MTOR抑制剂的研究进展

1.mtor概述

mtor（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员，这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(pikk)［1-3］。mtor是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的，科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂fk506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白fkbp12

(fk506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用，但是它却与fk506的免疫抑制机制不同，雷帕霉素与fkbp12结合形成的复合物不能与钙调素结合，并且雷帕霉素也不能抑制t细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成，它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断t淋巴细胞及其它细胞由g1期至s期的进程，而fk506则是抑制t淋巴细胞由g0期至g1期的增殖［4］。

由于mtor在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位，mtor已经成为癌症治疗中的一个新靶点。mtor抑制剂的抗癌机制都是通过首先与fkbp-12蛋白生成复合物，此复合物再与mtor的frb区域结合由此抑制mtor的功能，从而抑制了下游的相关因子的功能，将肿瘤细胞阻滞于g1期(前dna合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制并最终阻滞细胞的增殖甚至使细胞凋亡。

2 mtor抑制剂

2.1 雷帕霉素及其衍生物雷帕霉素(rapamycin,sirolimus,rapa,1)属大环内酯类抗生素，与fk506结构相似。早在1975年，从们已从吸水链霉菌(steoptomyces hyproscopicus)的代谢产物中分离出雷帕霉素，但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇，直至1977年由于其结构与免疫抑制剂fk506相似而被发现同样具有免疫抑制活性，但令人惊奇的是雷帕霉素与fk506却有着非常不同的免疫抑制机制，这也加深了人们对t细胞活化的理解。1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对t 淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床［5］。

雷帕霉素的抗肿瘤活性虽强，但它有两个严重的缺点：稳定性差及溶解性差。雷帕霉素对酸或碱都不稳定，即使在生理ph条件下雷帕霉素也会发生β-消除形成α,β-不饱和酮和发生内酯环的水解形成β-羟基酮而活性下降。所以曾有研究者尝试将内酯环附近引入较大位阻的基团以及将32位的羰基还原以阻止雷帕霉素的降解。其修饰的结果表明在1位引入烷基可以延长雷帕霉素衍生物的半衰期，并且烷基的体积增大使得雷帕霉素衍生物的稳定性增加但其fkbp结合活性也随之剧降从而使得mtor抑制活性降低；而将32位的羰基还原成羟基对稳定性和抑制活性的影响都较小［6-7］。

雷帕霉素溶解性差的问题则导致了很难得到其盖仑制剂或口服剂型，一直以来雷帕霉素的使用都是通过非肠道给药系统。为了解决口服给药生物利用度过低的问题，研究者试图在雷帕霉素的结构上引人亲水性的基团。将16位的甲氧基的甲基脱去或者将甲氧基替换成炔氧基可以增加雷帕霉素衍生物的稳定性和生物利用度。而在40位的羟基上的修饰显然对改善雷帕霉素的理化性质更为有利。

everolimus［certican,rad001,sdz rad,43-o-(2-hydroxethyl)-rapamycin］everolimus（其结构如图1所示）是novartis公司研发的水溶性比雷帕霉素好的半合成衍生物，可以口服给药。体外免疫抑制活性比雷帕霉素低3倍，但在体内与雷帕霉素相当。作为免疫抑制剂与环孢素有协同作用，目前处于肾移植的ⅲ期临床试验中；evero-limus有抑制血管内皮细胞增殖的作用，已批准作为药物支架的涂层药物；everolimus也是mtor抑制剂，是作用于mtor靶位的抗肿瘤药物，它能与细胞毒抗肿瘤药物联合使用，对非小细胞肺癌有实质性的效果，处在i期临床。对黑色素瘤、直肠癌、胰腺癌有作用，口服剂量2.5 mg/

（kg•d）［8］。

惠氏的研究人员又从rad001入手研究了将引人的羟乙基制成各种酯，比如水溶性聚乙二醇酯及将40位的羟基成二羟甲基丙酸酯(cci-779) ，由此得到的衍生物不仅有与雷帕霉素相当的活性而且还具有适宜的理化性质。

ariad公司开发的ap23573(dimethyl-phosphinic acid c-43 rapamycin ester)ap23573（其结构如图1所示）先是由计算机辅助设计出来的半合成药物，是将40位的羟基成二甲基次磷酸酯，也是mtor抑制剂。在各种有机溶剂、不同ph水溶液、血浆和全血中都很稳定。无免疫抑制活性，但对各种癌症都有很强的作用，可单用、也可同细胞毒药物联合使用。该药由美国ariad公司生产，fda快速审批通道批准用于治疗软组织和骨骼恶性肿瘤。对血液癌(白血病和淋巴瘤)和实体瘤(肉瘤、前列腺、各种胶质细胞瘤)的治疗分别处在ⅱ期和ⅰ期临床试验中。ap23573现为静脉注射剂型，2005年第二季度开始申请口服剂型［10］。

