XIIE中国药典2010年版第二增补本内毒素检测

重组人粒细胞刺激因子注射液

2. 1.

3. 7质粒检查

该质粒的酶切图谱应与原始重组质粒的相符。

2. 1.

3. 8目的基因核苷酸序列检查（工作种子批可免做）

目的基因核苷酸序列应与批准的序列相符。

2.2原液

2.2.1种子液制备

将检定合格的工作种子批菌种接种于适宜的培养基（可

含适量抗生素）中培养。

2.2.2发酵用培养基

采用适宜的不含抗生素的培养基。

2.2.3种子液接种及发酵培养

2. 2.

3.1在灭菌培养基中接种适量种子液。

2. 2.

3. 2在适宜的温度下进行发酵，应根据经批准的发 酵工艺进行，并确定相应的发酵条件，如温度、p H值、溶解 氧、补料、发酵时间等。发酵液应定期进行质粒丢失率检查

(附录IX G)0

2.2.4发酵液处理

用适宜的方法收集、处理菌体。

2.2.5 初步纯化

采用经批准的纯化工艺进行初步纯化，使其纯度达到规

定的要求。

2. 2. 6高度纯化

经初步纯化后，采用经批准的纯化工艺进行髙度纯化，使

其达到3.1项要求，即为重组人粒细胞刺激因子原液。加人

适宜稳定剂，除菌过滤后于适宜温度下保存，并规定其有

效期。

2. 2. 7原液检定

按3.1项进行。

2. 3半成品

2.3.1配制与除菌

2. 3. 1. 1稀释液配制

按经批准的配方配制稀释液。配制后应立即用于稀释。

2. 3. 1.2稀释与除菌

将检定合格的重组人粒细胞刺激因子原液用2. 3. 1. 1项

稀释液稀释至所需浓度。除菌过滤后即为半成品，保存于

2?8。。。

2.3.2半成品检定

按3. 2项进行。

2. 4成品

2. 4. 1分批

应符合“生物制品分批规程”规定。

2. 4. 2分装

应符合“生物制品分装和冻干规程”及附录I A有关

规定。

2. 4. 3规格

应为经批准的规格。2. 4. 4包装

应符合“生物制品包装规程”及附录I A有关规定。

3检定

3. 1原液检定

3. 1. 1生物学活性

依法测定（附录X E)。

3.1.2蛋白质含量

依法测定（附录YI B第二法）。

3. 1. 3比活性

为生物学活性与蛋白质含量之比，每lm g蛋白质应不低

于6. 0X107IU…

3.1.4纯度

3.1.

4.1电泳法

依法测定（附录W C)。用非还原型SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，分离胶胶浓度为15%,加样量应不低于lOjug(考马 斯亮蓝R250染色法）或SfxgC银染法）。经扫描仪扫描，纯度 应不低于95.0%。

3. 1.

4. 2高效液相色谱法

依法测定（附录in B)。色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅 胶为填充剂；以A相（三氟乙酸-水溶液：量取1. 0m l三氟乙酸 加水至1000ml,充分混匀）、B相（三氟乙酸-乙腈溶液：量取1. 0m l三氟乙酸加人色谱纯乙腈至1000ml,充分混匀）为流动 相，在室温条件下，进行梯度洗脱（0?■70%8相）。上样量应 不低于10网，在波长214nm处检测，以粒细胞刺激因子色谱峰计算的理论板数应不低于1500。按面积归一化法计算，重 组人粒细胞剌激因子主峰面积应不低于总面积的95.0%。

3. 1. 5分子量

依法测定（附录IV C)。用还原型SDS■聚丙烯酰胺凝胶 电泳法，分离胶胶浓度为15%，加样量应不低于l.Ofxg，制品 的分子质量应为18. 8k D±l. 9kD。

3.1.6外源性D N A残留量

每1次人用剂量应不高于10ng(附录f f B)。

3.1.7宿主菌蛋白质残留量

应不高于蛋白质总量的0. 10%(附录K C)。

3.1.8残余抗生素活性

依法测定（附录IX A)。不应有残余氨苄西林或其他抗生素活性。

3.1.9细菌内毒素检查

每300Hg蛋白质应小于10EU(附录f l E凝胶限度试验）。

3.1.10等电点

主区带应为5. 8?6. 6，且供试品的等电点图谱应与对照品的一致（附录IV D)。

3. 1. 11紫外光谱

用水或生理氯化钠溶液将供试品稀释至约100?50(Vg/ml，在光路1cm、波长230?360nm下进行扫描，最大吸收峰波长应为278nm±3nm(附录 II A)。

445

人凝血酶原复合物

3.1.12 呔图

依法测定(附录11 E)，应与对照品图形一致。

3.1.13 N端氨基酸序列（至少每年测定1次）

用氨基酸序列分析仪测定，N端序列应为：

(Met)-Thr-Pro-Leu-Gly-Pro-Ala-Ser-Ser-Leu-Pro-Gln-Ser-P h e-L e u-L e u。

3.2半成品检定

3.2.1细菌内毒素检査

每300叫蛋白质应小于10EU(附录3E凝胶限度试验）。

3. 2. 2 无菌检查

依法检查（附录孤A)，应符合规定。

3. 3成品检定

3. 3. 1鉴别试验

按免疫印迹法（附录W A)或免疫斑点法（附录珊B)测 定，应为阳性。

3.3.2物理检查

3. 3. 2. 1外观

应为澄明液体。

3. 3. 2. 2可见异物

依法检查（附录V B),应符合规定。

3. 3. 2. 3装量

依法检查（附录I A),应不低于标示量。

3. 3. 3化学检定

3. 3. 3. 1pH 值

应为3.5?4. 5(附录V A)。

3. 3. 3. 2渗透压摩尔浓度

依法测定（附录V H)，应符合批准的要求。

■3. 3. 3. 3重组人粒细胞集落刺激因子含量

依法测定（附录VI U)，应为标示量的90%?130%。?[增订]

3.3.4生物学活性

应为标示量的80%?150%(附录X E)。

3.3.5残余抗生素活性

依法测定（附录K A)。不应有残余氨苄西林或其他抗生素活性。

3.3.6无菌检查

依法检査（附录f l A)，应符合规定。

3.3.7细菌内毒素检查

每1支应小于10EU(附录a E凝胶限度试验）。

3.3.8异常毒性检査

依法检查（附录a F小鼠试验法），应符合规定。

4保存、运输及有效期

于2?8T：避光保存和运输。自生产之日起，按批准的有

人凝血酶原复合物

Ren N ing xue m eiyua n Fuhewu

Human Prothrombin Complex

本品系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准

的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理、冻干制

成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。

1基本要求

生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符

合“凡例”的有关要求。生产过程中不得加人防腐剂或抗生素。

2制造

2. 1原料血浆

2.1.1血浆的采集和质量应符合“血液制品生产用人血

浆”的规定。

2.1.2 血浆应无凝块，无纤维蛋白析出，非脂血，无溶血。

2.1.3血浆，去除冷沉淀、凝血因子I I的血浆及组分m

沉淀均可用于生产。

2. 1.4组分DI沉淀应冻存于_20°C以下，保存时间不得 超过6个月。

2.2原液

2.2.1可采用凝胶吸附法或低温乙醇和聚乙二醇分离

蛋白并经凝胶吸附法制备，亦可采用经批准的其他方法制备(

2.2.2经纯化、超滤、除菌过滤后即为人凝血酶原复合

物原液。

2. 2.3原液检定

按3.1项进行。

2.3半成品

2. 3. 1配制

按成品规格配制，可加适宜稳定剂。如加肝素，则每1IL

人凝血因子IX的肝素不超过0. 5IU。

2.3.2半成品检定

按3. 2项进行。

2.4成品

2.4.1分批

应符合“生物制品分批规程”规定。

2.4.2分装及冻干

应符合“生物制品分装和冻干规程”及附录I A有关却

定。分装后应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35°C

真空封口。

2.4.3规格

期执行。

应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。

446 ?应为经批准的规格。

2.4.4包装

应符合“生物制品包装规程”及附录I A有关规定。

5使用说明

人凝血酶原复合物

2.5病毒去除和灭活

生产过程中应采用经批准的方法去除和灭活脂包膜和非 脂包膜病毒。如用灭活剂（如有机溶剂、去污剂）灭活病毒，则 应规定对人安全的灭活剂残留量限值。

3检定

3. 1原液检定

3.1.1pH 值

应为6.5?7.5(附录V A)d

3.1.2人凝血因子IX效价

应不低于10lU/m l(附录X L)。

3- 1.3蛋白质含量

依法测定（附录YI B第一法）。

3. 1.4人凝血因子IX比活性

应不低于B0. 5■[修订]IU/m g蛋白质。

以上检定项目亦可在半成品检定时进行。

3.2半成品检定

3.2.1热原检查

依法检查（附录X B D)，注射剂量按家兔体重每l k g注射 人凝血因子IX 30IU，应符合规定。

3. 2. 2无菌检查

依法检查（附录观A)，应符合规定。

3.3成品检定

除真空度、复溶时间、水分测定、装量差异检查外，应按标 示量加人灭菌注射用水，复溶后进行其余各项检定。

3. 3. 1鉴别试验

依法检查（附录VI C)，仅与抗人血清或血浆产生沉淀线，与抗马、抗牛、抗猪、抗羊血清或血浆不产生沉淀线。

3.3.2物理检查

3. 3. 2. 1外观

应为白色或灰绿色疏松体，复溶后应为无色、淡黄色、淡 蓝色或黄绿色澄明液体，可带轻微乳光。

3. 3. 2. 2真空度

用髙频火花真空测定器检测，瓶内应出现蓝紫色辉光。

3. 3. 2. 3 复溶时间

将供试品平衡至20?30°C，按标示量加人20?30°C灭菌 注射用水，轻轻摇动，应于15分钟内完全溶解。

3. 3. 2. 4可见异物

依法检查（附录V B)，应符合规定。

3. 3. 2. 5装量差异

依法检查（附录I A)，应符合规定。

3. 3. 3化学检定

3. 3. 3. 1水分

应不高于3.0%(附录1D)。

3. 3. 3. 2pH 值

应为6.5?7.5(附录V A)。

3.3. 3.3钠离子含量

应不高于160m m ol/L(附录通J)。

3. 3. 3. 4枸橼酸离子含量

应不髙于25m m ol/L(附录W H)。

3. 3.3.5 聚乙二醇残留量

如采用聚乙二醇分离制备，其残留量应不高于0. 5g/L(附录

VI G)。

3.3.4效价

3. 3.

4. 1人凝血因子IX

依法测定（附录L)。根据每lm l人凝血因子K效价及

标示装量计算每瓶人凝血因子IX效价，应为标示量的80%?140%。根据蛋白质含量（附录VI B第一法)和每lm l人凝血因

子K效价，计算比活性，每lm g蛋白质应不低于■(). 5B[#iT]IU。

3. 3.

