消化道粘膜损伤与修复
消化道黏膜损伤与修复
一、胃黏膜防御机制
胃黏膜在生理状态下能经受胃酸、胃蛋白酶的侵蚀，是由于胃黏膜的细胞保护作用。
胃黏膜保护作用由多种因素介导，这些因素相互联系、相互作用，形成复杂的网络体系，并受全身和局部神经、体液及腔内物质的调节。
黏膜防御的第一线是胃酸—杀菌作用。
此外，主要有以下五个方面：
①胃黏膜上皮细胞分泌的黏液/碳酸氢盐的保护作用：黏液内HCO3-可与返流的H+发生中和作用，从而减少H+向黏膜的弥散。
②胃上皮细胞的紧密连接及上皮表面存在一层活性磷脂，可防止H+反渗，形成pH 梯度；同时上皮的快速生长可更新受损细胞，维持胃黏膜的完整性。人的胃上皮细胞每分钟有50万个脱落，完全更新需2 ～4 天。
③胃黏膜血流（MBF）可提供必需的氧和营养物质，并移去代谢产物和毒性物质，以增强细胞的抵抗力。
④黏膜免疫细胞，定居在固有层的肥大细胞和巨噬细胞作为警戒细胞，可感受异体成份，释放一系列炎性介质和细胞因子，形成适当的炎性反应。
⑤胃黏膜内源性细胞保护因子，如某些含有巯基（SH）的化合物通过对生成的自由基的清除作用，参与黏膜局部的防御机制
二、急性胃黏膜损伤
急性胃黏膜损伤（acute gastric mucosal lesion, AGML）是指以胃黏膜糜烂和急性溃疡为特征，且常致急性上消化道出血的疾病。又称急性糜烂性胃炎和出血性胃炎等，
由某些药物和重症伤病应激状态下所引起的急性胃黏膜病变，包括由黏膜糜烂至坏死的病理变化，统称应激性溃疡。
（一）急性胃黏膜损伤发生机制
急性胃黏膜病变的发病机理是由于各种应激作用于中枢神经系统和胃肠道。通过神经内分泌和消化系统的相互作用，使得维持胃、十二指肠黏膜完整的保护因子和攻击因子之间的平衡破坏，最终导致急性胃黏膜损伤。
1. H+的逆扩散
胃上皮细胞的紧密连接，特别是脂蛋白构成的细胞膜能防止H+反渗，称胃黏膜屏障。
上皮表面具有一黏液层可防止胃蛋白酶反渗，并可中和H+，以减少反渗称胃黏液屏障，
此“双屏障”使组织间质（pH 7.4）与胃腔内容物（pH 2.0）之间保持一个明显的H+浓度梯度。
正常情况下，H+的逆扩散保持在正常生理限度内，它取决于黏膜的屏障能力与足以维持代谢需要的血供。 即充足的血流，血液中碳酸盐及碳酸酐酶系统可缓冲H+逆扩散。
严重伤病时，黏液/碳酸氢盐分泌减少，且由于胃肠功能紊乱，胆汁反流，胆盐能洗涤黏液、脂解细胞膜并抑制黏液和碳酸氢盐分泌，从而使“双屏障”破坏，H+逆扩散即成为病理状态。
胃黏膜屏障作用的影响因素
①外源性因素：包括许多化合物如酒精、尿素、皮质类固醇、胆盐、洋地黄、依地酸、特别是阿司匹林等都促使H+逆扩散。
阿司匹林在pH 7 时是水溶性，不能通过脂蛋白的细胞膜，而在pH 2 时是脂溶性，能通过并损伤细胞膜，促使H+逆扩散。
水杨酸制剂及胆盐均能使H+迅速由胃腔进入胃黏膜内，破坏胃黏膜，导致应激性溃疡。
②内源性因素：缺血、缺氧。
这些因素将减弱中和逆扩散的H+的能力。细胞缺氧致使三羧酸循环不完全，细胞膜通透性增加，H+逆扩散增加，并致组织水肿与间质出血，继之大量血液丧失与血浆渗入胃腔，进一步造成缺血、缺氧，形成恶性循环。
逆扩散的H+促使组胺与5- 羟色胺释放，直接刺激泌酸细胞分泌更多的酸，加重H+逆扩散，形成了另一个恶性循环。组胺能扩张胃黏膜毛细血管并增加其通透性，而产生黏膜水肿，进一步损伤黏膜屏障，使蛋白质与葡萄糖进入胃腔。随着黏膜损伤的加重，最终导致出血
2. 胃黏膜上皮细胞增殖减少，更新慢
胃黏膜上皮细胞的脱落与更新保持平衡才能维持正常的胃黏膜屏障。
上皮细胞脱落增加和/或更新减少，则胃黏膜屏障遭到破坏。
采用观察细胞核有丝分裂与测定胃液中DNA含量的方法，检测胃黏膜表面上皮细胞再生与脱落的数量，
结果发现各种应激或给予肾上腺皮质激素、ACTH 与尿毒症时，胃黏膜表面上皮细胞数减少。
用3H-TdR 掺入法测定了冷束缚应激大鼠胃黏膜有丝分裂的细胞数量，发现应激状态下胃黏膜细胞有丝分裂率及标记细胞数量均较正常组明显减少。上皮更新与对照组相比明显缓慢。
失血性休克4 小时后，胃泌酸腺黏膜DNA合成和有丝分裂活动减少。电镜发现，损伤处上皮细胞脱落丢失增加。
上述这些变化，可使上皮细胞间的粘合处分裂，胃黏膜通透性增加，胃黏膜功能障碍，最终引致应激性溃疡。
3.胃黏膜微循环障碍
胃黏膜正常微循环结构的完整，即微血管内皮细胞和血管基底膜的完整是维持正常血液供应的必要条件，只有血液供应充分，氧和营养物质的补给才有保障，细胞更新速度得
以维持，黏膜的完整性得以保全。
在应激状态下，交感神经与迷走神经可引起兴奋，前者导致黏膜血管收缩、痉挛，后者则使黏膜下动静脉短路开放，致使胃黏膜缺血、缺氧，致使黏膜细胞内酸性产物增多，由于酸中毒导致黏膜细胞内的溶酶体酶释放，破坏溶酶体，胃黏膜上皮细胞损伤并坏死，形成应激性溃疡。
同时，迷走神经兴奋还可引起胰腺消化酶的释放，幽门开放，十二指肠碱性内容物反流至胃腔内，使胃黏膜受损，这也是加重应激性溃疡的重要因素。
4.氧自由基的损伤作用
在应激状态下胃黏膜可产生大量氧自由基，其机制为胃黏膜中含有丰富的黄嘌呤脱氢酶，在黏膜缺血时黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者可代谢次黄嘌呤而形成大量的超氧阴离子。
超氧阴离子还可吸引并激活中性粒细胞，进一步释放超氧阴离子，导致细胞膜完整性破坏，核酸合成减少，上皮细胞更新减慢及某些巯基化合物减少，出现黏膜损害。
氧自由基损伤胃黏膜的机制有：
①与细胞膜内多价不饱和脂肪酸结合，形成脂质过氧化物而破坏细胞内线粒体和溶酶体，造成细胞死亡；
②与含巯基的氨基酸结合，使蛋白质和酶失活，破坏上皮间质透明质酸酶和胶原纤维网。
5. 前列腺素等物质的作用
胃黏膜内PG（主要是PGE2）可维持和促进胃黏液及碳酸氢盐的分泌，改善胃黏膜微循环，抑制胃酸分泌及促进上皮细胞的更新。
阿司匹林类药物，由于可抑制环氧化酶而阻断组织内PG的生物合成，从而降低了胃和十二指肠的细胞保护作用，导致黏膜损害。
与前列腺素作用相反，血栓素A2、血栓素拟似物及白三烯LT均有增强血管收缩作用，可引起严重黏膜病变。 由白细胞、巨噬细胞及上皮细胞合成并释放的血小板活化因子（PAF）在炎症过程及内毒素性休克的发展中起一定作用，可能也参与胃溃疡的发病过程。
6. 神经内分泌失调
消化系统的功能与中枢神经系统之间存在密切联系，应激状态下引致神经内分泌失调，涉及神经中枢、神经介质、传导途径、递质释放及受体等诸多因素。
下丘脑外侧区（LHA）、室旁核（PVN）、
海马及杏仁核是形成AGML 重要的中枢部位。
损毁LHA或海马两侧部或腹部可加重AGML。
某些神经肽类物质能调控胃肠道的分泌与运动功能，有些则可影响胃黏膜的血管舒缩功能，参与应激性溃疡的形成。
消化道的黏膜下层微动脉具有丰富的神经丛支配，
神经纤维内含有多种肽类物质：P 物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和神经激肽A（NKA）。
这些神经递质中CGRP 扩张血管作用最强，并介导胃内酸返流引起的胃充血反应。
SP 和NKA则无扩张胃血管作用，应激状态下中枢促甲状腺素释放激素（TRH）释放增加，胃黏膜内多巴胺含量明显降低。
上述神经中枢及神经肽主要通过植物神经系统及垂体- 肾上腺轴作用于胃肠，引起胃黏膜病理生理改变。7. 其它因素
表皮生长因子（EGF）能刺激黏膜细胞增殖，维持黏膜屏障完整，它主要通过内源性巯基而起作用，
另外它还能刺激黏膜单层细胞培养时前列腺素的合成和生长抑素样免疫活性物质的产生。
唾液腺含有及分泌EGF 能刺激PGE2 生成。切除唾液腺促进应激的致溃疡作用。EGF 和PG 可能参与维持黏膜血流、维持胃黏膜完整性。
上述机制中任何的环节消失，均可引起黏膜损害和溃疡形成。
综上所述，关于应激性溃疡的发病机制比较复杂，种种因素都不是孤立的作用于胃黏膜，而是综合作用的结果。
不同的致病因素所致的急性胃黏膜损伤其发病机制可能也不尽相同。
三、胃黏膜细胞保护研究进展
1. 胃黏膜血流在胃黏膜保护中的作用