上述四种雷帕霉素类新的抗肿瘤靶向药物与已知的细胞毒抗肿瘤药截然不同，它们的不良反应非常轻，如轻度皮肤炎、黏膜炎和腹泻等。

2.3 色酮衍生物 ly294002 (6)是最早被发现有抑制p13k作用的化合物。由于mtor的碳端与p13k有相似序列，故研究者也尝试将之用于mtor抑制活性的研究。但ly294002作用的选择性过小，在抑制mtor的同时也抑制了多个p13k依赖的重要信号通路造成了严重的副作用。x衍射分析表明，ly294002的吗啡啉基团的氧原子可能与t882形成氢键从而置换了p13k活性位点处的atp。这促使研究人员针对ly294002的吗啡琳环进行改造以期提高选择性。最终vlahos等发现以n,s,c置换氧原子都能不同程度的降低对p13k的抑制活性，其中尤以哌嗪环替代吗啡琳环得到的ly303511(其结构见图5)对p13k的抑制活性最低，而同时还保留了对mtor的抑制活性。而对于ly294002其它部位的改造不能使p13k的抑制活性有明显下降，甚至7,8位并合一个苯环后成为了dna-pk（dna依赖性蛋白激酶)的抑制剂。amold等证实ly303511同雷帕霉素一样抑制mtor依赖性的s6k通路的激活，从而在体外阻断了a549细胞及pasm细胞的繁殖。但ly303511还可以抑制酪蛋白激酶2(ck2，一种影响g1及g2/m期进程的酶)，这说明ly303511不单纯是mtor的抑制剂，这也解释了对雷帕霉素耐受的a549细胞却对ly303511敏感。由于p13k抑制活性的降低，ly303511只抑制细胞的繁殖而不造成细胞的凋亡，这也使ly303511的体内毒性急剧下降而具有较好的治疗指数。ly303511目前还在进行进一步的药理检测［13-14］。

端粒酶的研究现状及进展

人体衰老的钥匙--端粒酶的研究现状及进展 摘要：端粒酶是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。 端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。 但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续，但不是永续，这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。 关键词:端粒酶；研究现状；进展 1 发展概况 科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时，发现了一种叫科学家们在寻找导致细胞死亡的基因时，发现了一种叫端粒的存在于染色体顶端的物质。端粒本身没有任何密码功能，它就像一顶高帽子置于染色体头上。在新细胞中，细胞每分裂一次，染色体顶端的端粒就缩短一次，当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂了。这时候细胞也就到了普遍认为的分裂100次的极限并开始死亡。因此，端粒被科学家们视为“生命时钟”。 科学家由此又开始研究精子和癌细胞内的染色体端粒是如何长时间不被缩短的原因。1984年，分子生物学家在对单细胞生物进行研究后，发现了一种能维持端粒长度的端粒酶，并揭示了它在人体内的奇特作用：除了人类生殖细胞和部分体细胞外，端粒酶几乎对其他所有细胞不起作用，但它却能维持癌细胞端粒的长度，使其无限制扩增。