4. 2人凝血因子II

依法测定（附录x D o根据每i m i人凝血因子n效价及

标示装量计算每瓶人凝血因子n效价，应不低于标示量的80%。

3. 3.

4. 3人凝血因子

依法测定（附录X K)。根据每l m l人凝血因子1效价及

标示装量计算每瓶人凝血因子1效价，应不低于标示量的80%。

3. 3.

4. 4人凝血因子X

依法测定（附录X M)。根据每l m l人凝血因子X效价

及标示装量计算每瓶人凝血因子X效价，应不低于标示量的80%。

3.3.5人凝血酶活性检查

依法检查（附录IX N)，应符合规定。

3.3.6肝素含量

每1IU人凝血因子IX的肝素含量应不高于0. 5IU(附录

IX P)D

3. 3.7活化的凝血因子活性检查

依法检查（附录IX O)，应符合规定。

3. 3. 8 HBsAg

用经批准的试剂盒检测，应为阴性。

3. 3. 9无菌检查

依法检查（附录M A)，应符合规定。

3.3. 10异常毒性检查

依法检查（附录孤F)，豚鼠注射剂量为每只5ml(含人凝

血因子IX 10lU/m l)，小鼠注射剂量为每只0. 5m l(含人凝血

因子K10lU/m l)，应符合规定。

3. 3. 11热原检査

依法检査（附录孤D)，注射剂量按家兔体重每l k g注射

人凝血因子IX 30IU，应符合规定.

3.3.12 根据病毒灭活方法，应增加相应的检定项目。如采用磷酸三丁酯和聚山梨酯80灭活病毒，则应检测磷酸三

丁酯和聚山梨酯80残留量。

3.3.12.1磷酸三丁酯残留量

应不高于10pg/m l(附录Y[ J)。

3.3.12.2聚山梨酯80残留量

447

人凝血酶原复合物

应不高于lOO^g/ml(附录YI H)。效期执行。

3.4稀释剂检定5使用说明

稀释剂为灭菌注射用水，应符合本版药典（二部）的相关应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。规定。

4保存、运输及有效期

于2?8°C避光保存和运输。自生产之日起，按批准的有

448

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

修订通则和附录

生物制品生产检定用动物细胞

基质制备及检定规程

本规程适用于人用生物制品生产/检定用动物细胞基质，包括具有细胞库体系的细胞基质及原代细胞。细胞基质系指 可用于生物制品生产/检定的所有动物或人源的连续传代细

胞系、人二倍体细胞株及原代细胞。

生产非重组制品所用的细胞基质，系指来源于未经修饰的用于制备其主细胞库的细胞系/株和原代细胞。生产重组 制品的细胞基质，系指含所需序列的、从单个前体细胞克隆的 转染细胞。生产杂交瘤制品的细胞基质，系指通过亲本骨髓瘤细胞系与另一亲本细胞融合的杂交瘤细胞系。

一、对生产用细胞库细胞基质总的要求

用于生物制品生产的细胞系/株均须通过全面检定，须具 有如下相应资料，并经国务院药品监督管理部门批准。

(―)细胞系/株历史资料

1.细胞系/株来源资料

应具有细胞系/株来源的相关资料，如细胞系/株制备机 构的名称，细胞系/株来源的种属、年龄、性别和健康状况的资 料。这些资料最好从细胞来源实验室获得，也可引用正式发表文献。

人源细胞系/株须具有细胞系/株的组织或器官来源、种 族及地域来源、年龄、性别及生理状况的相关资料。

动物来源的细胞系/株须具有动物种属、种系、饲养条件、组织或器官来源、地域来源、年龄、性别、病原体检测结果及供 体的一般生理状况的相关资料。

如采用已建株的细胞系/株，应从具有一定资质的细胞保 藏中心获取细胞，且应提供该细胞在保藏中心的详细传代过程，包括培养过程中所使用的原材料的相关信息，以及细胞来 源的证明资料。

2.细胞系/株培养历史的资料

应具有细胞分离方法、细胞体外培养过程及建立细胞系/株过程的相关资料，包括所使用的物理、化学或生物学手段，是否有外源添加序列，以及细胞生长特征、培养液成分、选择细胞所进行的任何遗传操作或选择方法等。同时 还应具有细胞鉴别、检定、内源及外源因子检查结果的相关资料。

应提供细胞培养液的详细成分，如使用人或动物源成分，如血清、胰蛋白酶、乳蛋白水解物或其他生物学活性的物质，应具有这些成分的来源、制备方法、质量控制、检测结果和质量保证的相关资料。

(二）细胞库的建立

细胞库的建立可为生物制品的生产提供已标定好的、细胞质量相同的及能持续稳定传代的细胞种子-

1.原材料的选择

建立细胞库的各种类型细胞的供体均应符合本规程“一、(三）细胞检定”中相关规定。神经系统来源的细胞不得用于生物制品生产。

细胞培养液中不得含有人血清=

消化细胞用胰蛋白酶应进行检测，证明其无细菌、真菌、支原体或病毒污染。特别应检测胰蛋白酶来源的动物可能携 带的病毒，如猪细小病毒等。

用于生物制品细胞制备过程中不得使用青霉素或浐内酰 胺类抗生素。配制各种溶液的化学药品应符合本版药典（二 部）或其他相关国家标准的要求。

2.细胞制备的操作要求

细胞制备的操作应符合中国《药品生产质量管理规范》的要求。生产人员应定期检查身体。在生产区内不得进行非生 产用细胞或微生物的操作；在同一工作日进行细胞操作前，不 得操作或接触有感染性的微生物或动物。

3.建立细胞库

细胞库为三级管理，即原始细胞库、主细胞库及工作细胞 库。如为引进的细胞，可采用主细胞库和工作细胞库组成的二级细胞库管理。在某些特殊情况下，也可使用主细胞库一级细胞库，但须得到国务院药品监督管理部门的批准。

(1)原始细胞库（PCB)

由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经 过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定证明适用于生物制品生产或检定。在特定条件下，将一定数量、成分均一的 细胞悬液，定量均勻分装于安瓿，于液氮或一 130°C以下冻存，即为原始细胞库，供建立主细胞库用。

(2)主细胞库（MCB)

取原始细胞库细胞，通过一定方式进行传代、增殖后均匀 混合成一批，定量分装，保存于液氮或一 130°C以下，经全面检 定合格后，即为主细胞库，用于工作细胞的制备。生产企业的 主细胞库最多不得超过2个细胞代次。

(3)工作细胞库（WCB)

工作细胞库的细胞由M C B细胞传代扩增制成。由MCB 的细胞经传代增殖，达到一定代次水平的细胞，合并后制成一 批均质细胞悬液，定量分装于安瓿或适宜的细胞冻存管，保存 于液氮或一 130°C以下备用，即为工作细胞库。生产企业的工 作细胞库必须限定为一个细胞代次。冻存时细胞的传代水平 须确保细胞复苏后传代增殖的细胞数量能满足生产一批制品。复苏后细胞的传代水平应不趄过批准用于生产的最高限 定代次。

4.细胞库的管理

每种细胞库均应分别建立台账，记录放置位置、容器编 号、分装及冻存数量，取用记录等。细胞库中的每支细胞均应

? 449 ?

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

注明细胞系/株名、代次、批号、编号、冻存日期，贮存容器的编 号等。

冻存前的活细胞应不低于90%，复苏后细胞存活率应不 低于85%。冻存后的细胞，应至少做一次复苏培养并连续传 代至衰老期，检査不同传代水平的细胞生长情况。

主细胞库和工作细胞库应分别存放。非生产用细胞应与 生产用细胞严格分开存放。

(三）细胞检定

细胞检定主要包括以下几个方面：细胞鉴别、外源因子和 内源因子的检査、致瘤性检査等。必要时还须进行细胞染色 体核型检査。这些检测内容对于M C B细胞和W C B细胞及 生产限定代次细胞均适用。

细胞库建立后应至少按表1所列项目对M C B细胞及生 产终末细胞进行一次全面检定。每次从M C B建立一个新的 WCB，均应按规定项目进行检定。

表1细胞检定项目要求

检测项目M C B W C B生产终末细胞?

细胞鉴别+++

无菌检査+++

支原体检査++十内、体外培养法+++外瀕病体内接种法+-~+

毒污染种属特异性病毒+_—

■[订正]检查逆转录病毒+--+

细胞致瘤性+------+

①生产终末细胞:是指按生产规模制备的终末代次细胞。

“ + ”为必检项目，“?”为非强制检定项目。

1.细胞鉴别试验

新建细胞系/株、细胞库（M C B和WCB)和生产终末细胞 应进行鉴别试验，以确认为本细胞，无其他细胞的交叉污染。细胞鉴别试验方法包括细胞形态、生物化学法(如同工酶试验）、免疫学检测（如组织相容性抗原、种特异性免疫血清）、细胞遗传学检测（如染色体核型、标记染色体检测）、遗传标志检 测（如D N A指纹图谱、S T R图谱、基因组二核苷重复序列）等。应至少选择上述一种或几种方法进行细胞鉴别试验。

2.无菌检査

取细胞培养上清液样品，依法检査(附录；！A)，应符合规定。

3.支原体检査

取细胞培养上清液样品，依法检查（附录IE B)，应符合 规定。

4.细胞内、外源病毒因子检查

应检査细胞系/株中是否有细胞来源物种中潜在的可传 染的病毒，以及由于操作带人的外源性病毒。细胞进行病毒 检査的种类及方法，须根据细胞的种属来源、组织来源及细胞 特性决定。

(1)细胞形态观察及红细胞吸附试验(简称血吸附试验）

? 450?

