持研究的“蛋白质芯片生物传感器系统”实现实验室样机，目前已实现乙肝五项指标同时检测、肿瘤标志物检测、微量抗原抗体检测、SARS抗体药物鉴定、病毒检测及急性心肌梗死诊断标志物检测等多项应用实验。全程只需40分钟，采血只需几十微升血液。该项研究成果有望为中国的生物芯片技术开辟新的途径。

●2006年，由浙江大学方肇伦院士领衔国内10家高校、科研单位共同打造的芯片实验室“微流控生物化学分析系统”通过验收，该项研究成果将使我国医疗临床化验发生革命性变革，彻底改变了我国在微流控分析领域的落后面貌。

●2006年，第四军医大学预防医学系郭国祯采用辐射生物学效应原理，应用Mpmbe软件设计探针筛选参与辐射生物学效应基因，成功研制出一款由143个基因组成的电离辐射相关低密度寡核苷酸基因芯片，该芯片为检测不同辐射敏感性肿瘤细胞的差异表达基因提供了一个新的技术平台。

●2006年03月西安交通大学第二医院检验科何谦博士等成功研发出丙型肝炎病毒(HCV)不同片段抗体蛋白芯片检测新技术。该技术的问世，为丙型肝炎患者的确诊、献血人员的筛选及治疗药物的研发等，提供了先进的检测手段。

●此外，美国斯坦福大学华裔科学家王善祥及其研究团队利用磁纳米技术有望取代通常采用的荧光探测癌蛋白技术，更快更方便地获得检测结果；我国台北荣民总医院和赛亚基因科技共同研发生物芯片，可快速找出遗传疾病的异常基因，将可成为家族筛检的利器。