黄芩苷的提取

黄芩苷的提取 黄芩苷（Baicalin）是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物,具有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能。在临床医学已占有重要地位。黄芩苷还能吸收紫外线，清除氧自由基，又能抑制黑色素的生成，因此既可用于医药，也可用于化妆品，是一种很好的功能性美容化妆品原料。 1 仪器与试剂 1.1 仪器 1000烧杯1 250ml烧杯2 铝锅1 50ml容量瓶5 漏斗1 紫外分光计1 纱布1 1.2 试剂 黄芩饮片乙醇盐酸 2 黄芩苷含量测定的方法 2．1标准曲线的绘制精确称取黄芩苷标准品50mg，用50%乙醇溶解并定容于100ml容量瓶，配制0。5mg/ml黄芩苷标液，分别吸取标液0。5，1。0，1。5，2。0，2。5，3。0，3。5，4。0ml于100ml容量瓶中，用50%乙醇定容，紫外可见分光光度计278nm处测吸光值，得到吸光度－浓度回归曲线为y＝0。064x－0。0102，r2＝0。9982。 2．2样品含量的测定精确称取实验所得黄芩苷粗品50mg用50%乙醇溶解定容于100ml容量瓶。用干燥滤纸过滤，弃去初滤液，吸取续滤液2。5ml于100ml容量瓶中，用50%乙醇定容。另取50%乙醇作空白，于278nm波优点测吸光度，由回归方程式计算出对应浓度，按下式计算黄芩苷含量。 黄芩苷含量（%）＝［对应浓度（μg/ml）×100×40］/样品重（mg） 3.实验步骤 黄芩苷的提取方法参考胡应权的方法，黄芩→粉碎→称取黄芩粗粉20g→加水煎煮→趁热分离出滤液→40℃下加盐酸调pH1～2→80℃下保温→静置→分离出沉淀→洗涤干燥→黄芩苷粗品，其含量用紫外分光光度法测定。按下式计算黄芩苷收率：黄芩苷收率（%）＝M/M0×100%式中：M－所得黄芩苷粗品重量M0－提取时用黄芩的重量 不同溶媒不同溶媒剂量不同提取时间和次数都对黄芩苷提取有影响。 3.1 不同溶媒对黄芩苷含量的影响：将提取次数固定为1 次，溶媒倍量固定为10倍（重量比），提取时间固定为1h，分别以7006、950,6的乙醇及水为溶媒进行提取，考察不同溶媒对黄芩苷含量的影响，结果详见表1。 表1 不同溶媒对黄芩苷含量的影响 —————————————————————————— 溶媒种类黄岑苷含量(mg/ml) —————————————————————————— 水提取 70%乙醇 9596乙醇 —————————————————————————— 3.2 不同溶媒倍量对黄芩苷含量的影响：将提取次数固定为1次，提取时间固定为1h，分别以8、10、12、14、16倍于黄岑粉的水进行提取，考察不同溶媒倍量对黄芩苷含量的影响，结果详见表2。

项目名称 阿利吉仑片及原料

项目名称阿利吉仑片及原料 申报类别原料+片:化药3.1+6类 知识产权: 本品有化合物专利,至2015年4月过保护期.阿利吉仑于2007年通过FDA和欧盟的审批，是FDA近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物合成路线专利保护，以及其他类型的专利。 国家专利号保护内容申请日 美国US 化合物专利(授权) 中国95105037.0 化合物专利（授权）1995.4.17 项目描述 【药理毒理】阿利克仑是第一个新型、高效、口服有效的人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，ic50达到纳摩尔。良好的理化性质使其有较好的口服吸收性质，和一定的生物利用度。阿利克仑对人类的肾素具有很高的专一性，对体内其它的天冬氨酸酶耐受性良好，优于以往的肾素抑制剂例如瑞米吉仑、扎吉仑、依那吉仑等。阿利克仑在药物联用方面表现出较好的依从性。研究表明，阿利克仑与雷米普利(ramipril)联合应用可降低高血压和糖尿病患者的血压和血浆肾素活性。与arb 联合使用，对ras的抑制有协同作用，并可消除arb导致的angⅱ堆积的效应。 【适应症】肾素抑制剂,用于治疗高血压。 【用法用量】一天1片或2片，每天1次。 【规格】0.15g，0.3g 国外上市情况： 阿利克仑(aliskiren)是诺华公司开发的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(ras)的第二代肾素抑制剂。美国fda已于2007年5月份批准aliskiren上市。 阿利克仑于2007年通过fda和欧盟的审批，是fda近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。化合物专利2015年到期，诺华陆续申请了约20个化合物路线专利保护。 市场前景 阿利克仑系一新分子实体，是美国fda批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。阿利克仑为第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。 阿利克仑作为研究最为领先的一个口服肾素抑制剂，fda批准用于高血压治疗。不过，鉴于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在心血管疾病发展中的重要性，阿利克仑今后肯定也会寻求其它用途。阿利克仑业临床数据证实它的降压作用优于安慰剂而与其它常用抗高血压药物、包括ace抑制剂和arb相当或更好。阿利克仑治疗能被很好耐受且无特异性副反应事件并罕致发生低血压。阿利克仑似不会影响血清肌酸酐水平，故此实是其优于包括ace抑制剂和arb在内的其它raas抑制剂的一大潜在益处。当然，阿利克仑目前尚还缺乏用于处在发展急性肾衰风险如具充血性心力衰竭或业已存在肾病患者的研究数据。阿利克仑对血清钾水平的影响类于ace抑制剂。阿利克仑和arb一样，它不会引致ace抑制剂那般的干咳。阿利克仑的显著药物相互作用潜力也低。总之，阿利克仑单用或合用其它抗高血压药物治疗轻至