取混合瓶细胞样品，接种至少6个细胞培养瓶或培养皿，待细胞长成单层后换维持液，持续培养2周。如有必要，可以 适当换液。逐日镜检细胞，细胞应保持正常形态特征。

如为贴壁细胞或半贴壁细胞，细胞至少培养14天后，分 别取1/3细胞培养瓶或培养皿，用0. 2%?0. 5%豚鼠红细胞 和鸡红细胞混合悬液进行血吸附试验。加入红细胞后置2?8°C作用30分钟，然后置20?25°C作用30分钟，分别进行镜 检,观察红细胞吸附情况，结果应为阴性。

新鲜红细胞在2?8°C保存不得超过7天，且溶液中不应 含有钙或镁离子。

(2)不同细胞传代培养法检测病毒因子

将待检细胞分别接种下列三种单层细胞，包括猴源细胞、人二倍体细胞和同种属同组织类型来源但不同批的细胞。每种单层细胞接种至少含107个活细胞或含原细胞培养液的细 胞裂解物。接种量应占维持液的1/4以上，每种细胞至少接 种2瓶。取培养7天的细胞各一瓶，取上清液分别接种于同 种细胞培养，盲传一代，与初次接种的另一瓶细胞继续培养1天，观察细胞病变并进行细胞形态观察及血吸附试验。每种 接种的细胞不得出现细胞病变，血吸附试验均应为阴性。试 验应设立病毒阳性对照，包括可观察细胞病变的病毒阳性对 照及血吸附阳性对照。如细胞裂解物对单层细胞有干扰，则应排除干扰因素。

若待检细胞已知可支持人巨细胞病毒（C M V)的生长，则应在接种人二倍体细胞后至少观察28天，应无细胞病变。同时，应进行血吸附病毒检测，应为阴性。

(3)接种动物和鸡胚法检测病毒因子

M C B或W C B细胞以及增殖到或超过生产用限定代次的 细胞，须采用动物体内接种法进行外源病毒因子检测。选用 乳鼠、成鼠和鸡胚(两组不同日龄)共计4组，按表2所列方法 进行试验和观察。观察期间，如被接种动物出现异常或疾病 应进行原因分析。观察到期时，应至少有80%以上接种动牧 或鸡胚健存，视为试验有效。接种动物未显示有外源病毒感 染，则细胞判定为合格。

对于新建细胞系/株，还应接种豚鼠和家兔（表2)。豚顏 主要用于检査细胞内结核分枝杆菌，在注射前观察4周，结栘菌素试验为阴性者方可用于试验。家兔主要用于检测猴来■ 细胞中是否存在B病毒污染，也可用兔肾细胞培养法代替。

(4)逆转录病毒及其他内源性病毒或病毒核酸的检测

可采用下列方法对M C B细胞或W C B细胞以及增殖至I 或超过生产用限定代次的细胞进行逆转录病毒的检测。

①逆转录酶活性测定：采用敏感的方法，如产物增强的通 转录酶活性测定法(本规程附录）。

②透射电镜检査：取至少1X107个活细胞进行透射电铩 观察。

③感染性试验:将待检细胞感染逆转录病毒敏感细胞，转养后检测。根据待检细胞的种属来源，须使用不同的敏感郐 胞进行感染性试验。

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

表2动物体内接种法检测外源病毒因子

动物组要求数量接种途径细胞浓度（个活细胞/ml)接种细胞液量（m l/只）观察天数结果判定

乳鼠24小时内10(2 窝）脑内

腹腔

>107

0. 01

0. 1

21应健存

成鼠15 ?20g10脑内

腹腔

>107

0. 03

0. 5

21应健存

鸡胚?9?11日龄10尿囊腔?>5X1060. 23?4尿囊液血凝试验阴性

鸡胚?5?7■[修订]

日龄

10卵黄囊>2X1060. 55应存活

豚鼠350?500g5腹腔>4X105 5. 042应健存，解剖无结核病变

家兔 1. 5?2. 5kg5

皮下

皮内②

>2X105

9. 0

0. 1X10

21无异常，健存

①经尿囊腔接种的鸡胚，在观察末期，应用豚鼠和鸡红细胞混合悬液进行直接红细胞凝集试验-

②每只家兔于皮内注射10处，每处0. lm l。

上述三种方法具有不同的检测特性，因此应采用不同的 方法联合检测。若逆转录酶活性检测阳性，应进行透射电镜检查及感染性试验，以确证是否有感染性逆转录病毒颗粒存在。

小鼠来源和其他啮齿类来源的细胞系或其杂交瘤细胞系 有可能携带潜在的逆转录病毒。因此，对于人_鼠杂交瘤细胞 系则应进行特异性逆转录病毒检测。如用于单克隆抗体生产 的小鼠细胞系，则可不检测特异性的逆转录病毒，但在生产工 艺中应增加病毒灭活程序。

(5)特殊外源病毒因子的检测

应对M C B或W C B的细胞进行特殊病毒的检测。检测 病毒的种类应根据细胞系/株种属、组织来源等确定。

如鼠源的细胞系，可采用小鼠、大鼠和仓鼠抗体产生试验 检测其种特异病毒。

人源的细胞系/株，则应检测如人鼻咽癌病毒、人巨细胞病毒、人逆转录病毒、人乙型肝炎病毒、人丙型肝炎病毒。在 某些情况下，也可能进行转化病毒的检测，如人乳头瘤病毒、腺病毒及人单纯疱疹病毒。这些病毒的检测可采用适当的体 外检测技术。

5.致瘤性检査

对于已证明具有致瘤性的传代细胞，如来源于啮齿类的细胞系B H K21、C H O、C127细胞等，或细胞类型属致瘤性细胞，如杂交瘤细胞，则可不必做致瘤性检查。

某些传代细胞系巳证明在一定代次内不具有致瘤性，而 超过某代次则具有致瘤性，如V e ro细胞，则必须进行致瘤性检查。

人上皮细胞系、人二倍体细胞株及所有用于活病毒产品生产的细胞系/株应进行致瘤性检査。另外，新建细胞系/株 必须进行致瘤性检查。

下述两种肿瘤性试验方法可任选其一：

①裸鼠至少10只，用适量无血清培养基制备浓度每lm l 含5X107个细胞的待检细胞悬液，每只裸鼠皮下或肌内注射0.2m l;同时用H e la或H ep-2细胞设立阳性对照，阳性对照 组至少10只，每只注射0. 2m l含106个细胞；可用人二倍体 细胞作为阴性对照，阴性对照组至少10只，每只注射0. 2ml 含107个细胞。

②新生小鼠（3?5日龄），8?10g小鼠10只，在出生后0 天、2天、7天和14天，分别用0.1m l抗胸腺血清（ATS)或球 蛋白处理，然后同上每只皮下接种107个细胞。并设立阳性 对照组，对照组至少接种10只。

结果判定：

①定期观察并触摸注射部位有无结节形成，且形成的任 何结节均应进行双向测量并记录。

②阳性对照组应至少有9只有进行性肿瘤生长时，试验 视为有效。

③如试验组动物有进行性生长的结节或可疑病灶，应继 续观察至少1?2周；若出现的结节在观察期内开始消退，则应在结节完全消退前,处死动物并进行解剖，做病理及组织学 检查。

④未发生结节的动物，半数应观察21天，剖检，另外半数 动物应观察12周，进行病理检查，剖检接种部位，观察各淋巴 结和各器官有无结节形成，如有怀疑，进行病理组织检査，不应有转移瘤形成。

除上述体内法外，也可采用软琼脂克隆形成试验或器官培养试验等体外法检测，特别适用于低代次时动物体内无致瘤性的传代细胞系。

(四）细胞培养

生产用原材料的选择和细胞操作环境，应符合本规程“一、（二）细胞库的建立”中有关规定。

从冻存的W C B中取出一支或多支安瓿，混合后培养，传 至一定代次后供生产用。其代次不得超过该细胞用于生产的 最高限定代次。生产用细胞的最高限定代次应根据研究结果 确定，但不得超过国际认可的最高限定代次。从W C B取出 的细胞种子增殖的细胞不得再回冻保存用于生产。

451

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

体外培养细胞龄的计算

二倍体细胞龄以细胞群体倍增（Population Doubling)计 算，以每个培养容器细胞群体细胞数为基础，每增加一倍作为 一世代，即一瓶细胞传二瓶（1: 2分种率），再长满瓶为一世代；一瓶传四瓶（1J4)为二世代；一瓶传八瓶（1??S)则为三世代。生产用细胞龄限制在细胞寿命期限的前2/3内。

传代细胞系则以一定稀释倍数进行传代，每传一次为一代。

二、连续传代细胞系的特殊要求

传代细胞系一般是由人或动物肿瘤组织或正常组织传代或转化而来，可悬浮培养或采用微载体培养，能大规模生产。这些细胞可无限传代，但到一定代次后，致瘤性会增强。应按 本规程“一、（三）细胞检定”的规定进行细胞库的检查。对生 产过程中细胞培养的要求如下：

1.生产用细胞代次

生物制品生产用传代细胞系细胞最高限定代次须经批准。

2.生产过程中的细胞检查

除另有规定外，病毒类制品，在生产末期，取不接种病毒的细胞作为对照，至少应按照本规程“三、6. (2)、（4)、（5)”项 进行检定，应符合规定。

三、人二倍体细胞株的特殊要求

新建的人二倍体细胞株必须具有以下资料：建立细胞株所用胎儿的胎龄和性别、终止妊娠的原因、所用胎儿父母的年 龄、职业及健康良好的证明（医师出具的健康状态良好、无潜 在性传染病和遗传性疾患等证明），以及胎儿父系及母系三代 应无明显遗传缺陷疾病历史的书面调查资料。

人二倍体细胞株应在传代过程的早期，选择适当世代水平（2?8世代）增殖出大量细胞，定量分装后，置液氮中或—130°C下冻存，供建立PC B之用，待全部检定合格后，即可 正式定为PCB,供制备M C B用。

1.染色体检査及判定标准

新建人二倍体细胞株及其细胞库必须进行染色体检查。对于巳建株的人二倍体细胞株，如W I-SS'MRC-SJBS'KMB^等，在建立M C B时可不必进行细胞染色体检查。但如对细胞 进行了遗传修饰，则须按新建细胞株进行染色体检查。

(1)染色体检査

新细胞建株过程中，每8?12世代应做一次染色体检查，一株细胞整个生命期内连续培养过程中，至少应有4次染色 体检查结果。

每次染色体检査，应至少随机取1000个分裂中期细胞，进行染色体数目、形态和结构检查，并做记录以备复查。其中 至少选择50个分裂中期细胞进行显微照相，作出核型分析，并应粗数500个分裂中期细胞，检查多倍体的发生率。

每次染色体检査，应从同一世代的不同培养瓶中取细胞，混合后进行再培养，制备染色体标本片。染色体片应长期保存，以备复查。

可用G分带或Q分带技术检查50个中期细胞染色体带 型，应用照相图片作出带型分析。

? 452 ?