GMBF 在胃黏膜防御机制中处于非常重要的地位。胃毛细血管网提供营养物质和氧，清除和稀释毒性物质。 阿司匹林(ASA) 可损害胃黏膜，致胃黏膜血流减少并增加胃黏膜出血量；
ASA可激活中性粒细胞增加选择素P 介导的血小板/中性粒细胞粘附性，
中性粒细胞与ASA所致的早期胃黏膜损害有关。
应用多普勒血流计检测ASA损伤大鼠胃黏膜过程中胃黏膜血流量的变化，同时检测了胃黏膜电位差（PD）。结果表明大鼠ASA灌胃后，引起胃黏膜微循环障碍，上皮细胞受损，黏膜结构的完整性被破坏，随着GMBF 的降低，PD 也随之降低，而黏膜损伤指数则渐升高。
引起胃黏膜微循环障碍的直接原因是前列腺素的合成减少，所以，若预先给PGE2 则可预防黏膜损伤。
2. NO、PG 在胃黏膜细胞保护中的调控作用
一氧化氮（NO）是由L 精氨酸在NO 合酶的催化下产生的具有扩张血管、调节免疫应答作用的神经递质，属胃黏膜保护因子，NO 对酒精引起的胃黏膜损伤具有保护作用。
①胃黏膜具有较高水平的NO 合酶活性；
②提供外源性NO，可以减轻或预防许多实验性急性胃黏膜病变，并加速乙酸诱发的大鼠慢性胃溃疡的愈合；
③抑制内源性NO 的生成则加重胃黏膜损伤；
④适应性细胞保护作用和许多药物如硫糖铝、抗酸剂等的胃保护作用可能通过NO 介导，阻断NO生成可部分消除其保护作用。
以NO合酶抑制剂L-精氨酸甲酯（L- NAME）阻断内源性NO可明显加重胃黏膜损伤。
外源性给予L- Arg 可以明显增加NO 含量，而抑制NO 合成酶活性后NO 含量明显下降，表明L- Arg 保护胃黏膜、L- NAME 增加胃黏膜损伤是通过改变胃黏膜局部NO 水平来实现的。L-Arg可增加胃黏膜NO、氨基已糖含量，增加胃黏膜血流。
PG具有对抗多种坏死因子致胃黏膜损伤的作用。前列腺素E 的受体目前发现有EP1、EP2、EP3、EP4 四种亚型，其作用各异。EP2、EP3 与胃酸分泌有关，
EP4 涉及黏液分泌，
EP1与碳酸氢盐分泌和平滑肌收缩有关。
PG、NO 激活肥大细胞释放介质和抑制白细胞黏附血管内皮，可能产生对胃黏膜有利的作用。抑制PG、NO 的合成将增加黏膜对损伤的敏感性。
3. 巯基物质在胃黏膜细胞保护中的作用
巯基物质是指在化学结构上含有SH- 基团的一类化合物，分为非蛋白质结合巯基（NPSH）和蛋白质巯基（PSH）。
前者主要为还原型谷胱甘肽（GSH），
后者主要是指蛋白质肽链上半胱胺酸和胱胺酸残基。
大鼠胃黏膜内富含NPSH，其中95%以上为还原型谷胱甘肽，且泌酸区含量最高。
预先给予外源性SH 物质，可显著减轻消炎痛、酒精等引起的急性胃黏膜损伤，
预先给予GSH 耗竭剂马来酸二乙酯（DEM）则可诱发或加重胃黏膜损伤。
目前，已基本肯定NPSH 与PG等是胃黏膜局部重要的内源性保护因子。
关于巯基物质的胃黏膜保护作用一般认为主要在于清除受损黏膜局部代谢过程中产生的氧自由基。
4. 胃肠激素在胃黏膜细胞保护中的调控作用
胃肠道中存在着的二、三十种脑肠肽，可通过不同分泌方式作用于消化器官。
对胃黏膜有保护作用的因子有神经降压素（NT）、蛙皮素（Bombesin）、内源性鸦片肽、生长抑素（SS）、降钙素（Calc itonin）和降钙素基因相关肽（CGRP）。
利用多种损伤因素诱发的急性胃黏膜损伤大鼠模型，以及用半胱胺诱发的大鼠十二指肠溃疡模型，
发现生长抑素SS 可增加细胞对自由基的清除能力，维持细胞内巯基的稳态，并与PGs 一起中介了胃黏膜的适应性细胞保护作用。
中枢注射的神经降压素可保护冷- 束缚应激大鼠，该作用与胃酸分泌的抑制无关，但需有前列腺素的介导。 降钙素基因相关肽CGRP 可抑制脂过氧化反应和胃酸、胃蛋白酶的分泌，还可刺激生长抑素SS 的释放。 神经内分泌系统激素- 褪黑素（melatonin, MT）侧脑室和腹腔注射，对各种实验性胃黏膜损伤均有保护作用，部分是通过抑制核转录因子Kappa B（NF- kappa B ）信号通路活性介导，并与PGs 和NO 等介质之间存在交互影响。
多种实验结果提示除PG外，脑肠肽可能作为第二类细胞保护因子。
5. 神经系统
室旁核（PVN）是应激性胃黏膜损伤的中枢部位之一。在迷走神经背核（DMN）、迷走复合体（DVC）内注射促甲状腺释放激素（TRH）可激活迷走神经调节的M 受体，通过PG 和NO 介导的MBF 增加起到保护作用
6. 三叶肽
三叶肽是一类较新的、对胃黏膜有保护作用的因子，主要由乳癌相关肽（PS2 或TFF1）、解痉多肽（SP或TFF2）和肠三叶因子（ITF 或TFF3）组成。三叶肽通过与黏液糖蛋白的相互作用或交联，形成粘弹性的黏液凝胶层，从而增强胃黏膜的保护能力。诱导上皮细胞迁移，促使损伤后黏膜快速修复。
TFF3 可通过酪氨酸或双重特异性磷酸酶活性的激活调节细胞内信息通道，TFF3 能抑制细胞外信息相关蛋白激酶和有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的活性。
7. 细胞凋亡
急性胃黏膜损伤过程中，释放大量的细胞因子，对细胞的增殖和凋亡发挥调节作用，
其中肿瘤坏死因子TNF- α、内皮素ET- 1 促进细胞凋亡，
IL- 4 抑制细胞凋亡，
NO、IL- 1 对细胞凋亡发挥多重调节作用。
目前研究较多的与凋亡相关的有Bcl- 2/Bax 基因家族、Fas/FasL、C- fos 等原癌基因家族。
在应激诱导的细胞凋亡中，存在着受体相关的启动基因，Caspase 家族蛋白酶的激活是许多因素诱导细胞凋亡的共同通路。
有研究提示，
Bcl- 2/Bax 在实验性急性胃黏膜损伤模型中表达，
而Fas/FasL 则不起主要作用
四、中药的胃黏膜保护作用
1. 中药复方的细胞保护作用
许多中药复方经动物实验和临床验证具有较强的细胞保护作用。
大柴胡汤能抑制实验性急性胃黏膜损伤动物模型血清内皮素的水平，抑制胃窦G 细胞分泌胃泌素，降低血清胃泌素含量，从而发挥胃黏膜保护作用。
左金丸：黄连600g吴茱萸100g
显著抑制模型大鼠下丘脑室旁核c- fos、促肾上腺皮质激素释放激素CRH mRNA的表达，
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）中ACTH 和皮质酮（CORT）的水平，防治急性应激所致的胃黏膜损害。 加味左金丸对ASA、NaOH 、盐酸、乙醇所致的胃黏膜损伤均有明显的防治作用。
补中益气汤可防止无水乙醇、强酸、强碱和消炎痛造成的大鼠急性胃黏膜损伤，其作用与提高胃壁结合黏液
含量和促进PGs 合成有关。
黄连解毒汤及其构成药物对乙醇引起的胃黏膜损伤有防治作用，通过黄连、黄柏与内源性SH 化合物的相互作用，使胃黏膜屏障的抵抗力增强而发挥作用。
一贯煎：北沙参、麦冬、当归身各9g；生地黄18～30g、枸杞子9～18g、川楝子4.5g
对四种实验性胃溃疡（慢性醋酸型、消炎痛、利血平和幽门结扎型）均有明显的防治作用。
沙参麦冬汤对大鼠乙醇和消炎痛引起的胃黏膜损伤具有明显的保护作用。
小柴胡汤、香砂六君子汤预先给大鼠灌胃可防止0.2 NaOH 所致的胃黏膜损伤。
四逆汤对缺血再灌注引起的胃黏膜损伤的抑制作用与抗氧化反应有关。
健脾益气中药组成的“胃黏膜保护方”可预防乙醇、强酸、强碱造成的胃黏膜出血性损伤，其作用机制是增加黏膜表面的黏液凝胶，维持正常的MBF。
中成药胃痛灵口服液对无水乙醇、0.6 N HCl、0.2NaOH 诱发的胃黏膜损伤大鼠有明显的保护作用，
胃宁胶囊对多种类型胃溃疡均有明显的防治作用，并具有促进溃疡愈合、抑制胃酸分泌、拮抗肠痉挛和明显的抗炎作用。
2. 单味中药的细胞保护作用
活血止血药物大黄、川芎、丹参、三七、当归、白芨等单味药及其有效成分的研究较多。
大黄水浸煎剂能有效地防止乙醇和消炎痛造成的胃黏膜损伤，预先给予小剂量消炎痛可消除大黄提高胃黏膜内PGE2 含量的效应，却不能取消大黄对乙醇所致的胃黏膜损伤的保护作用，可能这一作用并非由PGE2 介导。
大黄提取液能促进冰醋酸所致胃溃疡的愈合，并增加胃黏膜血流量。
川芎嗪能明显增加胃黏膜血流量；
丹参能增加胃上皮黏液量，改善胃黏膜血供、抑制脂质过氧化反应，即增强胃黏膜的自身保护因素及削弱损害因子，
丹参水溶液能抵抗乙醇所致的急性胃黏膜损伤