小分子端粒酶抑制剂的研究进展

小分子端粒酶抑制剂的研究进展 肿瘤的发生是多阶段的复杂过程，原癌基因的激活、抑癌基因的失活是肿瘤发生的重要分子基础。肿瘤细胞获得无限增殖特性而成为永生化细胞，在这个过程中端粒酶起了重要作用，端粒酶的激活使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以维持，避开了细胞正常的复制-衰亡机制的制约。研究发现，近90% 的肿瘤细胞都有端粒酶活性，而正常细胞或组织中几乎没有检测到端粒酶活性。端粒酶已成为当今肿瘤新的标志物和肿瘤治疗的新靶点，抑制端粒酶的活性已成为肿瘤治疗的一种新策略。本文作者就近年来出现的小分子端粒酶抑制剂进行综述。 1 端粒和端粒酶 端粒(telomere)位于真核生物染色体3' 末端，是由富含鸟嘌呤的DNA 重复序列和端粒结合蛋白组成的核蛋白复合物，它是染色体末端的一种特殊结构，能防止染色体DNA 降解、末端融合、缺失及非正常重组，维持染色体的完整和稳定，端粒结构对于保持染色体结构的完整性具有重要意义。研究证明，端粒与细胞的寿命密切相关。细胞在进行分裂时，由于受DNA 聚合酶的限制，每次分裂，染色体3' 末端将持续丧失50 ～ 200 b 的 DNA，端粒不断缩短，当其长度减小到一定的临界值时，细胞即趋向于衰老、死亡，因此，端粒被认为是绝大多数体细胞的“生物钟”。 端粒酶是一种特殊的DNA 聚合酶，具有逆转录酶活性，它有3 个主要组分: 人端粒酶催化亚单位(the human telomerase reverse transcriptase， hTERT)、人端粒酶核糖核酸(hTR)，以及端粒酶相关蛋白(TP1/TLP1)。端粒酶能以自身的 RNA 为模板，反转录成端粒的重复单元TTAGGG 加到人染色体末端，使端粒延长，阻止端粒随细胞分裂而缩短，使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞，导致人类肿瘤的发生。一般认为，端粒酶的激活是恶性肿瘤发生过程中的一个后期事件，端粒酶使肿瘤细胞的端粒不再进行性缩短而得以维持，避开了细胞正常的复制-衰亡机制的制约而获得永生性。端粒酶在大多数肿瘤细胞高表达而在正常细