(2)判定标准

对1000个和500个中期细胞标本异常率进行检查，合格 的上限（可信限90% Poison法）见表3。

表3人二倍体细胞染色体分析标准

异常

检査细胞数

1000500100

染色单体和染色体断裂47268

结构异常17102

超二倍体852

亚二倍体①1809018

多倍体②30174

①亚二倍体如超过上限，可能因制片过程人为丢失染色体，应选 同批号标本重新计数。

②一个中期细胞内超过53条染色体，即为一个多倍体。

2.无菌检查

每8?12世代细胞培养物，应进行无菌检査，依法检查(附录孤A)，应符合规定。

3.支原体检查

每8?12世代细胞培养物，应进行支原体检查，依法检查 (附录孤B)，应符合规定。

4.病毒检査

二倍体细胞株传代过程中，至少对2个不同世代水平进行病毒包含体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、E B病毒、人类 免疫缺陷病毒等检査，结果应均为阴性。

5.致瘤性检查

每8?12世代应做一次致瘤性检查（方法见本规程“一、(三）5.致瘤性检查”），结果应无致瘤性。

6.生产过程中的细胞检査

除另有规定外，在生产末期，取不接种病毒的细胞作为对 照，进行以下各项检定，应符合规定。

(1)染色体检査

可根据制品特性及生产工艺，确定是否进行生产过程中细胞的染色体检査。通常含有活细胞的制品或下游纯化工艺 不足的制品，应对所用细胞进行染色体检查及评价（见本规程 “三、1.染色体检査及判定标准”）。但如采用已建株的人二倍体细胞生产，则不要求进行染色体核型检査。

(2)细胞鉴别试验

按本规程“一、（三）1.细胞鉴别试验”进行。生产用细胎 每年应至少进行一次该项检定。

(3)无菌检查

依法检查（附录孤A)，应符合规定。

(4)支原体检查

依法检查（附录孤B)，应符合规定。

(5)对照细胞外源病毒因子检测

依法检查（附录妞C)，应符合规定。

四、重组细胞的特殊要求

重组细胞系通过D N A 重组技术获得的含有特定基因序

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

列的细胞系，因此重组细胞系的建立应具有细胞基质构建方法的相关资料，如细胞融合、转染、筛选、集落分离、克隆、基因 扩增及培养条件或培养液的适应性等方面的资料。细胞库细 胞的检查除应按本规程“一、（三）细胞检定”的规定进行，还应 进行下述检查：

1.细胞基质的稳定性

生产者须具有该细胞用于生产的目的基因的稳定性资料，包括重组细胞的遗传稳定性、目的基因表达稳定性、目的 产品持续生产的稳定性，以及一定条件下保存时细胞生产目的产品能力的稳定性等资料。

2.细胞鉴别试验

除按本规程“一、（三）1.细胞鉴别试验”进行外，还应通 过检测目的蛋白基因或目的蛋白进行鉴别试验=>

3.重组细胞产物的外源病毒因子检测

应按本规程“一、（三）4. (1)细胞形态观察及红细胞吸附试验”和“（2)不同细胞传代培养法检测病毒因子”的规定对细 胞裂解物或收获液进行外源病毒因子的检测。

五、原代细胞的要求

原代细胞应来源于健康的动物脏器组织或胚胎，包括猴 肾、地鼠肾、沙鼠肾、家兔肾、狗肾或动物的胎儿和其他组织，以及鸡胚和鹌鹑胚等正常组织，以适当的消化液消化、分散组 织细胞进行培养，原代细胞不能建立细胞库，只能限于原始培 养的细胞或传代少数几代内（一般不超过5代）使用，无法事 先确定细胞代次。因此，只能严格规范管理和操作措施，以保 证以原代细胞为基质所生产的制品质量。

(一）动物组织来源和其他材料

1.动物组织来源

应符合“凡例”的有关要求。对各种动物都应有明确健康 状况和洁净级别要求。

2.生产或检定用猴

多采用非洲绿猴、恒河猴等，我国以恒河猴为主。应为笼 养或小群混养的正常健康猴。动物用于制备细胞前，应有6周以上的检疫期，检疫期中出现病猴或混人新猴，应重新检疫。从外面新引入猴群应做结核菌素试验及猴疱疹I型病毒 (B病毒）的检查。

胎猴肾细胞用于生产，应对其母猴进行检疫。

(二）原代细胞培养物的检查

用于细胞制备的动物剖检应正常，取留的器官组织亦应正常，如有异常，不能用于制备细胞。

1.细胞培养原材料检查及细胞培养操作

按本规程“一、（二）1.原材料的选择”及“2.细胞制备的操作要求”进行。

2.细胞培养物的检查

(1)细胞形态检查

细胞用于生产前，应进行外观检查和镜检，应无任何可疑、异常和病变，否则不得用于生产。

(2)特定病毒检查

原代猴肾细胞培养应检査SV40病毒、猴免疫缺陷病毒 和B病毒；应采用V e ro或原代绿猴肾细胞、兔肾细胞检査。地鼠肾原代细胞应采用胞培养检查。观察细胞形 态，如有可疑应在同种细胞上盲传一代继续观察。

(3)对照细胞检查

在生产末期，取不接种病毒的细胞作为对照，至少按“三、

6. (4)、（5)”项要求进行检定，应符合规定。

六、检定用细胞的要求

检定用细胞是指用于生物制品检定的细胞，包括原代细 胞、连续传代细胞或二倍体细胞，以及经特定基因修饰过的细 胞。检定用细胞应符合下列要求：

(一）细胞资料

1.检定用细胞应具有明确的合法来源及相关的来源证明资料。

2.如使用传代细胞系/株，应建立细胞库体系，即主细胞 库及工作细胞库，如细胞使用量较少，可建立单一细胞库。应根据制品特性，在保证检测结果的可靠性基础上，_通过验证 确定该细胞允许的最高限定代次，在此基础上规定检定用细 胞的代次范围_[?们。检定时从工作细胞库复苏细胞后，不能 再回冻。

3.应详细记录检定用细胞建库的过程，包括细胞培养所 用原材料的来源、批号，细胞生长液的配制方法、使用浓度等，以及细胞的传代及冻存过程，并建立细胞冻存及使用台账。

(二）细胞检定

应至少进行以下1?4项检定，根据检定用细胞用途的不 同，还应按照5项下的有关要求进行相关的检定。

1.细胞鉴别试验

按本规程“一、（三）1.细胞鉴别试验”进行，或其他适宜 的方法，应确认为本细胞，并且无其他细胞的交叉污染。

2.无菌检查

依法检査（附录孤A)，应符合要求。

3.支原体检测

依法检查（附录孤B)，应符合要求。

4.外源病毒污染检査

采用本规程“一、（三M. (2)不同细胞传代培养法检测病 毒因子”及“一、（三)4. (3)接种动物和鸡胚法检测病毒因子”检査，应无外源病毒污染。

5.其他检测

(1)致瘤性检査

用于致瘤性检査的阳性对照细胞，应采用本规程“一、(三）5.致瘤性检査”进行检查，应具有致瘤性。

(2)病毒敏感性检查

用于检测活疫苗病毒滴度的细胞，应进行此项检查，证明 所用细胞对相应病毒具有足够的敏感性。

(3)细胞功能检查

用于测定生物学活性、效力或效价的细胞，应进行此项检 查，证明所用细胞能够有效评价待检样品质量。

453

生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程

附录逆转录酶活性检查法

本法系以雀麦草花叶病毒R N A为模板，采用RT-PCR 法扩增特定片段并用E L IS A法检测特异片段与探针的杂交信号，从而测定供试品中的逆转录酶活性。

试剂

(1)供试品稀释液（A液）每1L A液含三羟甲基氨基甲烷-盐酸(T ris-H C U pH7. 5)25m mol，氯化钾50mmol，二硫 苏糖醇（D T T)5m m ol,四甲基乙二胺（EDTA)O. 25m m ol,Tri-tonX-100 25ml，甘油500ml。

(2)供试品保存液（B液）每1L A液中含lm g亮抑蛋 白酶肽、0. 7m g抑胃肽及lm g抑蛋白酶肽。

(3)引物及探针序列

上游引物：

S'-BiotiiTCGTGGTTGACACGCAGACCTCTTAC-3,

下游引物：

5'-TC A A C A CTGT A CGGC A CCCGC A TTC_3'

探针：

S'-NHzArTArCTGGCCTTTGAGAGTTACTCTTTG -3,

(4)模板雀麦草花叶病毒R N A(B M V RNA)

(5)反转录缓冲液每1L反转录缓冲液含Tris-HC1 (pH 8. 3) 50mmol,氣化钟40mmol，氯化撲6mmol, D TT lOmmol，脱氧核糖核苷酸200jumol，下游引物0. 8X10-3mmol。

(6)扩增缓冲液每1L扩增缓冲液含T ris-H C K p H 8. 8)25mmol，氣化钾40mmol，氯化镁2mmol，脱氧腺嚷呤核糖核苷酸200M m ol、脱氧胞嘧啶核糖核苷酸200pmO l、脱氧鸟嘌呤核糖核苷酸200pm ol及脱氧尿嘧啶核糖核苷酸200M m ol，上、下游引物各0. 4X10_3m m ol，核糖核酸酶A 0. 8g,Taq D N A聚合酶6X104U，尿嘧啶N_糖基化酶(U N G)4X104U。

(7)封闭液含3%牛血清白蛋白或0.5%酪蛋白的包被液。

(8)变性缓冲液含5mm ol/L E D T A的0. 2m o l/L氢氧 化钠溶液。

(9)包被液0. 05m ol/L磷酸氢二钠溶液-lm m d/L EDTA (pH8_5)。

供试品、阳性对照及灵敏度供试品的制备

(1)取供试品200；xl，每分钟5000转离心5分钟，取上清 液10(^1，加入B液lOOfxl和焦炭酸二乙醇（DEPC)处理的5 % Triton X-100 混勻后，置冰浴15分钟后，置一70°C保 存备用。

(2)阳性对照用S P2/0细胞培养上清液作阳性对照，同上处理后，按单次使用量分装，一70°C保存备用。

(3)灵敏度供试品取鼠源白血病病毒逆转录酶(M M L V)用A液进行系列稀释至10 s U/y，充分混匀，按单 次使用量分装，一 70°C保存备用。

? 454 ?

检查法

(1)反转录

将巳处理的供试品及阳性对照用A液做10倍稀释。

反转录反应管中加人反转录缓冲液20. 8jlJ，500mg/L BM V-R N A 0. 2M1，混匀后，标记，70°C放置10分钟，置冰浴。

在相应的反转录反应管中分别加人已稀释的供试品、阳性对照及灵敏度供试品，以A液作阴性对照。反转录 反应体系为25^1。37°C反应90分钟。

(2)P C R扩增

取反转录产物5卩1加至P C R扩增缓冲液20卩1中，PCR 扩增反应体系为25卩1。混匀后，按下列条件进行扩增：37°C30分钟，预变性94°C5分钟，94°C45秒，56°C45秒，72°C45秒，进行35个循环，72°C延伸5分钟。

(3)杂交检测

用经包被液适当稀释的探针1000包被D N A结合板，4°C过夜；次日，用封闭液200H1于37°C封闭60分钟，用洗涤 液洗涤3次，备用；扩增结束后，每个反应管中加人变性缓冲液25^1，混匀；在封闭洗涤后的包被板上每孔加入供试品25pl，再加人杂交液100^x1，混匀后，37°C反应60分钟，用洗涤 液洗涤5次；每孔中加入链亲合素标记的辣根过氧化物酶10(Vl，37°C反应30分钟；同上洗涤5次；每孔加人显色液100M1，37°C显色10分钟；每孔加人终止液100F1终止反应。以630nm为参考波长，在波长492nm处测定吸光度。