五灵脂及其有效成分对幽门结扎大鼠及利血平所致急性胃黏膜损伤模型有明显抗溃疡与保护胃黏膜的作用。 其作用机理：
①对幽门结扎大鼠的胃酸分泌有抑制作用；
②对苯福林致大鼠离体血管环收缩反应抑制；
③对Ach 致大鼠离体胃SMC收缩反应有抑制作用；
④对培养乳鼠胃黏膜细胞阻止细胞Ca2+内流。
五、胃肠肽与胃粘膜修复
1 表皮生长因子家族
此家族成员包括
表皮生长因子(EGF) 、
转化生长因子α( TGFα) 、
肝素结合EGF ( HP - EGF) 、
双向调节素( amphiregulin ) 、
痘病毒生长因子(PVGF) 、
表皮生长因子相关肽（cripto）
细胞分裂因子（heregulin）。
研究较多的是EGF 和TGFα,二者的受体均为表皮生长因子受体( EGFR) ,在很多情况下,TGFα较EGF 对EGFR 的亲和力强,
二者的胃粘膜修复作用可能与抑制胃酸分泌、促粘蛋白分泌、促进局部血液循环、促进上皮迁移和增殖等作用有关。
胃粘膜本身不能合成EGF ,其主要来源是颌下腺和十二指肠Brunner’s 腺,胃液中可检出EGF ( > 10μg/ L) ,血浆中也有低浓度的EGF (～0. 2μg/ L)
由于EGFR 位于上皮的基底部,胃液中EGF 又不能透过胃粘膜屏障,所以生理状态下,胃液中的EGF 可能对
胃粘膜不起作用,但胃粘膜受到损伤后,胃液中EGF 可通过损伤区进入胃粘膜,从而参与胃粘膜损伤后的修复。 血浆中EGF 浓度很低,对胃粘膜的修复作用可能不是主要的。
EGF 参与消化性溃疡修复的证据
切除颌下腺,明显降低了胃粘膜上皮的增生,延缓慢性胃溃疡的愈合过程;
口服hEGF ,剂量约等于刺激颌下腺以后的EGF 分泌量,低于抑酸剂量,明显加速了胃和十二指肠溃疡的愈合,其程度类似于甲氰咪胍的促愈合作用。
联合应用甲氰咪胍和EGF 进一步促进了溃疡的愈合,
切除颌下腺,使胃内的EGF 下降,胃粘膜DNA/ RNA量下降,再给予EGF (口服或皮下) 可以逆转因颌下腺切除而延长的溃疡愈合过程,胃粘膜的生长参数恢复正常。
颌下腺EGF 水平降低见于活动性溃疡患者,溃疡活动期,胃液EGF 水平明显下降,十二指肠溃疡患者胃液EGF为(26216 ±21. 4) ng/ L ,胃溃疡为(32012±34. 1) ng/ L ,均明显低于对照组(59217±55. 8) ng/ L ( P < 0101) ,溃疡愈合后,此差异消失。
奥美唑啦治疗明显提高了胃液中EGF 水平,增加了胃粘膜EGFR的表达。
在某些患有自身免疫性疾病的患者,如类风湿病(尤其是类风湿性关节炎伴干燥综合征) 、口眼干燥综合征(Sjogren’s)以及胆汁性肝硬化等,颌下腺EGF 水平明显下降,这些患者易发生消化性溃疡。
TGFα是EGF 家族中另一类参与胃粘膜损伤后修复的主要调节肽,由于胃粘膜本身合成TGFα,合成部位见于粘膜上皮、壁细胞和主细胞等多种胃粘膜细胞成分,所以TGFα是维持胃粘膜完整性最重要的肽类物质。 胃粘膜对胆酸、盐酸、乙醇和阿司匹林等多种损伤,可迅速引起粘膜TGFα的反应性表达。
大鼠胃内灌注0.6mmol/ L 的盐酸,30min 后胃液TGFα增高达68 倍,损伤6h 后,胃粘膜TGFαmRNA表达增高了4.2 倍,其表达的变化呈剂量依赖性。
服用阿司匹林可明显抑制胃窦部TGFα的合成,可能是阿司匹林诱发胃窦部溃疡的一个重要原因,
抑酸剂如西咪替丁和奥美拉唑治疗,除抑制胃酸分泌作用外,其促溃疡愈合可能与明显提高胃体和胃窦TGFα的表达水平有关。
EGF、TGFα对
胃肠道粘膜具有细胞保护作用。
胃粘膜低强度的适应性损伤刺激,明显减轻了进一步高强度刺激的损伤性,
免组显示,适应性刺激明显增加了TGFα、EGF 和EGFR 的表达水平,
同时,胃粘膜小凹颈部的增殖区明显增宽,适应性细胞保护可能通过生长因子多肽及其受体的表达增加,促进了胃粘膜上皮的增殖。
预先腹腔或静脉注射外源性EGF 或TGFα对粘膜具有明显的抗损伤作用。
无抑酸作用的EGF 及TGFα仍有细胞保护作用,二者的细胞保护作用与局部PG的合成无关,可能与促进上皮粘蛋白的合成增加有关。
2 肝素结合生长因子家族
这一类肽类物质包括
肝细胞生长因子(HGF) 、
角化细胞生长因子( KGF)
成纤维细胞生长因子( FGF) 等,
它们均产生于中胚层起源的成纤维细胞,分布于粘膜下层、肌层和浆膜层,与结缔组织中大量存在的肝素结合,而其受体可表达于腺体深部的上皮。
提示粘膜下层的肽类物质对粘膜层具有调控作用。
FGF尚可产生于正常肠嗜铬样细胞(ECL)，也表达于ECL 肿瘤细胞, 对间质成纤维细胞有促增殖作用。FGF 已被应用于促进胃粘膜损伤后的修复。
HGF 和KGF 的促胃粘膜修复作用可能与其促进胃粘膜上皮的增殖有关。
它们是消化性溃疡修复的重要物质,而当损伤局限于粘膜层，粘膜下层和肌层的这些肽类物质仍可发生明显的反应性变化
研究表明,损伤可能通过刺激粘膜免疫细胞产生细胞因子IL - 1 和TGFα,间接刺激了二者的表达。
胃腔内给予bFGF ,可以逆转因胃酸抑制的上皮迁移。
合成的耐胃酸和胃蛋白酶的bFGF - CS23 ,与甲氰咪胍相比,口服bFGF - CS23 ,可显著地促进大鼠实验性十二
指肠溃疡的愈合。
由于FGF 可促进成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖,可能在促进胃溃疡修复过程中肉芽组织的改建起重要作用。
3 三叶肽家族
这一家族包括乳癌相关肽(PS2或TFF1)、解痉多肽(SP或TFF2)和肠三叶因子(ITF或TFF3)组成。
在小鼠正常胃粘膜表层粘液细胞可见PS2 mRNA表达, 在MT - TGFα转基因小鼠,PS2 mRNA表达于整个胃小凹,
SP 表达于小凹颈粘液细胞增殖区的深层,
胃粘膜不表达ITF 。
这些物质在正常胃粘膜表达微弱,但在胃肠道多种慢性溃疡可见一新生的细胞系,称为溃疡伴随细胞系(UACL) ,这些物质由于UACL 的合成而在溃疡周边大量聚集,UACL 尚合成EGF 和TGFα,所以这一溃疡伴随细胞系合成的多种肽类物质对溃疡的愈合起重要的促进作用。
4 癌基因蛋白家族
包括c - myc、c - fos 和c - ras等
多种癌基因的蛋白质也参与胃粘膜损伤后的修复。大鼠胃粘膜经消炎痛损伤,损伤3h 后,可见c - myc 大量表达,表达于小凹颈部和底部腺体区,阳性细胞为颈粘液细胞、壁细胞、主细胞和ECL 细胞。其蛋白p62c - myc 表达分布相似。
损伤后6h , c - ras 及其蛋白p21c - ras表达增加,分布于腺体的下1/ 3 ,阳性细胞与表达c - myc 的细胞相似。 损伤后12h ,c - myc 和p62c - myc 消失,
而c - ras 和p21c- ras仍表达增高。
损伤后24h ,p21c-ras仍可检测到,而c-ras 表达消失;
此阶段,溴化脱氧尿嘧啶核苷（BrDU）阳性细胞增多,分布与表达二种癌基因的细胞相似。
损伤后48h ,p21c-ras也消失。
结果提示,胃粘膜损伤后,多种原癌基因有次序地表达参与修复,
c-myc、p62c-myc和c-ras 可能与胃粘膜损伤后的早期修复有关,
而p21c-ras可能参与胃粘膜损伤后中后期修复促进上皮的增殖有关。
实际上多种肽类物质参与胃粘膜损伤后的修复,可能是通过刺激这些早期癌基因的表达而起作用。
兔胃粘膜上皮细胞原代培养,加入EGF ,
30min 后,c -fos 表达增加,1.5h 表达达到最高值,3h逐渐消失。
3h 后,c - myc 表达增加,持续到24h。
EGF 和胰岛素诱导c - fos 和c - myc 的表达具有协同作用,
TGFβ1 也有弱诱导作用。
5 胃肠激素
曾认为所有的胃肠激素具有胃肠道粘膜细胞保护作用,
但胃肠激素与胃粘膜损伤后的修复关系仍不明确。
豚鼠胃粘液上皮体外培养于10 %FCS 培养基中,EGF 和胰岛素明显增加细胞BrdU的摄取, bFGF 能提高EGF 诱导的细胞DNA的合成。
胃粘膜上皮具有对EGF 和bFGF 高亲和力的受体,而无胃泌素受体。
结果提示EGF、bFGF 共同调节胃粘膜上皮的生长,但胃泌素和其它胃肠激素不直接参与对胃粘液上皮生长的调控。