高血压药物研究进展

高血压药物研究进展 【摘要】为进一步了解高血压药物治疗研究进展。收集治疗该病的文献资料报道。 从中发现有不少新药问世，例如肾素抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K通道开放剂、内皮素（ET）受体拮抗剂、5-羟色胺（HT）受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽Y2受体拮抗剂、P物质非肽类拮抗剂、他汀类药物等，这些新药都有各自的特点和功效，为广大高血压患者提供了更多的选择。 【关键词】高血压；药物研究；进展 高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合症，可导致心脏和血管功能与结构的改变。可并发心、脑、肾、视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合症，由于现代饮食、工作和生活的压力、环境污染等多种因素使高血压成为目前世界上最常见、发病率最高的疾病。由于现在仍有不少高血压患者对高血压的治疗缺乏全面正确的认识，从而不能很好地控制血压，导致高血压发展出现重要脏器的损害，因此正确使用高血压药物治疗尤为重要。 目前，临床常用的降压药物有5大类，即钙通道阻滞药(CCB)、血管紧张肽转化酶抑制药(ACEI)、血管紧张肽II受体阻滞药(ARB)、β受体阻滞药及利尿药；另外近年出现的降压新药有肾素抑制剂、中性内肽酶和血管紧张素转换酶（ACE）双重抑制剂、咪唑啉受体激动剂、K通道开放剂、多巴胺受体激动剂、内皮素（ET）受体拮抗剂、5-羟色胺（HT）受体激动药、含硒化合物、髓脂素、神经肽Y2受体拮抗剂、P物质非肽类拮抗剂、他汀类药物、一氧化氮合酶类降压药、糜酶抑制剂；除此以外，还出现了治疗高血压的疫苗，对抗高血压药基因组学的研究也取得很大的进步。 1.应用广泛的降压药 是目前国内外应用最广泛的降压药，其主要通过阻滞L-钙通道，降低血管平滑肌细胞内钙浓度，扩张动脉而降压，还具有改善冠脉、肾脏和脑部血流动力学、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥厚、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集等作用。根据目前相关的循证医学资料，主张首选第三代长效二氢吡啶类CCB，如氨氯地平、左旋氨氯地平、拉两地平等，其降压疗效确切，抗动脉粥样硬化作用较强，可明显减少脑卒中和冠心病心肌梗死的发生率，对糖脂代谢无不良影响，也是联合治疗最常用的药物。其优选适应证包括单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉/冠状动脉粥样硬化、周围血管疾病、妊娠。CCB的不良反应较少，如踝部水肿等。 具有很强的类效应，拥有最广泛的降压治疗优选适应证，包括高血压及/或左室肥厚、心力衰竭、左室功能异常、动脉粥样硬化、稳定性冠心病、心肌梗死后、房颤、糖尿病、非糖尿病肾病、蛋白尿或微量蛋白尿、代谢综合征。不良反应有咳嗽、过敏性血管性水肿、肾功能不全加重、高血钾和致畸形。目前主张选用长效ACEI制剂，如苯那普利、培哚普利、福辛普利、雷米普利等。对于经济困难者才使用卡托普利。 即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。近年来大量的临床研究已确立了ARB有效的降压药物地位，不仅用于不能耐受ACEI患者的替代降压治疗，还可直接用于大多数高血压患者。ARB的禁

黄芩苷和黄芩素的最新提取方法与应用研究

黄芩苷和黄芩素的最新提取方法与应用研究 摘要黄芩苷和黄芩素是中药黄芩的重要单体,具有多种功效，在抗菌、抗病毒、保肝、利胆、抗癌、抑制炎症反应等方面具有较高的应用价值。本文就两者的新提取工艺和新的应用进行概述,为黄芩的进一步开发和应用提供参考。 关键词黄芩苷黄芩素提取方法药理作用 Recent review in extraction techniques and pharmacological study of Baicalin and Baicalein Li Xue , Guo Yan-xia，Ren Hui-xia (Department of Pharmacy，Shandong University. Ji Nan，Shandong，China) ABSTRACT Baicalin and Baicalein are important components of traditional Chinese herb ,Scutellariae Radix ( HuangQin) , and have various efficacies , including antibacterial , antivirus , antiinflammation , protecting the liver function , antitumor , and show good values in clinical application. This article reviews latest developments in their extraction techniques and pharmacological action and provides theoretical evidences for exploiting of Scutellaria . KEYWORDS Baicalin ;baicalein ; extraction techniques ;pharmacological study 黄芩为唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，具清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之功效。现代药学研究证明，黄芩含有多种黄酮类化合物，其中黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、汉黄芩素是主要有效成分[1]，其黄芩苷和汉黄芩苷的苷键被水解厚,即产生葡萄糖醛酸和苷元（黄芩素和汉黄芩素），传统上通常以黄芩苷作为中药黄芩的标志性检测物和主要研究对象，但近年来研究发现黄芩素（黄芩苷元）在临床上有更好的药理活性，如抗菌、抗病毒、保肝、利胆、抗癌、抑制炎症反应等，因此本文将两者最新的提取方法与药效分别汇总，为工业生产与临床用药提供参考。 1.黄芩苷提取新方法 黄芩苷的提取工艺很多，过去主要有浸渍法、渗滤法、煎煮法、回流提取法和加碱温浸法等。但都存在提取时间长、效率不高、溶剂消耗量大、操作烦琐、过滤困难等缺点。随着提取和分离技术的不断提高，黄芩苷的提取方法也发生很大的变化，主要概括如下： 1.1 超声提取 超声能产生空化效应,具有粉碎、搅拌等特殊作用,使黄芩植物组织在溶剂中瞬时产生的空化泡的崩溃,而使组织中的细胞破裂,以利于溶剂渗透到植物细胞内部,使细胞中的黄芩苷成分进入水溶剂之中,加速相互渗透、溶解,以增加黄芩中的主要成分黄芩苷在水中的溶解度。郭孝武等[2]研究了不同频率超声对提取黄芩苷成分的影响,比较在同一提取时间, 频率分别为20, 800, 1100 KHz 时从中药黄芩中提取黄芩苷成分的得率, 以20 KHz 下得率最高, 认为原因是该频率下超声空化效应强, 加之粉碎化学效应, 有利于有效成分转移和黄芩苷与水的混合。但超声波法对设备的要求较高,实现工业化生产,成本较高。