结果判定

C u to ff值为阴性对照的吸光度值加0.2。

阴性对照吸光度值应不高于0.2，如小于0.05按 0. 05 计。

阳性对照应为阳性，且吸光度值应不低于1.5。

灵敏度供试品应为阳性，且吸光度值应不低于0. 8。

供试品吸光度值大于C utoff值者为阳性。

注意事项

(1)如供试品为培养细胞，则将细胞传代后，培养3?4天 长成单层，取上清液检测，取供试品前不得换液。

(2)试验中所有试剂及吸头均需灭菌。与R N A操作有 关的试剂及材料均需经过DEPC处理。

(3)加供试品区、扩增区及P C R产物检测区及其所用加样枪及服装应严格区分。

(4)定期对各区进行消毒，P C R产物及其加供试品吸头应及时进行有效处理。

附录XI E细菌内毒素检查法

附录X I E细菌内毒素检查法

本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细 菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素检查包括两种方法，即凝胶法和光度测定法，后者包括浊度法和显色基质法。供试品检测时，可使用其中 任何一种方法进行试验。当测定结果有争议时，除另有规定 外，以凝胶法结果为准。

本试验操作过程应防止微生物和内毒素的污染。

细菌内毒素的量用内毒素单位（E U)表示，1E U与1个 内毒素国际单位（IU)相当。

细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成，用于标定、复核、仲裁鲎试剂灵敏度和标定细菌内毒素工作标 准品的效价。

细菌内毒素工作标准品系以细菌内毒素国家标准品为基 准标定其效价，用于试验中的鲎试剂灵敏度复核、干扰试验及 各种阳性对照。

细菌内毒素检查用水系指内毒素含量小于0.015EU/m l (用于凝胶法）或0. 005EU/m K用于光度测定法）且对内毒素试验无干扰作用的灭菌注射用水。

试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干热灭菌法（250°C、30分钟以上）去除，也可采用其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法。若使 用塑料器械，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用 标明无内毒素并且对试验无干扰的器械。

供试品溶液的制备某些供试品需进行复溶、稀释或在水性溶液中浸提制成供试品溶液。一般要求供试品溶液的p H值在6.0?8.0的范围内。对于过酸、过碱或本身有缓冲能力的供试品，需调节被测溶液（或其稀释液）的p H值，可使 用酸、碱溶液或适宜的缓冲液调节p H值。酸或碱溶液须用细菌内毒素检査用水在已去除内毒素的容器中配制。缓冲液 必须经过验证不含内毒素和干扰因子。

内毒素限值的确定药品、生物制品的细菌内毒素限值(X)—般按以下公式确定：

L = K/M

式中L为供试品的细菌内毒素限值，一般以E U/m l、EU/mg 或E U/U(活性单位）表示；

K为人每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以E U/(kg . h)表示，注射剂K-5E U/(k g ? h)，放射

性药品注射剂K = 2.5E U/(kg ? h)，鞘内用注射剂

体重按60kg计算，人体表面积按1.62m2计算。注

射时间若不足1小时，按1小时计算。供试品每平

方米体表面积剂量乘以0.027即可转换为每千克

体重剂量(M)。

按人用剂量计算限值时，如遇特殊情况，可根据生产和临 床用药实际情况做必要调整，但需说明理由。

确定最大有效稀释倍数（M V D)最大有效稀释倍数是指在试验中供试品溶液被允许达到稀释的最大倍数（1 —M V D)，在不超过此稀释倍数的浓度下进行内毒素限值的检测。用以下公式来确定M VD:

M V D=cL/A

式中L为供试品的细菌内毒素限值；

c为供试品溶液的浓度，当L以E U/m l表示时，则c等

于1. 0m l/m h当L以E U/m g或E U/U表示时，c的

单位需为m g/m l或U/m l。如供试品为注射用无菌

粉末或原料药，则M V D取1,可计算供试品的最小

有效稀释浓度

A为在凝胶法中鲎试剂的标示灵敏度(EU/m l)，或是在光

度测定法中所使用的标准曲线上最低的内毒素浓度。

方法1凝胶法

凝胶法系通过鲎试剂与内毒素产生凝集反应的原理来检 测或半定量内毒素的方法。

鲎试剂灵敏度复核试验在本检查法规定的条件下，使 鲎试剂产生凝集的内毒素的最低浓度即为當试剂的标示灵敏 度，用E U/m l表示。当使用新批号的鲎试剂或试验条件发生 了任何可能影响检验结果的改变时，应进行鲎试剂灵敏度复核试验。

根据鲎试剂灵敏度的标示值(A)，将细菌内毒素国家标准 品或细菌内毒素工作标准品用细菌内毒素检查用水溶解，在 旋涡混合器上混匀15分钟，然后制成2A、A、0. 5A和0. 25A四个浓度的内毒素标准溶液，每稀释一步均应在旋涡混合器上混匀30秒钟。取分装有0. l m l當试剂溶液的10mmX75mm 试管或复溶后的0. lm l/支规格的鲎试剂原安瓿18支，其中 16管分别加入0. l m l不同浓度的内毒素标准溶液，每一个内 毒素浓度平行做4管；另外2管加入0. l m l细菌内毒素检查 用水作为阴性对照。将试管中溶液轻轻混匀后，封闭管口，垂 直放人37°C±rC的恒温器中，保温60分钟±2分钟。

将试管从恒温器中轻轻取出，缓缓倒转180°，若管内形成 凝胶，并且凝胶不变形、不从管壁滑脱者为阳性；未形成凝胶 或形成的凝胶不坚实、变形并从管壁滑脱者为阴性。保温和 拿取试管过程应避免受到振动造成假阴性结果。

当最大浓度2A管均为阳性，最低浓度0.25A管均为阴 性，阴性对照管为阴性，试验方为有效。按下式计算反应终点 浓度的几何平均值，即为鲎试剂灵敏度的测定值(A。）。

K=0. 2E U/(k g ? h) ；A c=antilg( 2X/4)

M为人用每千克体重每小时的最大供试品剂量，以式中X为反应终点浓度的对数值（lg)。反应终点浓度是指 m l/(k g? h)、m g/(kg ? h)或U/(k g? h)表示，人均系列递减的内毒素浓度中最后一个呈阳性结果的

? 455 ?

附录XI E细菌内毒素检查法

浓度。

当Ae在0. 5A?2A(包括0. 5A和2A)时，方可用于细菌内毒素检查，并以标示灵敏度X为该批鲎试剂的灵敏度。

干扰试验按表1制备溶液A、B、C和D，使用的供试品 溶液应为未检验出内毒素且不超过最大有效稀释倍数(M V D)的溶液，按鲎试剂灵敏度复核试验项下操作。

只有当溶液A和阴性对照溶液D的所有平行管都为阴性，并且系列溶液C的结果在鲎试剂灵敏度复核范围内时，试验方为有效。按下式计算系列溶液C和B的反应终点浓度的几何平均值(￡：8和瓦）。

Es — antilg (2X s/4)

Et = antilg (S X t/4)

式中U分别为系列溶液C和溶液B的反应终点浓度的对数值(lg)。

当Es在0. 5A?2A(包括0. 5A和2A)及在0. 5ES?2ES (包括0.5瓦和2ES)时,认为供试品在该浓度下无干扰作用。若 供试品溶液在小于M V D的稀释倍数下对试验有干扰，应将供试 品溶液进行不超过M V D的进一步稀释，再重复干扰试验。

表1凝胶法干扰试验溶液的制备

编号

内毒素浓度/被加人

内毒素的溶液稀释用液

稀释

倍数

所含内毒

素的浓度

平行

管数

A无/供试品溶液——2

B2A/供试品溶液供试品溶液12A4

21A4

40. 5A4

80. 25A4

C2A/检查用水检査用水12A4

21A4

40. 5A4

80. 25A4

D无/检查用水———2注:A为供试品溶液；B为干扰试验系列；C为鲎试剂标示灵敏度的对照系列；D为阴性对照。

可通过对供试品进行更大倍数的稀释或通过其他适宜的方法（如过滤、中和、透析或加热处理等)排除干扰。为确保所 选择的处理方法能有效地排除干扰且不会使内毒素失去活性，要使用预先添加了标准内毒素再经过处理的供试品溶液进行干扰试验。

当进行新药的内毒素检查试验前，或无内毒素检查项的品种建立内毒素检查法时，须进行干扰试验。

当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发 生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。

检査法

(1>凝胶限度试验按表2制备溶液A、B、C和D。使用 稀释倍数为M V D并且巳经排除干扰的供试品溶液来制备溶液A和B。按鲎试剂灵敏度复核试验项下操作。

? 456 ?

表2凝胶限度试验溶液的制备

编号内毒素浓度/被加人内毒素的溶液平行管数

A无/供试品溶液2

B2A/供试品溶液2

C2A/检查用水2

D无/检查用水2

注：A为供试品溶液；B为供试品阳性对照；C为阳性对照；D为 阴性对照。

结果判断保温60分钟±2分钟后观察结果。若阴性对 照溶液D的平行管均为阴性，供试品阳性对照溶液B的平行 管均为阳性，阳性对照溶液C的平行管均为阳性，试验有效。

若溶液A的两个平行管均为阴性，判定供试品符合规定;若溶液A的两个平行管均为阳性，判定供试品不符合规定。若溶液A的两个平行管中的一管为阳性，另一管为阴性，需进 行复试。复试时，溶液A需做4支平行管，若所有平行管均为 阴性，判定供试品符合规定;否则判定供试品不符合规定。

(2)凝胶半定量试验本方法系通过确定反应终点浓度来量化供试品中内毒素的含量。按表3制备溶液A、B、C和 D。按鲎试剂灵敏度复核试验项下操作。

表3凝胶半定量试验溶液的制备

编号

内毒素浓度/被

加入内毒素的溶液

稀释用液

稀释

倍数

所含内毒

素的浓度

平行

管数A无/供试品溶液检查用水1—2

2—2

4—2

8—2 B2A/供试品溶液2A2

C2A/检查用水检查用水12A2

21A2

40. 5A2

80. 25又2

D无/检查用水___——2

注：A为不超过M V D并且通过干扰试验的供试品溶液。从通过 干扰试验的稀释倍数开始用检査用水稀释至1倍、2倍、4倍和8倍，最后的稀释倍数不得超过M V O^

B为2A浓度标准内毒素的溶液A(供试品阳性对照）。

C为鲎试剂标示灵敏度的对照系列。

D为阴性对照。

结果判断若阴性对照溶液D的平行管均为阴性，供试 品阳性对照溶液B的平行管均为阳性，系列溶液C的反应终 点浓度的几何平均值在0. 5A?2A之间，试验有效。

系列溶液A中每一系列平行管的终点稀释倍数乘以A，为每个系列的反应终点浓度，所有平行管反应终点浓度的几何平均值即为供试品溶液的内毒素浓度〔按公式cE = a n t i l g(2X/2)〕。如果检验时采用的是供试品的稀释液，则计算原始溶液内毒素浓度时要将结果乘以稀释倍数。