胃肠道功能障碍及衰竭的诊断和治疗
胃肠道功能障碍及衰竭的诊断和治疗摘要目的：胃肠道是全身代谢最活跃的器官之一，更是体内最大的细菌库，但既往对胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断和防治研究比较少，本文探讨其诊断与治疗进展.方法：结合我们已进行的有关研究和参加抢救的临床救治体会，并引用国内外公开发 . 言 实验研究，以探讨胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断和防治.胃肠道是维持人体营养、生存的重要器官之一，亦是对严重创伤、休克，严重感染，大面积烧伤、严重颅脑损伤等反应比较强烈的部位.近年来有人称肠道为“机体应激时的器官之一”［2].胃肠道又是体内最大的细菌库，在胃和上端小肠内，厌氧菌和需氧菌数量达<107.L-1，随着
胃肠道越向下行，细菌数量和种类逐步增加，远端小肠含菌数量达106～1011.L-1，而结肠粪便内细菌数可高达108～1011.g-1［3］.肠粘膜屏障功能这是肠道所具有的特定功能，能阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁逸至机体内.现已认识到肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎性反应综合征（SIRS）、MODS甚至MOF ③ . 1991年美国胸外科医师协会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)在芝加哥集会联合讨论了有关感染与MODS及MOF等有关问题，但是，在这次讨论会上，对肠功能障碍（gut dysfunction）的概念及防治缺乏明确的叙述，至今对胃肠道功能障碍及衰竭的诊断标准尚无共识.我们的实验研究和在临床救治中体会到，为了表示脏器病变的受损程度
不同，称进行性的MODS将发展为MOF较为合适，MODS及MOF 实际上是在动态变化过程中的二个术语，其差别仅在于损害的程度不同而已［5］.胃肠道粘膜屏障功能障碍的诊断要点:①进行性腹部胀气，肠呜音减弱，不能耐受饮料和食物超过5d；②胃肠蠕动消失；③肠鸣音近于消失，出现中毒性肠麻痹，有高度腹胀者；④应激性溃疡， 断深入的基础研究及临床实践，再通过大量临床病例的验证，使原有的诊断要点，不断的得到充实、完善. 2 胃肠道屏障功能受损因素及其机制
胃肠道疾病的诊断与用药常识
胃肠道疾病的诊断与用药常识 胃肠道疾病的诊断与用药常识 消化系统分类与症状 1、消化系统按部位分：食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、结直肠、肝、胰、胆道等等。 2、常见症状：吞咽困难、恶心、呕吐、嗳气、反酸、食欲不振、烧心、早饱、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、里急后重、黄疸、呕血、黑便、便血等。 消化不良 一、定义：是一组胃部不适的症状，是由于胃、肠蠕动减弱而使胃不能正常工作，使食物在胃内停留时间过长引起，其表现为嗳气、腹部胀满、腹鸣等。 二、病因： 1、消化系统器官功能随年龄增大而下降 2、饮食：如进食过饱、过多油腻食物，饮酒过量
3、经常服用止痛药物（阿司匹林） 4、精神紧张时进食或进食不习惯的食物也可引起 5、器质性疾病如：慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎 三、症状： 1、进食时或食后出现上腹部不适感或疼痛 2、进食、运动或平卧后，上腹正中有烧灼感或反酸，并可延伸至咽部 3、经常感到饱胀或有胃肠胀气感，打嗝、放屁增多，食欲不振、恶心，有些会出现轻度的腹泻。 四、治疗：不管引起消化不良的原因是什么，都是因为胃缺乏动力而使胃不能正常工作，食物在胃内停留过长，因此治疗时对症非处方如下： 1、多潘立酮：又称吗丁啉、胃得灵。是一种能够增加胃肠
平滑肌张力和蠕动，使胃排空的速度增加，疏通胃部、消化食物和推进食物，促进食物及肠道气体排泄。此类药物与抗酸剂有配伍禁忌，也是大多数人容易混淆的，此类药物与氢氧化铝、西米替丁、硫糖铝、胃蛋白酶、胃复安等药物不宜合用。 2、多酶片、干酵母片等等。 胃酸过多症 一、定义：是指胃液（包括盐酸和胃蛋白酶等）分泌过多，并使患者感到胃部不适，反酸、烧心等症状。 二、病因： 1、长期酗酒、大量吸烟、辛辣食物、生活不规律、不定时用餐多 2、精神紧张 3、服用对胃有损害的药物 4、其他：如外科手术、严重烧伤、遗传等
黏膜免疫系统
粘膜免疫系统（Mucosal immune system,MIS）是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌 尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要 场所。 1简介 粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又是具有独特结构和功能的独立 免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，粘膜表面与外界抗原（比如食物、共生菌、有害病原体等）直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。而且，实验证明，通过粘膜免疫后，粘膜局部的抗体比血清抗体出现的早、效价高且维持时间长。粘膜 免疫系统构成了机体的第一道防线，它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入 机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。现将动物粘膜免疫系统作一简要 概述，错误和不足之处请读者指正。 2构成与功能 粘膜免疫系统由肠粘膜相关淋巴组织（GALT）、支气管粘膜相关淋巴组织（BALT）、眼结膜相关淋巴组织（CALT）和泌尿生殖道粘膜相关淋巴组织（UALT）四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。 粘膜免疫系统主要由粘膜结合淋巴组织（MALT）构成。所谓粘膜结合淋巴组织，即沿着呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮及某些外分泌腺（哈德氏腺、胰腺、乳腺、 泪道、唾液腺分泌管等）分布并广泛存在于上皮下的淋巴组织，是粘膜接触并摄取抗 原和最初免疫应答产生的部位。粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以 决定是放过去（耐受）还是拦下来（免疫反应）。粘膜免疫系统主要是通过产生分泌 型IgA（sIgA）和IgM发挥作用， sIgA可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎繁殖，禁止它们进入上皮层。特殊的位置、极其重要的作用使粘膜免疫系统形成与外周免疫系统 迥然不同的解剖学结构、淋巴细胞和免疫反应分子机制。从数量上说，粘膜免疫系统 是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，60%T细胞的 工作岗位在粘膜。 3解剖学性质 粘膜免疫系统的淋巴组织有两个基本特征：一是接近抗原，二是诱导和效应位点的区 域化，以消化道相关淋巴组织（GALT）为例：消化道相关淋巴组织由Peyer结（PP）、肠系膜淋巴结（MLN）以及分散在粘膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。 PP中有明确的T细胞区和B细胞区，是典型的二级淋巴器官，位于小肠系膜的对侧，与肠腔仅隔一层立方上皮细胞。这层上皮细胞被称为滤泡相关上皮，之中除了普通的 肠细胞、各种类型的淋巴细胞外，还有一种特殊的上皮细胞（M细胞），负责摄取和
阿司匹林对胃肠道的损伤,要重视!