HIV整合酶抑制剂的研究进展

2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: hliu@https://www.wendangku.net/doc/d71780722.html, Received April 16, 2009; revised August 6, 2009; accepted September 7, 2009. 国家高技术研究发展计划(“863”计划)(No. Grant 2006AA020602)资助项目. ·综述与进展· HIV 整合酶抑制剂的研究进展 郭涤亮a ,b 刘冠男a 周 宇a 李 建a 徐进宜b 蒋华良a 陈凯先a 柳 红*,a ,b (a 中国科学院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室药物设计和发现中心 上海 201203) (b 中国药科大学药学院 南京210009) 摘要 HIV 整合酶是病毒DNA 复制所必需的3个基本酶之一, 是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir (MK-0518, Isentress)的分子靶标. HIV 整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物. 对HIV 整合酶抑制剂的研究进展进行了综述, 为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考. 关键词 人类免疫缺陷病毒; 整合酶抑制剂; 二酮酸类; Raltegravir Research Progress in HIV Integrase Inhibitors Guo, Diliang a ,b Liu, Guannan a Zhou, Yu a Li, Jian a Xu, Jinyi b Jiang, Hualiang a Chen, Kaixian a Liu, Hong *,a ,b (a Drug Discovery and Design Centre , State Key Laboratory of Drug Research , Shanghai Institute of Materia Medica , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 201203) (b School of Pharmacy , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009) Abstract HIV integrase is one of the three essential enzymes for viral DNA replication and the molecular target of the newly approved anti-AIDS drug raltegravir (MK-0518, Isentress). HIV integrase inhibitors have emerged as a new class of drugs for the treatment of AIDS. In this article, the recent progress of HIV inte-grase inhibitors is reviewed to provide some useful information for the further research and development of HIV integrase inhibitors. Keywords HIV; integrase inhibitor; diketoacid; Raltegravir 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的艾滋病(AIDS)是目前人类所经历的最严重的疾病之一, 截止2004年底, 全球已有4000万艾滋病毒携带者和艾滋病患者, 已有310万人死于艾滋病, 新感染艾滋病病毒的人数约为490万, 艾滋病在全球范围内的传播速度惊人. 鉴于此, 研究和开发抗艾滋病的新药显得日益紧迫和重要. 随着人类对HIV 病毒及其感染过程的研究不断深入, 以及各国药物研发人员的不断努力, 抗HIV 药物有了突飞猛进的发展, 尤其是全新作用机制的HIV 进入抑制剂和HIV 整合酶抑制剂的出现, 为抗HIV 药物的研制带来了新的 发展方向, 也为艾滋病治疗带来了新的希望. 1 抗艾滋病药物的作用机制和分类 抗艾滋病药物的作用机制是通过影响HIV 复制周期的某个环节, 从而抑制病毒的复制和感染. 根据HIV-1的生命周期, 目前抗艾滋病药物主要针对病毒复制过程的8个重要环节, 即HIV 对宿主细胞的依附(viral attachment)-进入抑制剂(entry inhibitor); 辅受体相互作用(coreceptor interaction)-进入抑制剂; HIV 与

免疫抑制剂的研究进展

免疫抑制剂的研究进展 【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。 1 常用免疫抑制剂分类 1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。 1.1.1 糖皮质激素: 此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1] 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。 1.1.2 烷化剂: 环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而