如试验中供试品溶液的所有平行管均为阴性，应记为内 毒素浓度小于A(如果检验的是稀释过的供试品，则记为小于

附录XI E细菌内毒素检查法

入乘以供试品进行半定量试验的初始稀释倍数）。如果供试品溶液的所有平行管均为阳性，应记为内毒素的浓度大于或等于最大的稀释倍数乘以A。

若内毒素浓度小于规定的限值，判定供试品符合规定。若 内毒素浓度大于或等于规定的限值，判定供试品不符合规定。

方法2光度测定法

光度测定法分为浊度法和显色基质法。

浊度法系利用检测鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变 化而测定内毒素含量的方法。根据检测原理，可分为终点浊度 法和动态浊度法。终点浊度法是依据反应混合物中的内毒素浓度和其在孵育终止时的浊度（吸光度或透光率）之间存在着 量化关系来测定内毒素含量的方法。动态浊度法是检测反应 混合物的浊度到达某一预先设定的吸光度所需要的反应时间，或是检测浊度增加速度的方法。

显色基质法系利用检测鲎试剂与内毒素反应过程中产生 的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少而测定内毒素含量 的方法。根据检测原理，分为终点显色法和动态显色法。终点 显色法是依据反应混合物中内毒素浓度和其在孵育终止时释 放出的呈色团的量之间存在的量化关系来测定内毒素含量的 方法。动态显色法是检测反应混合物的色度达到某一预先设 定的吸光度所需要的反应时间，或检测色度增长速度的方法。

光度测定试验需在特定的仪器中进行，温度一般为37V 士 I V。

供试品和鲎试剂的加样量、供试品和鲎试剂的比例以及保温时间等，参照所用仪器和试剂的有关说明进行。

为保证浊度和显色试验的有效性，应预先进行标准曲线的可靠性试验以及供试品的干扰试验。

标准曲线的可靠性试验当使用新批号的鲎试剂或试验条件有任何可能会影响检验结果的改变时，需进行标准曲线的可靠性试验。

用标准内毒素制成溶液，制成至少3个浓度的稀释液（相 邻浓度间稀释倍数不得大于10)，最低浓度不得低于所用鲎试剂的标示检测限。每一稀释步骤的混匀时间同凝胶法，每 一浓度至少做3支平行管。同时要求做2支阴性对照。当阴 性对照的反应时间大于标准曲线最低浓度的反应时间，将全 部数据进行线性回归分析。

根据线性回归分析，标准曲线的相关系数(「)的绝对值应 大于或等于0.980，试验方为有效。否则须重新试验。

干扰试验选择标准曲线中点或一个靠近中点的内毒素浓度（设为A m)，作为供试品干扰试验中添加的内毒素浓度。按表4制备溶液A、B、C和D。

按所得线性回归方程分别计算出供试品溶液和含标准内 毒素的供试品溶液的内毒素含量G和^，再按下式计算该试验条件下的回收率(只

mR= (c s~ct)/A m X100%画[订正]

当内毒素的回收率在50%?200%之间，则认为在此试验条件下供试品溶液不存在干扰作用。

表4光度测定法干扰试验溶液的制备

编号内毒素浓度

被加入内毒

素的溶液

平行管数A无供试品溶液至少2

B

标准曲线的中点（或附

近点）的浓度（设为;U)

供试品溶液至少2 C

至少3个浓度（最低一

点设定为A)

检査用水

每一浓度

至少2 D无检査用水至少2

注：A为稀释倍数不超过M V D的供试品溶液。

B为加人了标准曲线中点或靠近中点的一个已知浓度内毒素的，且与溶液A有相同稀释倍数的供试品溶液。

C为如“标准曲线的可靠性试验”项下描述的，用于制备标准曲线的标准内毒素溶液。

D为阴性对照。

当内毒素的回收率不在指定的范围内，须按“凝胶法干扰 试验”中的方法去除干扰因素，并重复干扰试验来验证处理的 有效性。

当鲎试剂、供试品的来源、处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。

检查法按“光度测定法的干扰试验”中的操作步骤进行检测。

使用系列溶液C生成的标准曲线来计算溶液A的每一 个平行管的内毒素浓度。

试验必须符合以下三个条件方为有效：

(1)系列溶液C的结果要符合“标准曲线的可靠性试验”中的要求；

(2)用溶液B中的内毒素浓度减去溶液A中的内毒素浓 度后，计算出的内毒素的回收率要在50%?200%的范围内；

(3)溶液D的反应时间应大于标准曲线最低浓度的反应时间。

结果判断若供试品溶液所有平行管的平均内毒素浓度乘以稀释倍数后，小于规定的内毒素限值，判定供试品符合规 定。若大于或等于规定的内毒素限值，判定供试品不符合规定。

注：本检查法中，“管”的意思包括其他任何反应容器，如微孔板中的孔。

457

索引

中文索引

一部

B

白及 (91)

白芍 (92)

白术 (92)

百合固金丸 (121)

板蓝根颗粒 (132)

保妇康栓 (144)

保和颗粒 (63)

保和片 (62)

保和丸 (145)

保济口服液 (63)

保胎丸 (145)

鼻咽清毒颗粒(鼻咽清毒剂） (83)

补中益气颗粒 (39)

C

柴胡舒肝丸 (147)

炽灼残渣检查法 (184)

川芎茶调颗粒 (5)

川芎茶调片 (4)

穿龙骨刺片 (146)

刺五加片 (132)

D

丹参 (90)

党参 (96)

导赤丸 (124)

灯盏生脉胶囊 (123)

颠茄酊 (172)

颠茄片 (171)

跌打丸............................................

跌打镇痛膏 (162)

E

阿胶补血膏 (130)

中文索引

(按汉语拼音顺序排列）

F

防风通圣颗粒 (29)

粉葛....................................................％

妇科千金胶囊 (31)

妇科十味片 (125)

附桂骨痛胶囊 (42)

附桂骨痛颗粒 (44)

附桂骨痛片 (41)

附子理中片 (40)

附子理中丸 (131)

复方川贝精片 (140)

复方丹参滴丸 (141)

复方丹参胶囊 (60)

复方金钱草颗粒 (61)

复方石韦片 (142)

复方鲜竹沥液 (143)

复方鱼腥草片 (142)

G

干姜 (86)

葛根芩连片 (161)

骨仙片 (139)

冠心苏合胶囊 (66)

归脾合剂 (21)

国家药品标准物质通则 (176)

国家药品标准物质制备指导

原则 (176)

H

琥珀抱龙丸 (160)

护肝胶囊 (37)

护肝颗粒 (38)

黄连 (97)

黄连上清胶囊 (73)

黄连上清颗粒 (75)

黄连羊肝丸 (151)

黄曲霉毒素测定法 (187)

黄藤素片 (152)

活血止痛胶囊 (65)

藿香正气口服液 (173)

J

季德胜蛇药片 (47)

健脾生血颗粒 (69)

金果含片 (134)

金杲饮 (135)

金莲花胶囊 (49)

金莲花口服液 (48)

金莲花片 (49)

金嗓清音丸 (50)

金银花露 (136)

金振口服液 (135)

精制冠心片 (171)

颈舒颗粒 (81)

橘红胶囊 (84)

橘红片 (83)

L

利胆片 (127)

利肝隆颗粒 (126)

连花清瘟胶囊 (35)

连花清瘟颗粒 (36)

连花清瘟片 (33)

灵芝 (93)

羚羊清肺丸 (155)

六味地黄颗粒 (114)

龙胆泻肝丸 (119)

M

麻仁滋脾丸 (154)

脉管复康片 (66)

N

牛黄降压片 (112)

461

2015年版中国药典

1、《中国药典》2015年修订情况介绍。 答：“中国药典”是国家为保证药品质量可控和人民群众用药安全有效而制定的药品法典。是药品开发、生产、经营、使用、管理的法律依据，是国家药品标准体系的核心。2015年版《中国药典》是新中国成立以来的第10版。2010年3月，第十届药典委员会成立，历时5年完成新版药典编制工作。编写期间，将修订后的药典内容全部在网上公示并征求意见，共收到网上反馈意见4000余条，远远超过前几版药典收到的反馈意见数量，体现了社会和公众对新版药典编写的关注度和参与度不断提高。 针对各种反馈意见，药典委员会各专业委员会逐一研究讨论，组织召开标准评审会700余次，向社会反馈意见。可以说，2015年版《中国药典》不仅凝聚了第十届药典委员会全体委员、广大专家学者、药品检验机构、科研院所、高校和药品生产企业的心血，更蕴含着社会公众的共同智慧。 2、2015年版药典实施细则。 答：新版《中国药典》于2015年12月1日起施行，新版《药典》每5年发布一次。自实施之日起，上市药品质量标准应符合2015年版《中国药典》品种质量标准。该品种已列入2015年版药典但未收录的质量标准，也应符合《中国药典总则》的相关要求。对于那些已提交注册、未获批准的品种，在批准时也要符合2015年版药典标准

的相关要求。 3、2015年版《中国药典》主要有哪些变化？ 答：首先，收到的品种数量增加了27.4%。2015年版药典计划收录5800个品种，比2010年版药典增加1200多个品种，修订品种751个。 二是通过对《药典》总则、总则、总则的全面增补和修订，整体上进一步提高了对药品质量控制的要求，完善了《药典》标准的技术规定，使《药典》标准更加系统化、规范化。 三是完善了药品标准体系。 特别是药用辅料品种增加到260种，增加了相关指导原则；在归纳、验证、规范的基础上，实现了《中国药典》不同部分常用检测方法的协调统一。 四是2015年版药典附录(总则)和辅料独立卷成册，构成《中国药典》四个部分的主要内容。 五是药用辅料品种明显增加。计划新增128家，共计260家，增速高达97%。 六是安全治理工程大幅提升。 中医药：制定中草药、饮片二氧化硫残留限量标准，建立健全重金属和有害元素、黄曲霉毒素、农药残留等物质检测限量标准；加强中草药重金属和有毒有害物质管控。化学药品：有关物质加强杂质定性定量检测方法研究，实现已知杂质和未知杂质的差异化控制，优化抗生

2010版中国药典各类用水标准

纯化水 Chunhuashui Purified Water H2O 18.02 本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。 【性状】本品为无色的澄清液体；无臭，无味。 【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释至100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO3）]0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 006%）。 亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释至100ml，再精密量取1ml，加水稀释至50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO2）]0.2ml，加无硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色

比较，不得更深（0.000002%）。 氨取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.0003%）。 电导率应符合规格（附录ⅧS）。 总有机碳不得过0.50mg/L（附录ⅧR）。 易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 不挥发物取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 重金属取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%）。 微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录ⅪJ），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。 【类别】溶剂，稀释剂。 【贮藏】密闭保存。 择自《中华人民共和国药典2010年版二部》

2015年版中国药典四部凡例

总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。 本部为《中国药典》四部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的通则共同构成。药典收载的凡例与通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他中药标准具同等效力。 三、凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 五、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices,GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People's Republic of China；英文简称为Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为ChP。 七、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 正文 八、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、药用辅料标准正文内容一般包括：(1)品名(包括中文名、汉语拼音与英文名)；(2)有机物的结构式； (3)分子式、分子量与CAS编号；(4)来源；(5)制法；(6)性状；(7)鉴别；(8)理化检查；(9)含量测定；(10)类别；(11)贮藏；(12)标示等。 通则 十、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称及编排 十一、正文收载的药品中文名称通常按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本版药典收载的原料药英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（International Nonproprietary Names，INN）。 有机药物的化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)的命名系统一致。 十二、药品化学结构式按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。 十三、正文按药品中文名称笔画顺序排列，同笔画数的字按起笔笔形一丨丿丶乛的顺序排列；通则包括制剂通则、通用检测方法和指导原则，按分类编码；索引分按汉语拼音顺序排序的中文索引以及英文名和中文名