阿司匹林对胃肠道的损伤，要重视！ 但要注意阿司匹林的不良反应，包括：尿酸增高、药物性皮炎、过敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能减退等。最大的不良反应是胃肠道损伤和出血，尤其是消化道大出血不容忽视，应采取适当措施避免和减少消化道损伤发生。 下面主要讲讲阿司匹林对胃、十二指肠的损伤及预防。 阿司匹林对胃粘膜损伤机制 阿司匹林，服药3、4天后胃粘膜即可发生损伤，3个月时达高峰。服药12个月内为消化道损伤的多发阶段，12个月后消化道损伤发生率降低，但仍明显高于普通人群。阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～100 mg/d，但小剂量阿司匹林仍可导致消化道损伤。 阿司匹林可直接刺激、损伤胃粘膜，但更主要的是阿司匹林口服吸收后可抑制环氧合酶的活性，使内源性前列腺素合成减少，从而导致胃粘膜血流量、粘液、碳酸氢盐合成分泌减少，胃粘膜保护作用削弱。 服用阿司匹林肠溶片，虽然减少了其对胃粘膜的直接刺激，但它吸收入血后经过全身作用依然会导致胃粘膜保护屏障受损，因此服用阿司匹林肠溶片一样会对胃粘膜造成伤害。阿司匹林对胃粘膜损伤的表现 服用阿司匹林后，胃粘膜可发生充血水肿、糜烂、溃疡，甚
至出血、穿孔。 患者或多或少有反酸烧心、恶心、食欲差、腹胀、腹痛等症状，严重时可发生上消化道出血（呕血、黑便）。 阿司匹林所致溃疡，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。 据研究，不同剂型阿司匹林引起的消化性溃疡及消化道出血的危险无明显差异。 阿司匹林引起消化道出血的高危人群： ■年龄≥65岁■有消化道溃疡或出血病史■合并幽门螺杆菌感染■联合抗血小板治疗（如氯吡格雷）■联合抗凝治疗（如华法林）■联合使用其它非甾体类抗炎药■联合糖皮质激素类药物治疗阿司匹林所致消化道损伤的初期症状易被忽视，故一旦出血危险较高，对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹林导致的消化道损伤风险随患者年龄和药物剂量增加而明显增加，合并幽门螺杆菌感染和联合用药也增加其危险性。 需高度重视75岁以上的高龄患者服用阿司匹林的风险 尤其对75岁以上的高龄患者，长期服用阿司匹林会导致大出血和死亡的风险升高，这远远超过了人们的想象，发表在《Lancet》上的一项英国研究证实了这点。 大约40%的75岁以上英国人每天服用阿司匹林，而那些曾经患过心脏病和中风的患者也被推荐终身服用阿司匹林。对
哪些药物会损伤胃粘膜
哪些药物会损伤胃粘膜 许多药物，可直接或间接地损伤胃粘膜，引起炎症和溃疡，不少人的胃病，也是因用药不当而引起的。那么，哪些药物会损伤胃粘膜呢?许多药物，可直接或间接地损伤胃粘膜，引起炎症和溃疡，不少人的胃病，也是因用药不当而引起的。那么，哪些药物会损伤胃粘膜呢?解热镇痛抗炎类药物：主要的有阿斯匹林、扑热息痛、保泰松、消炎痛、布洛芬等，止痛片是上述几种药的混合物，这类药物在胃内可直接破坏胃粘膜屏障，损伤胃粘膜，产生急性胃炎或胃出血。有些慢性胃病的病人，如慢性胃炎、消化性溃疡，其胃粘膜本身有病变，防御功能不足，更易因服此类药物而加重病情。现在，很多治疗感冒的西药，也都含有解热镇痛药物，服后也能引起胃粘膜损伤。肾上腺糖皮质激素类：如强的松、地塞米松、可的松等，这类药物有促进胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。高酸性胃炎、胃和十二指肠溃疡病患者使用上述药物后，会诱发加重病情，严重者可出现胃出血和穿孔另外，洋地黄、碘剂、四环素、氯化胺、奎宁、利血平、组织胺等药物，均有不同程度的损伤胃粘膜的作用。还有，还有，胡医生在临床上发现，许多中老年人患有心血管疾病，因此一些人需要经常口服小剂量阿司匹林肠溶片。小剂量阿司匹林肠溶片虽然对胃肠道刺激作用比普通阿司匹林小的
多，但是由于该药需要长期服用，一吃就是半年、一年、三年，对胃肠长期的轻微刺激，逐渐积累，从量变到质变，最后引起急性胃粘膜病变、糜烂出血性胃炎、消化性溃疡。我们胃镜室就经常遇到心血管科送来的这样的患者，往往都有连续服用半年以上小剂量阿司匹林肠溶片的历史。因此，我建议，需长期服用小剂量阿司匹林肠溶片的患者，服药不宜过量、需饭后服、同时服用胃粘膜保护剂(如硫糖铝、麦滋林等)、定期复查胃镜。一般来说，在胃病的急性期、活动期，禁用上述药物。但在胃病的稳定期、缓解期，如果必须使用以上药物的话，怎么办呢？首先，应在饭后服药，避免空腹服药，这样，能减少药物与胃粘膜的直接接触，从而减少胃粘膜的损害。还可在服药前，先服用胃粘膜保护剂，如硫糖铝、丽珠得乐、胃速乐、胃舒平、胃必治、甲氰米胍、得乐等，尤其是近几年经常使用的麦滋林—S颗粒，能在胃粘膜上形成一层保护膜，使其不容易受到损害。也可使用中药，如健脾补气和胃的中成药：健脾丸、香砂养胃丸等，也有相似的效果。再则，可使用中药代替对胃粘膜有刺激的药物。如服用追风透骨丸以取代消炎痛、布洛芬等，服用羚翘感冒片取代西药感冒药等。稿源：39健康网编辑：张亮
肠道菌群与粘膜免疫系统
肠道菌群与粘膜免疫系统 Michael H.Chapman , Ian R.Sanderson 英国伦敦大学Barts & The London，圣玛丽医院成人及儿童胃肠病科, Turner Street, 伦敦 E1 2AD ，英国 前言 出生时胃肠道是无菌的，但很快有种类繁多的细菌定植，因此成为人体接触病原微生物的首要部位，甚至90％的微生物是通过胃肠道进入人体的。胃肠道最主要的功能在于摄取营养和维持体液的平衡以驱除有害的微生物和其它一些毒素物质。我们就胃肠道粘膜免疫系统的基本组成及病原微生物如何与其和肠道功能的其它方面相互作用进行综述。 肠道的正常菌丛 出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低，与成年人比较淋巴细胞和Payer斑都较少。出生后经口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到成年才变得稳定，且会随着饮食结构的改变而发生变化。例如，母乳中IgA水平在婴儿期就起着非常重要的作用。 胃肠道的菌群总量是非常大的，近50％的粪便是细菌，约为1012/克。随着胃肠道的长度发生变化，其细菌数目和种类也不同。除口腔外，菌落随着胃肠道的延伸而逐渐增多，而胃和近端小肠却只有少量的以革兰氏阳性为主的细菌。菌群在小肠远端和结肠变成一个非常复杂的微生物环境。这些区域也正是炎性肠疾病（IBD）最容易受累的部位，这使我们推测粘膜免疫系统对胃肠道菌群的无效或不正常的反应在这些疾病的发病机制中扮演了非常重要的角色。 胃肠道的菌群总量是非常大的，粪便中近50％是细菌，约为1012/克粪便 由于许多方面的原因定义正常的肠道菌群是非常困难的。已知有超过500种不同种类的微生菌群在肠道定植，在回肠末端及结肠部的主要定植菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌和拟杆菌[1-2]。由于许多菌群无法在体外进行培养因而对其研究也一度受到阻碍，近来，借助于新的研究方法如变性梯度凝胶电泳（DGGE）和荧光原位杂交（FISH，利用菌群特异性探针对其进行组织定位）使对这些菌群研究取得重大进展。肠腔和其相关联的粘膜上微生物菌群的数量和类型也是有差别的[3]。粘膜相关菌
可损伤胃粘膜的药物有哪些
可损伤胃粘膜的药物有哪些 临床资料显示，许多药物，可直接或间接地损伤胃粘膜，引起炎症和溃疡，不少人的胃病，也是因用药不当而引起的。 那么，哪些药物会损伤胃粘膜呢? 一、解热镇痛抗炎类药物：主要的有阿斯匹林、扑热息痛、保泰松、消炎痛、布洛芬等，止痛片是上述几种药的混合物，这类药物在胃内可直接破坏胃粘膜屏障，损伤胃粘膜，产生急性胃炎或胃出血。有些慢性胃病的病人，如慢性胃炎、消化性溃疡，其胃粘膜本身有病变，防御功能不足，更易因服此类药物而加重病情。现在，很多治疗感冒的西药，也都含有解热镇痛药物，服后也能引起胃粘膜损伤。 二、肾上腺糖皮质激素类：如强的松、地塞米松、可的松等，这类药物有促进胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。高酸性胃炎、胃和十二指肠溃疡病患者使用上述药物后，会诱发加重病情，严重者可出现胃出血和穿孔 三、洋地黄、碘剂、四环素、氯化胺、奎宁、利血平、组织胺等药物，均有不同程度的损伤胃粘膜的作用。 还有，还有，胡医生在临床上发现，许多中老年人患有心血管疾病，因此一些人需要经常口服小剂量阿司匹林肠溶片。小剂量阿司匹林肠溶片虽然对胃肠道刺激作用比普通阿司匹林小的多，但是由于该药需要长期服用，一吃就是半年、一年、三年，对胃肠长期的轻微刺激，逐渐积累，从量变到质变，最后引起急性胃粘膜病变、糜烂出血性胃炎、消化性溃疡。我们胃镜室就经常遇到心血管科送来的这样的患者，往往都有连续服用半年以上小剂量阿司匹林肠溶片的历史。因此，我建议，需长期服用小剂量阿司匹林肠溶片的患者，服药不宜过量、需饭后服、同时服用胃粘膜保护剂(如硫糖铝、麦滋林等)、定期复查胃镜。 一般来说，在胃病的急性期、活动期，禁用上述药物。但在胃病的稳定期、缓解期，如果必须使用以上药物的话，怎么办呢？ 首先，应在饭后服药，避免空腹服药，这样，能减少药物与胃粘膜的直接接触，从而减少胃粘膜的损害。还可在服药前，先服用胃粘膜保护剂，如硫糖铝、丽珠得乐、胃速乐、胃舒平、胃必治、甲氰米胍、得乐等，尤其是近几年经常使用的麦滋林—S颗粒，能在胃粘膜上形成一层保护膜，使其不容易受到损害。也可使用中药，如健脾补气和胃的中成药：健脾丸、香砂养胃丸等，也有相似的效果。再则，可使用中药代替对胃粘膜有刺激的药物。如服用追风透骨丸以取代消炎痛、布洛芬等，服用羚翘感冒片取代西药感冒药等。 上一篇 婚后必须面对的几道难关
抗凝治疗与消化道损伤
抗凝治疗与消化道损伤 随着抗血小板治疗和房颤抗凝治疗的日益广泛，消化道损伤（消化道黏膜糜烂、溃疡、出血）成为临床医师关注的焦点。消化道出血是消化道损伤最严重表现，也是抗栓治疗后严重出血的最常见类型。 1.抗栓时间延长显著著增加出血风险 一组4 184例非介入的稳定性冠心病患者随访研究显示，尽管双联抗血小板治疗仅占20.8%，口服华法林仅占11.1%，但严重出血的年发生率达0.6％，其中54．9％为消化道出血。一项PCI出院后冠心病长期抗血小板治疗回顾性研究发现，因出血需要住院患者年发生率为2.14%，其中消化道出血占比高达77%。研究表明，与12个月双联抗血小板治疗比，30个月的长疗程双联抗血小板治疗GUSTO分级中/重度出血发生率由1.57%升高至2.57%。近期，一项来自西班牙急性冠脉综合征（ACS）患者长期预后研究显示，BARC 3b型出血患者死亡风险与心肌梗死相当，3c型出血死亡风险超过心肌梗死。这些研究说明，即便是低强度长期抗血小板治疗也有一定的严重出血发生率；双联抗血小板，尤其合用华法林，发生消化道大出血风险急剧增加；延长双联抗血小板疗程显著增加出血风险，严重出血对患者预后影响甚至超过心肌梗死。 2.抗血小板药物致消化道损伤的影响因素 抗血小板药物致消化道损伤受以下因素影响：（1）发生时间：多发生于12个月内，3个月达高峰；（2）与剂量相关：阿司匹林消化道出血风险随剂量增加；（3）剂量相关：阿司匹林肠溶片较平片降低消化道损伤；（4）年龄相关：年龄越大，消化道损伤风险越大；（5）与HP感染相关：HP感染加重阿司匹林的消化道损伤；（6）联合用药：联合使用抗凝药可使上消化道出血风险增加2~7倍。 阿司匹林主要是通过抑制胃黏膜环氧合酶从而导致胃肠道血流及黏膜屏障功能减弱，也可直接破坏胃黏膜的疏水保护屏障。氯吡格雷可抑制血小板衍生生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成及影响溃疡愈合，加重已存在的胃肠道黏膜损伤。口服抗凝药物包括华法林和新型口服抗凝药，可使胃肠道出血相对风险增加50％。 3.抗栓治疗前应做好出血风险评估 因此，在抗栓治疗之前应该做好出血风险评估，一般常用的是CRUSADE评分，双联抗血小板治疗可采用2017ESC指南推荐的PRECISE-DAPT和DAPT评分，消化道出血风险评估推荐《2013版抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》评估流程。2017ESC《冠心脏病双联抗血小板治疗指南》将质子泵抑制剂（PPI）与DAPT联合应用降低消化道出血风险作为IB类推荐。在PPI选择时，应遵循药物说明书，尽量选择没有争议的PPI。关于长期应用PPI可能导致的问题，2017年美国胃肠病学会（AGA）建议，应定期评估长期应用PPI的治疗剂量，以便采用最低有效剂量PPl管理疾病；接受长期PPI治疗者不需要常规提高钙、维生素B12或镁的摄取推荐量；不需要筛查或监测骨矿物质密度、血清肌酐、镁或维生素B12。
胃粘膜损伤小常识
解放军总医院健康管理专家武强教授教您保护胃粘膜 “胃”健康生活，请护胃黏膜 当胃粘膜损害因子增强或防护因子减弱时,胃屏障就会遭到破坏,引起胃黏膜微循环障碍,胃黏膜浅层损害会导致浅表性胃炎和糜烂性胃炎；深层损害则产生胃溃疡和萎缩性胃炎,萎缩性胃炎可由浅表性胃炎发展而来,同时常出现肠腺化生和不典型增生等癌前病变,进一步可发展为胃癌。因此，一定要积极预防治疗胃粘膜损害。 一、抵御“胃损伤六因子”的进攻 攻击胃黏膜“六大因子”有“酸—胆—菌-药—食—伤”，可以存在于日常生活中各个环节。 1.胃酸:胃酸在pH<3的条件下不仅能使胃蛋白酶原激活成胃蛋白酶,产生自身消化作用,还会使氢离子反渗,直接损伤胃黏膜。 2.胆汁:反流入胃内可洗涤黏液，破坏黏液屏障和胃黏膜屏障,造成胃黏膜损伤。 3.细菌:特别是幽门螺杆菌在幽门前区定植,产生毒素和
具有毒性的酶类,损伤胃黏膜。或者当受到致病原侵袭时,警戒细胞感受异体成分,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,产生氧自由基致胃黏膜损伤。 4.药物:如非类固醇类抗炎药(NSAID)和皮质类固醇等均可直接破坏胃黏膜屏障。 5.饮食:咖啡、浓茶、尼古丁、乙醇等均可刺激泌酸,并破坏胃黏膜屏障。 6.创伤:当机体遭受严重创伤、烧伤或严重器官功能衰竭时,会产生应激反应,丘脑-垂体-肾上腺系统亢奋,分泌大量胃酸导致急性胃黏膜病变。 二、给胃粘膜涂上一层好的保护剂 强化粘膜防卫能力促进黏膜修复是治疗胃黏膜损伤的重要环节之一。L-肌肽锌是一种新型胃黏膜保护药，此药物进入胃内之后，会变成无数不溶解的细小颗粒，可迅速和黏膜相结合，特别是和冰损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在黏膜面上，使之不再受到各类有害的侵袭，起到隔离作用；还具有促进黏膜细胞分泌粘液、碱性离子、前列腺素等保护性物质,增进黏膜修复的功效。
胃肠道功能障碍及衰竭的诊断和治疗
胃肠道功能障碍及衰竭的诊断和治疗 摘要目的：胃肠道是全身代谢最活跃的器官之一，更是体内最大的细菌库，但既往对胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断和防治研究比较少，本文探讨其诊断与治疗进展.方法：结合我们已进行的有关研究和参加抢救的临床救治体会，并引用国内外公开发表的有关论文及著作.结果：使诊断与救治方案更趋合理，抢救成功率更高.结论：胃肠道粘膜是抵御细菌入侵的极其重要又极易受损伤的屏障，肠功能，特别是胃肠道粘膜屏障功能，已成为判断危重患者预后的一个重要条件，采用中西医结合综合救治策略能降低胃肠道功能障碍及衰竭患者的死亡率. 引言 胃肠道是消化系统的重要组成部分，是容纳食物、消化食物及吸收营养物质的器官.胃肠道粘膜又是全身代谢最活跃的器官之一，更是体内最大的细菌库，但既往对胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断和防治研究得比较少［1]，然而，一旦发生胃肠道粘膜屏障功能衰竭大出血，死亡率竟高达90％.现结合我们18a来的临床救治与实验研究，以探讨胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断和防治.胃肠道是维持人体营养、生存的重要器官之一，亦是对严重创伤、休克，严重感染，大面积烧伤、严重颅脑损伤等反应比较强烈的部位.近年来有人称肠道为“机体应激时的器官之一”［2].胃肠道又是体内最大的细菌库，在胃和上端小肠内，厌氧菌和需氧菌数量达<107.L-1，随着胃肠道越向下行，细菌数量和种类逐步增加，远端小肠含菌数量达106～1011.L-1，而结肠粪便内细菌数可高达108～1011.g-1［3］.肠粘膜屏障功能这是肠道所具有的特定功能，能阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁逸至机体内.现已认识到肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎性反应综合征（SIRS）、MODS甚至MOF的一个重要因素.①细菌可从消化道逃逸引起致命的全身炎症反应综合征；②细菌内毒素对人肠粘膜的屏障损伤后可导致体循环衰竭；③脓毒症、烧伤、创伤及正常人接收内毒素时，这些因素最终可导致M0DS.有以下方面的证据可证明：细菌可由肠腔中转移到血循环或腹腔中，造成全身性感染或腹膜炎；在创伤或烧伤时，可能发出来自肠道细菌的致命性感染，而找不到感染灶，这是由于病情严重，肠道的粘膜屏障衰竭而造成的全身性感染.近年来由于纤维内窥镜的广泛应用，胃肠道应激性溃疡的诊断率大为提高.我们救治的116例腹部外科疾病并发MODS的患者中，发生胃肠道粘膜屏障功能障碍的58例，高达50.00%［4］，应引起临床医师们的高度重视. 1 胃肠道粘膜屏障功能障碍及衰竭的诊断要点 1991年美国胸外科医师协会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)在芝加哥集会联合讨论了有关感染与MODS及MOF等有关问题，但是，在这次讨论会上，对肠功能障碍（gut dysfunction）的概念及防治缺乏明确的叙述，至今对胃肠道功能障碍及衰竭的诊断标准尚无共识.我们的实验研究和在临床救治中体会到，为了表示脏器病变的受损程度不同，称进行性的MODS将发展为MOF较为合适，MODS及MOF实际上是在动态变化过程中的二个术语，其差别仅在于损害的程度不同而已［5］.胃肠道粘膜屏障功能障碍的诊断要点:①进行性腹部胀气，肠呜音减弱，不能耐受饮料和食物超过5d；②胃肠蠕动消失；③肠鸣音近于消失，出现中毒性肠麻痹，有高度腹胀者；④应激性溃疡，无结石性胆囊炎等.胃肠道粘膜屏障功能衰竭的诊断要点: ①有引起胃肠道功能衰竭的前提，如重症感染，休克、黄疸、烧伤、脑血管意外，大手术后，以及有肺、心、脑、肾、肝等器官功能衰竭的患者，出现上消化道出血，应高度警惕胃肠道功能衰竭的发生；②疑有应激性出血者，24h内失血超过800m1；③经内窥镜检查确定胃粘膜有糜烂、溃疡、出血者；④胃肠道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃肠道功能衰竭.如胃肠道炎症、急性出血坏死性胰腺炎、高位肠瘘、短肠及中枢神经系统疾病，严重创伤，某些药物因素等.另外胃肠道粘膜屏障功能衰竭，需要有以下一种或三种病理与生理的改变：①正常生长在肠道内的细菌平衡失调，发生革兰阴性大肠杆菌菌群的扩增；②宿主自身的防卫功能发生障碍；③粘膜屏障在结构与功能上发生变化等.但是任何一个诊断要点，都是随着科学的进步，通过不断深入的基础研究及临床实践，再通过大量临床病例的验证，使原有的诊断要点，不断的得到充实、完善.
粘膜免疫佐剂的研究进展
粘膜免疫佐剂的研究进展 摘要：黏膜免疫在机体抵抗病原入侵时发挥着重要的作用，疫苗通过黏膜免疫可以引起局部和全身的免疫应答。但是疫苗经过消化道黏膜时常受到消化液的降解，而且常常会引起免疫耐受，为了克服这些困难，人们设计了大量的黏膜免疫佐剂以增强机体对抗原的黏膜免疫力和全身的免疫应答水平。这里将近年来粘膜免疫佐剂的研究进展做一下叙述。 关键词：粘膜免疫；佐剂；类型；研究进展 机体约有80％以上的细菌、病毒和寄生虫的感染都起始于粘膜表面。粘膜免疫可以诱导局部粘膜产生分泌性IgA(sIgA)、IgM和IgG等保护性抗体，并可诱导其它部位的粘膜也产生sIgA，这是粘膜免疫保护作用的主要机制。此外，粘膜免疫还诱导粘膜CTL反应，并且产生分泌IFN-γ的CD4+T细胞，这对于病原体侵入的预防和清除是非常重要的[1]。因此粘膜免疫是保护机体免于病原体侵犯的重要屏障，在疫苗的设计中具有重要意义。 目前机体粘膜免疫的机制还不完全清楚。现有研究表明，基于粘膜免疫的疫苗由于诱导的免疫往往反应较弱，持续时间短，难以取得理想的免疫保护效果。目前认为，如重组蛋白、合成多肽和DNA等抗原的免疫原性较弱是重要原因之一，因此需要设法提高免疫反应的强度，并且还有一些疫苗需要转变免疫反应类型，以突出粘膜免疫等。这些方面的问题使佐剂的使用显得尤为迫切和重要，因此对于粘膜免疫佐剂的研究已经成为感染免疫和疫苗领域的一个研究热点[2]。目前，已报道的粘膜免疫佐剂主要分为四类：第一类是细菌性物质；第二类是各种细胞因子；第三类是某些无机成分；第四类是可增强抗原递呈的相关载体[3]。 1 细菌性物质 大多数细菌来源的蛋白、核酸或者其它成分均能增强免疫，其原因大多是它们的保守成分可与模式识别受体(Pattern-recognition receptor，PRR)结合。PRR主要分为两种：Toll样受体(Toll-1ike receper，TLR)和核苷酸结合的寡聚化结构域(Nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)。其中TLR识别胞外配体，NOD针对胞内病原体及其产物引发级联信号转导。 1.1 细菌毒素和其衍生物 1.1.1 霍乱毒素(CT)和大肠杆菌不耐热肠毒素(LT) CT和LT都属于A-B型细菌蛋白毒素家族，而且两者的氨基酸序列有80％的相同。晶体结构分析显示两者有很相近的结构特征，也很好地说明两者具有同源性。 CT是由A、B两种亚单位组成的AB5型结构的六聚体蛋白，A亚单位(CTA)有240个氨基酸，在第192位氨基酸附近被蛋白酶裂解后可以生成CTA1和CTA2两个多肽，二者以二硫键相连。CTAl具有ADP-核糖基转移酶的作用；CTA2的主要功能是连接CTAl和B亚单位(CTB)。 与CT相同，LT的A亚单位(LTA)是酶活性单位，B亚单位(LTB)具有与靶细胞结合的功能，LTB除可与神经节苷脂l(GMl)结合，还可与GM2、非GM糖脂类受体等结合。与CT引起的致死性腹泻相比，LT引起的腹泻要温和的多，而且与CT相比，LT同样具有很好的粘膜佐剂作用，基本上不诱生IgE，却能有效地启动机体局部和全身的体液和细胞免疫。因此，LT 作为佐剂可能比CT更胜一筹。 CT(LT)发挥毒素的大致作用过程为CTB通过GMl的结合位点与细胞表面的GMl受体结合，经过吞噬作用CT分子进入细胞，主动转运至内质网，CTA与CTB分离，进入细胞质。CTAl通过结合NAD，ADP-核糖转移酶作用于GTP结合蛋白，引起腺苷酸环化酶长久活化，
对胃粘膜损伤有辅助保护功能评价方法
附件2： 对胃粘膜损伤有辅助保护功能评价方法 试验项目、试验原则及结果判定 Items, Principles and Result Assessment 1 试验项目 1.1 动物实验 1.1.1 体重 1.1.2 胃粘膜大体损伤状况 1.1.3 胃粘膜病理损伤积分 1.2 人体试食试验 1.2.1 临床症状 1.2.2 体征 1.2.3胃镜观察 2 试验原则 2.1 动物实验和人体试食试验所列指标均为必做项目。 2.2 无水乙醇、消炎痛致急性胃粘膜损伤模型或冰醋酸致慢性胃粘膜损伤模型任选其一进行动物实验。 2.3 在进行人体试食试验时，应对受试样品的安全性作进一步的观察。 3 结果判定 3.1 动物实验：实验组与模型对照组比较，大体观察评分与病理组织学检查评分结果均表明胃粘膜损伤明显改善，可判定该受试样品动物实验结果为阳性。 3.2 人体试食试验：试食组与对照组比较，临床症状、体征积分明显减少，胃镜复查结果有改善，可判定该受试样品对胃粘膜有辅助保护功能。