阿利吉仑

阿利吉仑 英文：aliskiren 为第二代肾素抑制剂阿利吉仑是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。从目前研究来看阿利吉仑是强效的、高度选择性的、口服有效的、长效的新一代抗高血压药物。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。aliskiren可以阻断噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂导致的肾素反应性升高，小样本试验与氢氯噻嗪、雷米普利和厄贝沙坦联合时，血浆肾素活性并没有升高。Stanton研究表明，阿利吉仑能有效减少正常志愿者AngII 的水平，有效地降低轻、中度高血压患者的血压，其降压程度与剂量相关，而心率无明显改变，并可能对肾病、心力衰竭、动脉粥样硬化的治疗亦有效。Wood等研究了阿利吉仑对钠缺乏小猴的降压作用，发现在第1次给药后2h血压下降(13±2)mmHg，并于给药后约2Oh恢复到治疗前水平。在治疗8d中，血压最大下降(16±2)mmHg，停药后血压没有反跳性增高。治疗依从性差是目前抗高血压治疗的主要问题之一。Stanton和Nussberger等的研究均表明，阿利吉仑37．5，75，150，300mg，每天1次，服药4周，坚持率>95％，受试者能很好地耐受。并在单次给药和多次给药研究中，口服剂量达到640mg，服药8d后，血压正常健康受试者亦能很好地耐受，且没有明显的毒性反应。实验中各项临床实验检查，如血液学、生化和尿液分析，以及体格检查、心电图记录，在整个服药过程中绝大多数保持正常。目前的观察阿利吉仑不良反应很少，类似于安慰药。最常见的不良反应为乏力、胃肠道反应或头痛。增加阿利吉仑的剂量，不良反应的发生率没有增加。在226例高血压患者服用阿利吉仑300mg/d组中l例出现胸痛和心电图示局部缺血改变，另1例出现低血压休克，经治疗后均得到康复。另外，Dieterle等研究了健康人群中阿利吉仑与华法林钠之间的相互作用，结果显示阿利吉仑基本不影响华法林钠的抗凝作用，不会改变PT、INR、aPTT。早在30年前，肾素-血管紧张素醛固酮（RAAS）系统在高血压及其并发症发生、发展过程中的重要作用已被认识。其中，肾素作为RAAS系统的起始步骤，可通过直接抑制其活性而阻断RAAS系统的病理作用。雷米吉仑（remikiren）、依那吉仑（enalkiren）等特异性肾素抗体以及肽类肾素拮抗药相继被开发出来，尽管这些制剂能够降低肾素水平，具有明显的降压作用，但因口服剂的生物利用度较低、作用维持时间短、合成费用高等缺点，最终未能成功应用于临床。在这样的前提下，阿利吉仑的获准应用于临床具有了不寻常的意义。阿利吉仑是第二代肾素-血管紧张素受体抑制剂，虽然和血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂的作用机制一样，但所不同的是，阿利吉仑直接作用的部位是肾素。在爱尔兰进行的Ⅱ期临床试验证实，阿利吉仑能有效降低轻中度高血压患者的血压水平；在Ⅲ期临床试验中，受试者在开始治疗的2周内就出现了明显的降压效果。此外，阿