2010版中国药典二部凡例

2010版中国药典凡例（二部） 总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。 本部为《中国药典》二部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他中药国家标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、凡例和附录中采用的“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。 五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 六、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices, GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 七、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia（药典）of The People’s Republic（共和国）of China, 英文简称Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。 正文 八、正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、正文项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中文名称、汉语拼音与英文名）；（2）有机药物的结构式；（3）分子式与分子量；（4）来源或有机药物的化学名称；（5）含量或效价规定；（6）处方；（7）制法；（8）性状；（9）鉴别；（10）检查；（11）含量或效价测定；（12）类别；（13）规格；（14）贮藏；（15）制剂等。 附录 十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称与编排 十一、正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文药品名称均为法定名称；药品英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names, INN)。 有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应

《中国药典》2015年版 第一部 14

该版药典中现代分析技术得到进一步扩大应用，除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用；药品的安全性保障得到进一步加强，除在凡例和附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中增加或完善安全性检查项目；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升，除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目；为适应药品监督管理的需要，制剂通则中新增了药用辅料总体要求；积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。此外，该版药典也体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。 第九届药典委员会还完成了《中国药典》2005年版增补本、《药品红外光谱集》（第四卷）、《临床用药须知》（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）、《中药材显微鉴别彩色图鉴》及《中药材薄 层色谱彩色图集》（第一册、第二册）的编制工作。 2015年版(第十版）2010年12月国家食品药品监督管理局(2013年3月22日更名为国家食品药品监督管理总局)组建第十届药典委员会。本届药典委员遴选工作按照新修订的《新增委员遴选办法》和《第十届药典委员会委员遴选工作方案》，向全社会公开征集新增委员候选人，并采取差额选举、无记名投票的方式选举新增委员。本届委员会共有委员351名，其中续聘委员248名，新增委员103名。时任第十一届全国人大常委会副委员长桑国卫任名誉主任委员，时任卫生部部长陈竺任主任委员，时任卫生部副部长、国家药品监督管理局局长邵明立任常务副主任委员。本届委员会下设执行委员会和23个专业委员会。执行委员会委员共计67名，其中院士委员28名、资深专家3名、各专业委员会主任20名、相关部委专家4名、总局相关技术单位负责人7名。根据药典标准工作需要，本届委员会以第九届药典委员会专业委员会设置为基础，对专业委员会的设立进行了适当调整；为加强化学药标准的制定工作，增设了化学药品第三专业委员会，扩大化学药委员的人数；同时，根据实际工作需要，取消政策与发展委员会、标准信息工作委员会和注射剂工作委员会。 2010年12月第十届药典委员会成立暨全体委员大会召开。会议审议通过了“《中国药典》2015年版编制大纲”，编制大纲明确了《中国药典》2015年版编制工作的指导思想、基本原则、发展目标和主要任务。 按照《国家药品安全“十二五”规划》的要求，国家药典委员会以实施“国家药品标准提高行动计划”为基础，组织各专业委员会和相关机构开展药典编制工作。药典委员会常设机构首次将I S O 9001质量管理体系引入药典编制的全过程管理，按照规范的“中国药典编制工作程序”开展品种遴选、课题立项、试验研究、标准起草、复核和审定等各项工作，稳步推进本版药典编制工作。2015年2月4日《中国药典》2015年版经第十届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，于2015年6月5日经国家食品药品监督管理总局批准颁布，自2015年12月1日起实施。 本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个、不收载品种6种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个(新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种、不收载2种。 本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。 在编制本版药典的过程中，还完成了《中国药典》2010年版第一、二、三增补本，《红外光谱集》（第五卷），《中国药品通用名称》，《国家药品标准工作手册》（第四版），《中国药典注释》的编制和修订工作，组织开展了《中国药典》2015年版英文版、《临床用药须知》2015年版的编制工作。

浅谈2015年版中国药典的变更年版中国药典的变更

浅谈2015年版中国药典的变更 1.基本情况: 1950年1月卫生部成立第一届国家药典委员会，组成8个专家的小组团队，展开中国药典的编制，亦是我国最早的标准化机构。第一部<中国药典>1953年版由卫生部编印发行。至今已组建十屇药典委员会，并经已编制共九版中国药典(英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China; 英文简称为Chinese Pharmacopoeia; 英文缩写为Ch.P.)。中国药典是为保证药品产量、保障人民群众用药安全、有效、稳定、质量可控的技术法典，亦是药品研究、生产、经营、使用和监管的法定依据。 作为国家药品标准体系的核心及对外的竞争 力，药典收载范围遂步扩大，由1953年(第 一版)共531品种增加至现有的2010版(第九 版)共4567种(包括有中药: 2165种(一部)，化 学药: 2271种(二部)及生物药制品: 131种(三 部))，当中涵盖了中药材、中药饮片、中药 饮片、中成药、生物制品、药用辅料、凡例、 通则及附录等等。 国家药品标准 国家药品标准是由凡例与正文及其引用的附录共同构成。并且对药典以外的其他国家标准具同等效力。由此可见，药典是国家对药品监控及为企业建立质量体系的重要手段。 药典的法律地位: 依照《药品管理法》规定: 药品必须符合国家药品标准。。” “药品必须符合国家药品标准 管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准。。” “国务院药品监 国务院药品监督督管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准 2.基本结构: 凡例: 为正确使用<中国药典>进行药品质控的基本原则，是对正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 正文: 各品种项下收载的内容统称正文，是根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法、和运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品是否达到用药要求，并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。

2010版中国药典纯化水标准

纯化水質量要求 參照《中国药典》2010版二部标准p411页 【性状】本品为无色的澄清液体；无臭，无味。 【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 【硝酸盐】取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得(每1ml相当于1μgNO3)]0.3ml,加无硝酸盐的水4.7ml,用同一方法处理后的颜色比较,不得更深(0.000006%)。 【亚硝酸盐】取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1→100)1ml 与盐酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠 0.750g(按干燥品计算)，加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得(每1ml相当于1μgNO2)]0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000002%)。 【氨】取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液(取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml)1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深(0.00003%)。 总有机碳不得过0.50mg/L (附录ⅧR) 。 【易氧化物】取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液 (0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。 以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。 不挥发物取本品100ml，置105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 【重金属】取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml 与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.00001%)。 【微生物限度】取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查(附录ⅪJ)，细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。 【另外要求】：電導率：<0.8US/CM；電阻率：>15MΩ.CM；NO指標: 合格。 2012-10-07

中国药典版部

2010版中国药典二部word版电子书 凡例 总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。 本部为《中国药典》二部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他中药国家标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、凡例和附录中采用的“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。 五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 六、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices, GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 七、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic

of China, 英文简称Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。 正文 八、正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、正文项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中文名称、汉语拼音与英文名）；（2）有机药物的结构式；（3）分子式与分子量；（4）来源或有机药物的化学名称；（5）含量或效价规定；（6）处方；（7）制法；（8）性状；（9）鉴别；（10）检查；（11）含量或效价测定；（12）类别；（13）规格；（14）贮藏；（15）制剂等。 附录 十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称与编排 十一、正文品种收载的中文药品名称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文药品名称均为法定名称；药品英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names, INN)。

2015年版中国药典

中华人民共和国药典： 《中国药典》分为四部出版：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品。 《中华人民共和国药典》2015年版，药典包括凡例、正文及通则，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。 新版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种。首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为新版药典四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个、指导原则30个、标准物质和对照品相关通则9个；药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种。 1949年10月1日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950年1月卫生部从上海调药学专家孟目的教授负责组建中国药典编纂委员会和处理日常工作的干事会，筹划编制新中国药典。 1950年4月在上海召开药典工作座谈会，讨论药典的收载品种原则和建议收载的品种，并根据卫生部指示，提出新中国药典要结合

国情，编出一部具有民族化、科学化、大众化的药典。随后，卫生部聘请药典委员49人，分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8个小组，另聘请通讯委员35人，成立了第一届中国药典编纂委员会。卫生部部长李德全任主任委员。 1951年4月24日至28日在北京召开第一届中国药典编纂委员会第一次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专用名词、度量衡问题以及格式排列等作出决定。干事会根据全会讨论的意见，对药典草案进行修订，草案于1952年底报卫生部核转政务院文教委员会批准后，第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。 1953年，版药典共收载药品531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。药典出版后，于1957年出版《中国药典》1953年版第一增补本。 1955年，卫生部成立第二届药典委员会，聘请委员49人，通讯委员68人，但这届委员会因故未能进行工作。1957年成立第三届药典委员会，聘请委员80人，药学专家汤腾汉教授为这届委员会主任委员（不设通讯委员），同年7月28日至8月5日在北京召开第一次全体委员会议，卫生部李德全部长作了药典工作报告，特别指出第一版中国药典没有收载广大人民习用的中药，是个很大的缺陷。会议在总结工作的基础上，通过了制订药典的原则，讨论了药典的性质和作用，并修改了委员会章程，会议一致认为应把合乎条件的中药收载到药典中。8月27日卫生部批准委员会分设药理与医学、化学

2015年版中国药典

中华人民共和国药典（以下简称《中国药典》）是中国药典出版社于2015年6月5日出版的，由国家药典委员会编撰。 中国药典分为四个部分：一个包含药材和煎剂，植物油和提取物，调配制剂和单一风味制剂；第二种是化学品，抗生素，生化药物和放射性药物；第三部分包含生物制品。一般原则有四个，包括制剂的一般原则，测试方法，指导原则，参考物质和测试溶液的相关一般原则，药物赋形剂等。 2020年7月2日，国家药品监督管理局和国家卫生局发布公告，正式颁布了2020年版的《中华人民共和国药典》。新版《中国药典》将于2020年12月30日正式实施。 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，该药典包括一般示例，文本和一般原则（该版本的药典结合了各种药典的常用附录，并重命名了原始附录一般原则[3]），这是药物开发，生产，销售，使用，监督和管理的法律依据。所有国家药品标准均应符合中国药典的有关要求。

新版《药典》进一步扩大了药品品种的收集和修订范围，包括5608种药品。收集了2598个品种，并添加了440个新品种。第二部分有2603个品种，其中492个新品种。三部分共收集到137个品种，包括13个新品种和105个修订品种。首次将上一版《药典》的附录纳入一般原则，并与新药典的第四部分一起，将药物赋形剂分成册。四个部分共收集了317项通用原则，其中包括38项通用制备原则，240项检测方法，30项指导原则和9项相关的参考材料和参考材料通用规则。收集了270种药用辅料，其中新添加的137种和修订的97种。 本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着眼于解决制约药品质量和安全的突出问题，并努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映出中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。

2010版中国药典第二部

2010版中国药典二部 凡例 总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。 本部为《中国药典》二部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他中药国家标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、凡例和附录中采用的“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。 五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 六、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices, GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 七、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China, 英文简称Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。 正文 八、正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、正文项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中

《中国药典》2015年版实施通告有关问题的解读(一)

《中国药典》2015年版实施公告 有关问题的解读（一） 1. 问：国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国 药典》2015年版（以下简称“2015年版药典”）有关事宜的公告（以下简称“公告”）（2015年第105号）中规定，为符合2015年版药典而需进行补充申请的，应在2015年 12月1日前进行申报，2015年12月1日后是否仍可提交相应补充申请？ 答：对2015年版药典发布前已上市药品，生产企业应在2015年12月1日前完成原标准与新版药典相关要求的研究和比对，并应按公告要求进行相应的备案或补充申报。2015年12月1日以后仍可以提交相应补充申请。 2. 问：企业的注册标准已经对2010年版药典相关品种进行评估 的，且2010年版与2015年版药典品种质量标准和检测方法无变化的，是否需要重新对产品进行评估？ 答：虽然品种正文内容与2015年版药典品种规定无变化，但由于2015年版药典通用性要求，包括凡例、通则、制剂通则以及通用性检验方法等进行了全面的增修订，因此，生产企业仍需针对2015年版药典通用性要求方面对本产品进行相应的评估。 3. 问：关于药品执行标准的表述方式的问题

答：对于注册标准不低于《中国药典》项目的制品，执行注册标准，其执行标准表示方式为：“执行药品注册标准且符合《中国药典》2015年版要求”。 4. 问：对于进口药品生产企业，能否使用注册代理公司出具的 说明信来代替国外的声明信，进行备案或补充申请的申报？答：原则上注册代理公司应出具持证商的声明信。如使用说明信代替国外的声明信，应同时提供进口药品生产企业出具的委托注册代理公司办理该事项的委托书。 5. 问：国家食药总局2015年第67号公告中规定，2015年版药 典自2015年12月1日起实施”。如何界定产品的执行日期？答：按是历版药典执行惯例要求，自2015年12月1日起生产或进口的药品应符合2015年版药典的相关规定。 6. 问：按照实施公告要求提出备案或补充申请的品种，审评审 批期间是否仍可执行原标准，期间若有进口再注册申请的是否可按原注册标准核发新证。 答：申请人应按105号实施公告第五款规定执行。出现补充申请与再注册申请交叉情形者，建议补充申请与进口再注册合并审评，如2015年12月1日起前已提交补充申请，可在补充申请期间执行原标准的要求。 7. 问：制剂中间体是否也需要按照制剂的药典标准进行提高？

中国药典 2010 年版一部附录

中国药典2010 年版一部附录 附录Ⅰ A 丸剂丸剂系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合 剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等类型。蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜为黏合剂制成的丸剂。其中每丸重量在0.5g（含0.5g）以上的称大蜜丸，每丸重量在0.5g 以下的称小蜜丸。水蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。水丸 系指饮片细粉以水（或根据制法用黄酒、醋、稀药汁、糖液等）为黏合剂制成的丸剂。糊丸系指饮片细粉以米粉、米糊或面糊等为黏合剂制成的丸剂。蜡丸系指饮片细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂。浓缩丸系指饮片或部分饮片提取浓缩后，与适宜的辅料或其余饮片细粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水为勤合剂制成的丸剂。根据所用黏合剂的不同，分为浓缩水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸。丸剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。一、除另有规定外，供制丸剂用的药粉应为细粉或最细粉。二、蜜丸所用蜂蜜须经炼制后使用，按炼蜜程度分为嫩蜜、中蜜和老蜜，制备蜜丸时可根据品种、气像等具体情况选用。除另有规定外，用塑制法制备蜜丸时，炼蜜应雄热加入药粉中，混合均匀；处方中有树脂类、胶类及含挥发性成分的药味时，炼蜜应在60℃左右加入；用泛制法制备水蜜丸时，炼蜜应用沸水稀释后使用。三、浓缩丸所用提取物应按制法规定，采用一定的方法提取浓缩

制成。四、除另有规定外，水蜜丸、水丸、浓缩水蜜丸和浓缩水丸均应在80℃以下干燥；含挥发性成分或淀粉较多的丸剂（包括糊丸）应在60℃以下干燥；不宜加热干燥的应采用其他适宜的方法干燥。五、制备蜡丸所用的蜂蜡应符合本版药典该饮片项下的规定。制备时，将蜂蜡加热熔化，待冷却至60℃左右按比例加入药粉，棍合均匀，趁热按塑制法制丸，并注意保温。六、凡需包衣和打光的丸剂，应使用各品种制法项下规定的包衣材料进行包衣和打光。七、丸剂外观应圆整均匀、色泽一致。蜜丸应细腻滋润，软硬适中。蜡丸表面应光滑无裂纹，丸内不得有蜡点和颗粒。八、除另有规定外，丸剂应密封贮存。蜡丸应密封并置阴凉干燥处贮存。除另有规定外，丸剂应进行以下相应检查。【水分】照水分测定法（附录ⅨH测定。除另有规定外，蜜丸和浓缩蜜丸中所含水分不得过15.0％，水蜜丸和浓缩水蜜丸不得过12.0；水丸、糊丸和浓缩水丸不得过9.0％。蜡丸不检查水分。【重量差异】除另有规定外，丸剂照下述方法检查，应符合规定。检查法以10 丸为1 份（丸重1. 5g 及1. 5g 以上的以1 丸为 1 份），取供试品10 份，分别称定重量，再与每份标示重量（每丸标示量×称取丸数）相比较（无标示重量的丸剂，与平均重量比较），按表 1 的规定，超出重量差异限度的不得多于 2 份，并不得有1 份超出限度 1 倍。表1 标示重量（或平均重重量差异限度

2015版中国药典电子版

《中华人民共和国药典》2015年版电子版简介（《中国药典》） 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，分为一，二，三，四部分。根据含量，共有2158种药材和煎剂（618），植物油和提取物（47），处方制剂和单一制剂（1493）等，共有2158种。《药典》第二部分共记录了2271种。药典的第三部分包含137种生物产品，包括预防等级I（48），治疗等级II（78），体内诊断等级III （4）和体外诊断等级（7）。药典4包含药物赋形剂（270），一般原则和指导原则（339）。 中华人民共和国药典2015年版 中华人民共和国药典的特点（2015年版） -新版《中国药典》的内容包括618种药材和汤剂，47种植物油和提取物，1493种处方药和单一风味制剂以及第2卷第2603个品种。在《中国药典》（2010年版）中，共有2165个品种记录在第一卷和第二卷的2271中。 -新版《中国药典》是1953年第一版以来的第十版。在保持科学，先进，规范药典的基础上，本版《药典》着重于加强对药品安全性和有效性的控制要求。充分利用国际

先进的质量控制技术和经验，提高药典标准水平，反映出中国目前医学发展和检验技术水平，促进中国药品质量的提高，加快企业技术进步。。我们将继续在产品升级，促进中国医药工业健康发展，增强中国药典权威和国际影响力方面发挥重要作用。 相关说明： -本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着力解决限制药品质量和安全的突出问题，努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映了中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。 -自中国药典实施之日起，自历史药典开始记录的同一品种的药品标准，卫生部发布的药品标准，国家食品局发布的新药品认证标准药品监督管理部门，同时废止升级为国家标准的国家标准。

2010版中国药典修改-附录部分

【话题】制剂通则-片剂 【2010版页数】附录5-6 【2005版页数】附录5-6 【区别分析】 1. 含片的定义由原来“含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂”改为“含于口腔中缓慢溶化产生局部或全身作用的片剂”。指出了含片亦可实现全身作用。 2. 原含片的崩解时限描述为含片的溶化性，测定法仍按照崩解时限检查法，崩解时限由之前“30分钟内应全部崩解”改为“10分钟内不应全部崩解或溶化”，这点修改有些特殊，设定崩解时限的下限主要是为了防止含片在口中迅速溶化，与舌下片区别，但是取消了含片的崩解上限。 3.咀嚼片的定义由原来“口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或胃肠道吸收发挥全身作用”修改为了“口腔中咀嚼后吞服的片剂”，定义大大简化。 4. 片剂的注意事项中，增加了“薄膜包衣在必要时检查残留溶剂”，这点规定将更有利于水性包衣技术的应用和推广。 5.分散片分散均匀性的检查方法由之前“取供试品2片，置20±1℃的水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛”，改为“取供试品6片，置250ml烧杯中，加15-25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛”。新方法增加了供试片剂的数量，特别是规定了进行分散均匀性所需介质的体积，可以充分保证分散均匀性的重现性。 【话题】制剂通则-药用辅料 【2010版页数】附录20 药用辅料 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。 药用辅料可从来源、作用和用途、给药途径等进行分类。按来源分类可分为天然物、半合成物和全合成物。按作用与用途分类可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH 调节剂、增塑 剂、表面活性剂、发泡剂,、消泡剂,、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。 按给药途径分类可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途。药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH 值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。药用辅料质量标准的内容主要包括两部分：（1）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；（2）影响制剂性能的功 能性试验，如粘度等。

中华人民共和国药典2010年版

丛书名：中华人民共和国药典-2010年版【ISBN】：9787506744379 作者：国家药典委员会 出版社：中国医药科技出版社 出版日期：2010年1月1日 包装：大16开精装3卷 总定价：1498.00 优惠价：1100元 内容简介： 2010年版药典的鲜明特色： 更新与淘汰并举、收载品种大幅增加。

药品检测项目和检测方法增加、标准提高，因而在药品安全性和质量可控性方面有更高、更多、更大提升。二部中采用高效液相色谱法进行含量测定或用于有关物质检查的品种有近千个，系统适用性要求也更为合理，个别品种采用了分离效能更高的离子色谱法，检测器使用种类也更加多样。 中药标准有突破和创新，尤其在过去比较薄弱的中药材和中药饮片标准的新增和修订方面，如本

版《中国药典》一部中动物药蛇类、植物药川贝母等，都采用了PCR检测方法。 新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则等方面均有较大的变化和进步。在广泛吸取国内外先进技术和实验方法的基础上，附录内容与目前国际对药品质量控制的方法和技术力求 一致，进一步发挥《中国药典》的国际影响力。 新版药典在坚持科学、实用、规范、药品安全性、质量可控性和标准先进性的原则下，力求覆盖国家基本药物目录品种和社会医疗保险报销药品 目录品种。 顶尖专家扛鼎之作。本版《中国药典》是在第九届药典委员会的精心组织下，聘请全国医药行业323位一流专家、投入巨额资金、历时两年编制而成,集中体现了当前我国药品标准工作的最新发展成果。 《中国药典》是国家监督管理药品质量的法定技术标准。 2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。