对胃粘膜损伤有辅助保护功能检验方法 Method for the Assessment of Protection of Gastric Mucosa Function 1 动物实验 1.1 原理 在一定时间内给予一定量的受试样品，用对胃粘膜有损伤作用的物质造成急性胃粘膜损伤模型，观察各剂量组胃粘膜的损伤程度；或用对胃粘膜有损伤作用的物质造成慢性胃溃疡模型，在一定时间内给予一定量的受试样品，观察各剂量组胃溃疡的面积和体积，反映受试样品对胃粘膜的保护作用。 1.2 实验动物 选用SD或Wistar 健康大鼠，单一性别，180－220克，每组8－12只。 1.3 实验设计及剂量分组 受试物设三个剂量组，其中一个应为人体推荐量的5倍剂量组，并同时设置正常对照组。不同的损伤模型，还应设置相应的模型对照组。慢性溃疡模型应先造模，手术次日再分组。受试样品给予时间一般为14—30天，必要时可以延长至45天。 1.4 胃粘膜损伤模型 1.4.1 急性胃粘膜损伤酒精模型 1.4.1.1 实验动物：选用Wistar或SD健康大鼠，单一性别。 1.4.1.2 实验器材及试剂：解剖器械，游标卡尺，酒精或醋酸，病理制片系统，生物显微镜等。1.4.1.3 实验方法：动物随机分正常对照组、模型组和受试样品三个剂量组。各剂量组灌胃样品30天后，全部动物严格禁食24小时（不禁水），此期间亦禁止给予受试物。除空白对照外，所有试验组动物给予无水乙醇1.0ml/只，1小时后处死动物，暴露完整胃，结扎幽门，灌注适量10%甲醛溶液，固定20min，然后沿胃大弯剪开，洗净胃内容物，展开胃粘膜，在体视解剖显微镜下或肉眼下用游标卡尺测量出血点或出血带的长度和宽度。因宽度所代表损伤的严重性远较长度大，故双倍积分。其评分标准见表1。 表1 急性酒精损伤肉眼观查评分标准 损伤程度1分2分3分4分 出血点1个- - - 出血带长度1-5mm 6-10mm 10-15mm >15mm 出血带宽度1-2mm >2mm 总积分= 出血点分值+长度分值+（宽度分值 2）
胃肠道疾病
胃肠道疾病的诊断与用药 第一部分：医学知识 消化系统分类与症状 1、消化系统按部位分：食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、结直肠、肝、胰、胆道等等。 2、常见症状：吞咽困难、恶心、呕吐、嗳气、反酸、食欲不振、烧心、早饱、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、里急后重、黄疸、呕血、黑便、便血等。 消化不良 一、定义：是一组胃部不适的症状，是由于胃、肠蠕动减弱而使胃不能正常工作，使食物在 胃内停留时间过长引起，其表现为嗳气、腹部胀满、腹鸣等。 二、病因：1、消化系统器官功能随年龄增大而下降 2、饮食：如进食过饱、过多油腻食物，饮酒过量 3、经常服用止痛药物（阿司匹林） 4、精神紧张时进食或进食不习惯的食物也可引起 5、器质性疾病如：慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎 三、症状：1、进食时或食后出现上腹部不适感或疼痛 2、进食、运动或平卧后，上腹正中有烧灼感或反酸，并可延伸至咽部 3、经常感到饱胀或有胃肠胀气感，打嗝、放屁增多，食欲不振、恶心，有些会出 现轻度的腹泻。 四、治疗：不管引起消化不良的原因是什么，都是因为胃缺乏动力而使胃不能正常工作，食 物在胃内停留过长，因此治疗时对症非处方如下： 1、多潘立酮：又称吗丁啉、胃得灵。是一种能够增加胃肠平滑肌张力和蠕动，使胃排 空的速度增加，疏通胃部、消化食物和推进食物，促进食物及肠道气体排泄。此类药物与抗 酸剂有配伍禁忌，也是大多数人容易混淆的，此类药物与氢氧化铝、西米替丁、硫糖铝、胃 蛋白酶、胃复安等药物不宜合用。 2、多酶片、干酵母片等等。 胃酸过多症 一、定义：是指胃液（包括盐酸和胃蛋白酶等）分泌过多，并使患者感到胃部不适，反酸、烧心等症状。 二、病因：1、长期酗酒、大量吸烟、辛辣食物、生活不规律、不定时用餐多 2、精神紧张 3、服用对胃有损害的药物 4、其他：如外科手术、严重烧伤、遗传等 三、症状：常见的症状是反复出现阵发性胃烧灼感，反酸、吐酸水，因胃酸过多的损害胃粘膜，则还会引起胃痛、恶心、呕吐、食欲不振等。 四：治疗： 治疗胃酸过多症的非处方药物较多，一般治疗消化性溃疡的药物都可以治疗胃酸过多症。（因胃酸过多很大的程度上会引起消化性溃疡）治疗胃酸过多的药物：铝碳酸镁咀嚼片。
益生菌对肠道黏膜免疫的影响讲解
益生菌对肠道黏膜免疫的影响 李亚杰，赵献军 (西北农林科技大学动物科技学院，陕西杨陵712100) 收稿日期：2006—03—21 基金项目：陕西省农业攻关项目(2005KO2一G05—02) 作者简介：李亚杰(1978- )，女，内蒙古赤峰人，硕士研究生，主要从事动物中毒病与营养代谢性疾病研究。 摘要：益生菌作为一类以活菌为主的新型菌制剂，能在肠道内定殖，维护肠道菌群平衡，并刺激肠黏膜免疫组织，对肠道黏膜免疫有重要的影响。益生菌可直接作用于宿主的免疫系统，刺激胸腺、脾脏和法氏囊等免疫器官的发育，促进巨噬细胞活力或发挥佐剂作用，活化肠黏膜内相关淋巴组织，使免疫球蛋白A分泌增加，使免疫球蛋白A 生物合成增加，提高消化道黏膜免疫功能。 关键词：益生菌；肠道菌群；黏膜免疫 人和动物胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜及一些和分泌腺有关黏膜，构成了机体的重要黏膜系统，它对人和动物的健康至关重要。黏膜免疫已经成为新的免疫研究热点，这是因为机体95%以上的感染发生在黏膜或由黏膜入侵机体，另外，黏膜既存在局部免疫，又存在共同黏膜免疫系统(common mucosal immune system，CMIS)。动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体黏膜的屏障作用。 1 肠道黏膜免疫 1．1 肠道黏膜免疫的重要性 肠道不仅是消化吸收的重要场所，同时也是“应激反应的中心器官”和“多脏器功能衰竭(multiple organ deficiency syndrome，NODS)的始动器官”，又是机体内最大的细菌和内毒素库。肠道黏膜免疫系 统包括肠道相关淋巴组织(gut associated lymphoid tissues，GALT)和有关细胞、分子成分，如淋巴细 胞、巨噬细胞、粒细胞、嗜银细胞和抗体、溶菌酶、抗菌肽等。肠道相关淋巴组织由肠上皮淋巴细胞( intestinal intraepithelial lymphocytes，IEL)、固有层淋巴细胞(1amina propria lymphocyte，LPL)、微皱褶细胞(又称膜上皮细胞、M细胞)和回肠集合淋巴结(paYer’s patches，PP)等肠相关淋巴组织构成[1]。它可抵御细菌、病毒和毒素从消化道入侵，肠黏膜抗体形成细胞占体内抗体细胞的7O％～8O ，产生免疫球蛋白A(IgA)的量比体内其他Ig类型的总量还要多。肠道与单核一巨噬细胞系统、肝、脾等免疫功能器官相比，是最大的免疫器官。肠道淋巴组织最多，超过所有组织。肠道黏膜面积巨大，约2倍于皮肤表面，每时每刻黏膜都要接触大量抗原，担负着重要的免疫功能。 1．2 肠道黏膜免疫的机制 黏膜免疫与系统免疫有所不同，黏膜免疫主要是发挥免疫抑制作用，而系统免疫主要起免疫增强作用，这与两个系统的不同作用方式有关。对抗病原微生物的肠黏膜免疫可分为先天性免疫和后天获得性免疫，其先天性免疫是构成肠黏膜屏障的基础[2]。 发生在肠道中的黏膜免疫反应是由肠黏膜表面附着的抗原引发的，肠道黏膜中的淋巴滤泡集结将抗原物质转移到淋巴滤泡集结中的巨噬细胞，巨噬细胞对抗原进行加工，并将抗原转移给辅助性T细胞，辅助性T细胞激活B淋巴细胞，B淋巴细胞分化增强，产生大量分泌型IgA(SIgA)，SIgA是黏膜免疫的主要效应因子，然SIgA难以通过激活补体等途径直接杀伤病毒，但是可以通过大量非炎性反应途径清除病毒感染。SIgA发挥主要作用的部位是局部黏膜，局部黏膜免疫的基本原理是由于局部抗原刺激比全身更能有效的刺激机体黏膜分泌大量SIgA，
阿司匹林对胃肠道黏膜损伤的原因分析及预防用药监护
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