蛋白酶抑制剂的研究进展

蛋白酶抑制剂的研究进展 郭川 微生物专业，200326031 摘要：自然界共发现四大类蛋白酶抑制剂:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂，本文就各大类蛋白酶抑制剂的结构特点，活性部位的研究概况及其在各领域应用的原理及进展。 关键词：蛋白酶抑制剂；结构；应用 天然的蛋白酶抑制剂(ＰＩ)是对蛋白水解酶有抑制活性的一种小分子蛋白质,由于其分子量较小,所以在生物中普遍存在。它能与蛋白酶的活性部位和变构部位结合,抑制酶的催化活性或阻止酶原转化有活性的酶。在一系列重要的生理、病理过程中:如凝血、纤溶、补体活化、感染、细胞迁移等，PI发挥着关键性的调控作用,是生物体内免疫系统的重要组成部分。从Ｋｕｎｉｔｚ等最早分离纯化出一种ＰＩ至今,已有多种ＰＩ被发现,根据其作用的蛋白酶主要分以下几类:抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的丝氨酸蛋白酶抑制剂,抑制木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等的巯基蛋白酶抑制剂,抑制胃蛋白酶、组织蛋白酶Ｄ等的羧基蛋白酶抑制剂、抑制胶原酶、氨肽酶等的金属蛋白酶抑制剂等。而根据作用于酶的活性基团不同及其氨基酸序列的同源性,可将自然界发现的PI分为四大类:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂(半胱氨酸蛋白酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂[1]。 1 结构与功能 1.1丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protease Inhibitor,Serpin） 丝氨酸蛋白酶抑制剂是一族由古代抑制剂趋异进化5亿年演变而来的结构序列同源的蛋白酶抑制剂。Sepin为单一肽链蛋白质。各种serpin大约有30％的同源序列，疏水区同源性高达70％。血浆中的serpin多被糖基化，糖链经天东酰胺的酰胺基与主链相连。位于抑制性serpin表面、距C端30～40个氨基酸处的环状结构区RSL（reactive site loop）中，存在能被靶酶的底物识别位点识别的氨基酸P1[2]；近C端与P1相邻的氨基酸为P1’，依此类推，即肽链结构表示为N端-P15～P9～P1-P1’～P9’～P15’-C端。在对靶酶的抑制中。Serpin 以RSL中的类底物反应活性位点与靶酶形成紧密的不易解离的酶-抑制剂复合物，同时P1-P1’间的反应活性位点断裂。几种perpin氨基酸序列比较发现，serpins各成员的抑制专一性是由P1决定的，且被抑制的酶特异性切点一致。如抗凝血酶，抑制以Arg羧基端为敏感部位的丝氨酸蛋白酶，其中P1为Arg[2]。 1.2巯基蛋白酶抑制剂（Cytsteine Proteinase Inhiitor，CPI） 对于丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)已有大量研究,巯基蛋白酶抑制剂(CPI)的研究则相对要晚一些。而动物和微生物来源的CPI已有一些研究,发现它们在结构上具有同源性,Barrett等将CPI统称为胱蛋白超家族,并按分子内二硫键的有无与数量,分子量大小等将此家族分为3个成员(F1、F2、F3)。在3个家族中,大多数F1和F3的CPI中都有Glu53-Val54-Val55-Ala56-Gly57保守序列,其同源序列在其它CPI中也被发现,如Ｆ2中的Gln-Ｘ-Val-Ｙ-Gly和CHα-ras基因产物中的Gln-Val-Val肽段。人工合成的Glu-Val-Val-Ala-Gly 短肽也显示对木瓜蛋白酶有抑制活性,因此可以认为这一保守区段在抑制活性中起着全部或部分的关键作用[3]。对植物来源的ＣＰＩ研究的不多,已有报道的有水稻、鳄梨和大豆。水稻巯基蛋白酶抑制剂(Oryzacystatin,OC) 具有102个氨基酸残基,有典型的Glu-Val-Val-Ala-Gly保守序列,应与动物CPI同源进化而来。从OCI没有二硫键来看,它应归为F1成员,但从序列比较看,则更接近F3。对OCIGlu---Gly保守序列进行点突变试验表明,突变使其抑制活性大幅度下降,其中当Glu被Pro替代时则活性全无,由此说明,这一段保守序列在OCI的抑制活性中,同动物CPI一样必不可少。除Glu---Gly保守区域外,OCI序列中其

免疫抑制剂的研究进展

高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。 一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。 一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。 参考文献 ［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156． ［2］Lowson SM．Inhaled alternatives to notric oxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513． ［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603． ［5］Gong FQ，Shiraishi H，Mariko Y．The effect of inhaled ion nebuliz-ed nitroglycerin in dogs with experimental pulmonary hypertension induced by U46619［J］．Chinese Med J，2000，113（7）：475-476．［6］Jiang BH，Maruyama J，Yokochi A，et al．Correlation of inhaled ni-tric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vas- cular changes［J］．Eur Respir J，2002，20（1）：52-81． ［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂 志，2011，18（1）：53-55． ［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿 急救医学，2010，6（17）：537-539． ［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）： 117-120． ［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］Omar HA，Gong F，Sun MY．Nebulized nitroglycerin in children with pulmonary hypertension in congenital heart disease［J］．West View Med J，1999，95（2）：74-75． ［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国 中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438． ［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245． ［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16． ［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23． ［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245． ［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008， 15（3）：234-237． ［18］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al．Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］．J N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107． ［19］Barrington KJ，Finer NN．Ihaled nitric oxide for resp iratory failure in p reterm infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18 （3）：CD000509． ［20］Geggel RL．Inhalation nitric oxide：A selective pulmonary hyperten-sion of the newborn［J］．J Pediatr，1993，123（1）：103-108． 收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理 免疫抑制剂的研究进展 徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校） （扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321） 中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04 摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。 关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用 Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs． Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application 免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免

神经氨酸酶抑制剂的研究进展解析

上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis