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点击反应

一价铜催化的三键-叠氮点击环化反应的机理和应用

[原文] Bock, V. D.; Hiemstra, H.; van Maarseveen, J. H. Eur, J. Org. Chem.2006, 51-68.

摘要在一价铜催化下,三键-叠氮环化反应生成1, 4-二取代的1, 2, 3-三唑,这个反应具有高效性和广谱适用性,因此被称为点击化学(Click Chemistry)。在本文中我们从反应的机理出发对大量实验结果进行综合分析(包括液相和固相),主要集中在催化剂的生成,溶剂,底物效应以及碱和配体的选择配对。

关键字:点击化学; 成环反应; 杂环; 分子多样性; 叠氮化合物.

1.一价铜催化的三键叠氮成环反应简介

随着人类对新的化学材料和生物活性分子需求的日益增长,化学家们对具有新颖结构的活性化合物的开发已经不能满足要求了[1]。点击化学(一类高选择性高效形成杂环连接单元的反应)的出现,为解决此问题提供了转机[2]。一个反应能被称为点击反应必须具备以下条件:温和的反应条件,简单的操作分离过程,并且可以通过一些反应模板能高效地创建分子库[2]。利用点击化学可以从现有的分子可靠高效地创建新的活性化合物库。

Sharpless小组已经找到了许多能满足点击化学标准的反应[2],其中一价铜催化的三键和叠氮1, 3偶极成环[3]生成1, 2, 3-三唑的Huisgen反应被证明是到目前为止最有效的反应。在有机合成中,三键和叠氮是两种常见的官能团,能够很方便地被引入到底物中并且这两种官能团对氧气和水不敏感,能够经受众多的有机反应条件[4, 5],对具有多官能团的生物分子也表现出了一定的惰性。

在大多数的情况下,这两个官能团能够在合适的条件下被引入到目标分子中并且在接下来的一系列转化过程中能保持一定的惰性[6]。尽管叠氮官能团在热力学上是一个不稳定的官能团,它容易分解,但由于反应动力学因素使得脂肪族的叠氮化合物稳定存在直到遇到亲偶极体发生偶极加成反应[5],也正是因为三键和叠氮官能团的动力学稳定性,在没有催化剂存在下,两者之间的成环反应非常慢,通常需要加热或是延长反应时间才能完成[7, 8]。在无催化剂的条件下,这样的反应往往不具有区域选择性而生成1, 4-和1, 5-二取代三唑的混合物(Scheme 1)[7],

只有当三键底物是缺电子的端炔时该反应才具有较高的区域选择性[9]。

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Scheme 1. Products of thermal 1,3-cycloaddition.

Sharpless小组[5]和Meldel小组[10]分别报道了一价铜催化的三键和叠氮Huisgen成环反应。这个改良的Huisgen反应在室温下高区域选择性地生成1, 4-二取代三唑(1, Scheme 1),速度也较原来提高了107倍[11]。这个高产率的成环反应具有众多官能团兼容性和操作分离简单的优点,是一个理想的点击反应[5, 10]。

这样的环化反应的另外一个令人感兴趣的地方在于产物1, 2, 3-三唑结构单元的生物活性。这样一个三唑的刚性结构单元能够在原子分布和电子性质上作为天然肽键的模拟物,而且它较肽键不容易水解断裂(Scheme 2)[2b, 12]。当然它和肽键的不同之处也应该指出,三唑环上的1, 4-二取代基R1, R2之间的距离较典型肽键上的R1,R2之间的距离多了1.1A(Scheme 2),同时三唑环较肽键具有更大的偶极距[13]。而这恰好使得三唑环在氢键的供体和受体方面,更接近于酰胺键。具体地讲,三唑环上的N2和N3可以作为氢键的受体,相当于酰胺键上的羰基氧原子,同时C5上的H原子由于三唑环的强极化作用可以作为氢键给体,相当于酰胺键上的酰胺氢原子[12b, 14]。正是因为三唑结构单元与肽键的相似性,一些包含三唑结构单元的分子表现出了有趣的生物活性,如抗Hiv活性[15],抗菌性[17],抗组胺性[18]以及β3肾上腺素受体抑制剂等等[19, 20]。

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Scheme 2. Topological and electronic similarities of amides and 1,2,3-triazoles 自从一价铜催化的三键-叠氮高效成环反应被发现以来,不计其数的成功应用例子被报道,但目前还没有系统的优化条件被报道。这个反应的反应条件是多

种多样的,特别是催化活性物种一价铜的产生。一价铜源包括一价铜盐[10](比如CuI),二价铜盐[5](CuSO4)的现场还原以及Cu2+和Cu组合[21]。近来文献报道N原子的配体能够在氧气存在和含水体系中稳定一价铜使得其高效地催化反应[22];立体和电子因素会对点击反应产生一定的影响[10]。这里我们将通过点击化学的反应机理来分析一些已经报道的点击反应的实验事实。

2.一价铜催化的三键-叠氮成环反应机理

2. 1一价铜催化的三键-叠氮成环反应基本机理

任何一个关于一价铜催化的三键-叠氮成环反应机理都应该能够解释这样一个独特反应的大量实验事实。这个反应对于大多数的有机反应官能团相容,并且也能适应各种三键和叠氮底物。这个反应能够在较大的pH范围和温度范围内,在各种溶剂中较好的进行。鉴于以上的特点,Scripps研究所的学者们提出了一个基于反应动力学和计算化学的分步反应机理(Scheme 3)[21c, 23]。

虽然在热力学上叠氮和三键官能团的偶极加成是通过一个协同的机理来完成的,但是对于炔基单铜物种的DFT计算认为,分步进行机理较协同的机理在过渡态能量上有利的多(Scheme 3)。计算表明通过一价铜-三键π配合物与合适的叠氮底物而进行的协同环化反应的活化能较无催化的热反应过程要高,而且任何按协同机理进行的环化反应的最低活化能也达到了23.7kcal/mol,无法解释在一价铜催化下环化反应速率加快的事实。一价铜催化下如果按分步机理进行则环化反应的活化能较无催化剂存在下的热成环反应降低11kcal/mol[21c]。这就与一价铜能有效加速成环反应的事实一致[21c]。

以前的研究表明,一价铜能够插入末端三键形成炔基亚铜物种[24],而且非末端炔在这样的一个成环反应中没有反应活性[5, 10]。科学工作者认为这样一个催化循环的第一步是通过一价铜和三键π电子的配位生成炔基亚铜物种4, 5(Scheme 3)。形成一价铜和三键π配合物3的前提条件是一价铜上原有的配体的解离,这个解离过程在乙腈中是一个吸热过程(0.6 kcal/mol)。而在含水体系中,炔基亚铜物种4的形成却是一个放热过程(11.7 cal/mol)。这跟一价铜催化的环化反应在水溶液中进行速率增大的反应事实相符。计算表明,三键π电子与一价铜

配位作用使得末端三键的端氢的解离常数pKa增大9.8pH单位,使得含水体系中的端炔去质子过程可以在

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Scheme 3. Proposed outline of species involved in the catalytic cycle.

无碱存在下完成[21c]。虽然以前没有一价铜和三键π电子配位使得三键端氢的解离常数的pKa值升高的计算预测,但在酸性条件下炔基亚铜物种的发现[25]也证实了计算的可靠性。

最近的研究表明,此环化反应速率对于一价铜离子的浓度是二级的,但随着一价铜离子浓度的增加,会生成金属簇合物[23],使催化活性下降。目前的研究表明,随着反应条件的变化,这个炔基亚铜活性物种的存在形式也会发生变化[26],在这里也可能涉及到一价铜与三键的π配合物物种,使得情况更加复杂。二铜原子中心活性中间体9中的第二个亚铜离子可能在催化过程中用来活化叠氮化物,同时已经与第一个亚铜离子形成炔基亚铜物种的三键也可能会与第二个亚铜离子配位(Scheme 3),这会大大降低三键上的电子密度,从而增加三键的成环反应活性[10, 26]。

尽管有证据表明炔基亚铜物种在很大程度上决定了此反应的速率和一价铜的催化效果,但是令人遗憾的是这个关键活性物种的结构还无法确定。在反应体系一价铜过量的条件下,此环化反应的速率对于三键底物的浓度是介于一级和二级之间。这里可能存在两种可能的情况。第一种可能的情况是在反应历程中有两种反应途径一起进行,其中一条途径是一分子的三键化合物参加,另一条途径是由两分子的三键化合物参加;另一种可能就是此反应的有利进行途径是两分子三键底物参加,但是此途径在高三键底物浓度的情况下被抑制[23]。在后一种可能的情况中,高浓度的三键底物可能优先与一价铜配位,使得亚铜离子达到配位饱和,而导致参加反应的叠氮底物没法和一价铜配位,引起此环化反应速率的下降。也有证据证明此推断,商业上可以买到的已经被三键化合物配位饱和的乙炔亚铜化合物在此环化反应中无催化活性。也进一步表明在此反应中,催化剂一价铜上的配体解离是该催化循环中的重要环节。到目前为止,在此三唑形成反应[23]中炔基亚铜物种作为唯一的铜物种[27]被发现但是此活性物种的详细性质还没有探明。现有的认识表明,这样的一个活性中间体涉及到两个铜原子中心,一到二分子的三键底物,而且亚铜上的配体应可以自由解离以便叠氮底物能与亚铜离子配位。

在形成了炔基亚铜活性物种以后,接下来叠氮底物配位取代了亚铜离子上的其中一个配体,生成这样一个二铜中心的中间体9(Scheme 3)。根据单个铜原子中心反应模型研究结果[21c],我们提出了与之类似的双铜原子中心的反应机理:经配位活化的叠氮底物的N3原子更加容易接受炔基亚铜物种的三键C4对它的亲核进攻形成金属环化物中间体8[28]。这样的机理与所得的实验结果是一致的:当三键底物上连有吸电子基团此环化反应的速率提高[10, 26b]。这样的一个大环活性中间体8,通过N1上的孤对电子与C5和铜的π反键轨道跨环相连得到缩环中间体7。计算表明单铜原子中心的这个缩环过程在能量上几乎是没有阻碍的[21c]。虽然二铜原子中心带来的环的大小的改变会引起缩环动力学的改变,但是这个过程很可能也是非常迅速进行的。

接下来是活性中间体6的质子化生成产物和催化活性物种一价铜的再生,又开始了这个催化循环(Scheme 3)。目前有限的氘实验表明,活性中间体6质子化过程中的质子来源于质子化的碱或是溶剂分子[21c, 23]。但更深入的研究仍需要

开展来确定质子源。

2. 2 机理研究

上述基本机理是基于反应动力学研究结果和计算机计算提出来的,但是目前许多出乎意外的实验结果需要化学工作者进一步去探索活性中间体的真实结构。特别是催化活性物种中的π电子配位作用。Finn等尝试将多肽在固相上进行分子内成环反应,结果却得到了两分子多肽的二聚成环产物,它认为在这里是因为π电子配位作用对两分子底物起了定位作用,当然也不排除树脂与铜-多肽π配合物相互作用的影响[29]。此外,已经和一个铜原子形成炔基亚铜物种的三键底物可以与另一铜原子中心发生π电子配位作用,增加它的成环反应活性。基于以上的反应事实提出的π电子配位的两个主要作用可能可以解释双叠氮和双三键底物的成环反应的特殊产物分布[23]。当双叠氮化合物10和苯乙炔发生成环反应时,即使在双叠氮化合物10过量的条件下,主要以双三唑产物12为主(Scheme 4)。而双三键化合物19与苄基叠氮化物反应则三唑20和双三唑产物21的比例符合统计分布(Scheme 5)。动力学研究表明,在双叠氮化合物10的成环反应过程中,单三唑产物11总保持一个恒定的低浓度;而双三键化合物19的成环反应中,单三唑产物20产生后,随后的生成双三唑产物21的反应速率和双三键化合物19生成单三唑产物20的反应速率几乎一样。

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Scheme 4. Reactivity of diazides toward Cu I-catalyzed cycloaddition.

一些构像限制的双叠氮底物如13,14也表现出了和10相类似的反应结果,而另外的一些双叠氮化合物15-18则不表现出生成双三唑产物的优先性(Scheme 4)[23]。以上实验结果表明首先形成的三唑必须离另一个叠氮官能团足够近,才会表现出生成双三唑产物的优先性。另有研究表明双叠氮化合物10成环反应中没有自催化的可能(苯乙

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Scheme 5. Cu-catalyzed cyclization of dialkyne 19.

炔和苄基叠氮化物在双三唑化合物12存在下没有出现速率加快现象)。由此我们认为第一个三唑的形成催化了紧接着的第二次成环反应。而单独制备的单三唑化合物11与苯乙炔进行成环反应时发现它的反应速率较双叠氮化合物的成环反应速率大,但这也不足以解释双叠氮化合物10生成双三唑产物12的优先性。这些

实验事实表明双叠氮化合物通过一个中间体而非单三唑化合物11生成双三唑化合物12。Finn等基于非质子化中间体22的捕获,提出了优先产生双三唑化合物的如下的机理[23]。(Scheme 6)

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Scheme 6. Proposed mechanism to account for diazide reactivity.

双叠氮化合物10通过和前面所提到的生成中间体6, 7(Scheme 3)的机理生成了单三唑中间体22。这样一个中间体如果质子化便得到单三唑产物11但它也可以和体系中的三键化合物[30]或是炔基亚铜物种[30a, 31]配位生成中间体23, 24,从这两个中间体进行分子内的成环反应[23]。动力学的研究结果表明,在炔基亚铜物种中有两个铜原子中心,所以中间体24显得更加合理。而图示中间体22只是实际中间体的一个简化,实际该中间体22中可能包含了两个铜原子中心和一个与之成键的三键分子(如三唑6,Scheme 3)。中间体22通过配体解离和三键底物的π电子配位作用可以生成中间体24,亚铜离子在此不仅为第二次成环反应提供了定位作用而且通过已经与亚铜离子成键的三键化合物与另一个亚铜离子的π配位作用起到了活化三键的作用,所以大大加速了第二个三唑的生成。此外,中间体25的形成也解释了单三唑产物11的成环速率较双叠氮底物大的实验事实。由于三唑环上N原子的定位作用炔基亚铜物种和叠氮官能团的距离被拉近,促使了成环速率的提高。另外一个重要的发现是亚铜三唑中间体6, 7(Scheme 3)即使在水溶性的环境中都有比较长的寿命,而且它与三键底物或是炔基亚铜物种的配位作用较它的质子化作用快[32]。

总之,通过对一价铜催化的三键-叠氮成环反应的反应动力学和机理的研究,我们认识到此反应的关键活性中间体中包含了两个铜原子中心,一或二分子

的三键底物和一分子的叠氮底物。与其中一个亚铜离子成键的三键底物与另一个亚铜离子的配位作用既可以起反应定位作用也可以活化三键底物以便接受叠氮底物的亲电进攻。对一价铜催化的三键-叠氮成环反应机理的更深入研究可以揭示更多的关于此反应活性中间体炔基亚铜物种的信息,但到目前为止,它的精确结构还不清楚。

3. 一价铜催化的三键-叠氮成环反应结果分析

3. 1 液相反应结果

从2002年Sharpless组[5]和Meldal组[10]各自发现了一价铜催化的三键-叠氮高效成环反应后,各种反应条件被报道,特别是多样化的催化剂类型。Meldal 等报道了将一价铜盐分散到固相上作为催化剂[5]。而Sharpless等报道了通过还原二价铜盐现场生成一价铜以及Cu2+和Cu组合两种催化体系[10]。目前还没有系统的关于一价铜催化的三键-叠氮成环反应各种反应条件的报道,近两年的实验结果显示此反应在各种反应条件下都能高产率地生成三唑化合物。

3. 1. 1 通过Cu2+的还原生成一价铜催化物种

二价铜盐(一般是CuSO4)的还原生成一价铜可以通过Cu2+和Cu组合或是通过其他还原剂的还原完成。尽管一价铜物种在氧气的存在下不稳定[33, 34],但这样的体系是不需要用惰性气体保护的。这两种体系具有比较广的应用范围和较大的官能团相容性,但是Cu2+/Cu组合在一些特定的场合却无法应用,如在生物体系,这个体系限制了大多数的还原剂的使用[35]。而还原剂体系的优点是实验操作简单,而反应时间较长。最常见的还原体系是CuSO4[5, 23, 26]和3-10当量的维生素C钠盐[37]的溶液体系(Table 1, Table 2)。CuSO4和还原剂TCEP[38]的体系被报道可以应用于生物体系[35c, 39]。

目前已经报道的此点击反应的例子表明了此反应具有应用范围广,条件多样化的特点。此反应在底物中存在未保护的羟基、氨基情况下也能高效地反应,而且位阻效应对此反应的影响较小,甚至叔丁基叠氮底物也能高产率地环化反应(Table 1, Table 2)。这样的环化反应一般在水/醇混和体系中进行,这种体系既保证了亲脂性底物的溶解性也考虑到了含水体系中不需要外加碱的反应速率加

快效应。DMSO和水的混和体系[36c]也能得到很好的反应效果。一般情况下,在水/醇体系中,催化剂的用量可以很少,但如果底物的溶解性不好,加大催化剂的量可以获得较好的产率(Table 2)。

三键-叠氮在一价铜催化下高效地形成三唑的反应被称为点击化学,它在大多数情况下具有操作简单,高产率的优点。大多数反应的后处理仅仅是通过过滤得到固体产物,或是浓缩水相提取物得到非固体产物[23, 36a-36b]。

3. 1. 2通过金属铜的氧化生成一价铜催化物种

金属铜氧化生成一价铜是产生一价铜催化物种的另外一种方法。在水/醇体系中加入过量的铜线可以催化三键和叠氮底物高产率地生成三唑(Table 3)[21c]。但是这样的条件往往需要过量的铜线和较长的反应时间。用纳米铜粉作为铜线的替代物,这样的反应体系具有与其他反应体系一样的高效性[40],通过某种胺的盐酸盐[41]将不溶性的活化纳米铜粉氧化为可溶性的一价铜盐来高产率地催化三唑的形成(Scheme 7)。这种体系具有很强的官能团相容性,但是它需要胺的盐酸盐,胺的盐酸盐可以是外加的(Scheme 7)或是三键或叠氮底物本身带有的[40a]。在此体系中首先是胺的盐酸盐将纳米铜粉氧化成可溶性

Table 1. Representative results of solution-phase triazole formation by CuSO4 reduction. All reactions were carried at room temperature and were complete in 12 to 24 hours.

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的亚铜盐,然后胺配体与一价铜离子配位,稳定亚铜离子。然后是胺配体的解离与炔基亚铜物种的形成。此外体系中的一价铜可能会自身歧化生成Cu2+和Cu[42]或是被氧化成Cu2+,所以在反应结束的时候,往往会观察到体系显蓝色,也证实了Cu2+的存在[40a]。

纳米铜簇也能有效地催化三键-叠氮的成环反应,而它不需要胺盐酸盐的存在(Scheme 8)[40b]。有证据表明这样的体系中反应在纳米铜簇的表面发生,而不是在溶液中,并且催化的活性物种仍旧是一价铜[43]。

纳米铜粉催化体系表现出了点击化学应用范围广和产率高的特点,但是它也存在一些不利的因素。纳米铜粉的溶解需要一个弱酸性的环境pH = 5,这样一些对酸敏感的官能团需要在发生成环反应之前先进行保护。纳米铜簇这种试剂目前

还没有商业化,纳米铜粉则因为其价格较贵而限制了它在科学研究和工业上的应

用。

Table 2. Results of solution-phase triazole formation by CuSO4 reduction on calixarenes (data taken from ref.[36h]). All reactions were carried at under N2 at 60℃and were complete 24 hours.

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3. 1. 3直接加入一价铜盐作为催化物种

起初的直接运用一价铜盐催化的三键-叠氮成环反应往往因为复杂的副反应[10, 45]较二价铜盐还原或是金属铜氧化生成一价铜催化的此类反应缺乏有效性。Wong等的早期研究工作表明在这种反应体系中,环化反应对反应条件较为敏感(Table 4)。以CuI作为一价铜源,在乙腈中,三乙胺作碱,没有产物生成。而改用DIPEA作碱,以38%的产率得到了产物[46]。如果不加任何碱(Table 4, Entries 6, 7),发现此反应进行地非常慢。可能是由于缺少了碱,炔基亚铜关键中间体没法高效地形成。根据前面的讨论,三键和Cu配合物3的去质子形成炔基亚铜中间体4在水相中是不用外加碱可以自发完成的(Scheme 3)。但在有机溶剂中,炔基亚铜中间体的形成是在碱的协助下完成的,碱的性质在有机溶剂反应体系中是至关重要的[21c]。

DIPIEA或是1,6-lutidine作为碱往往能够减少副反应从而提高一价铜催化的成环反应的产率[5, 12, 45]。但是关于碱对成环反应的影响还没有系统的报道。从现有的结果[47]来看(Table 5),碱过量有利于产率的提高(Table 5, Entry 2),可能是因为过量的碱能够稳定一价铜离子。有文献报道此环化反应对亚铜离子的浓度是二级的,而体系中的N原子配体包括碱或是溶剂(乙腈)[48]可以稳定亚铜离子,防止它被氧化或是发

Table 3. Results of solution-phase triazole synthesis with Cu metal (data taken from ref.[21c]).

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生自身的歧化反应,有利于环化反应速率的提高。.

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Scheme 7. Typical example of solution-phase triazole synthesis with nanosize Cu0.

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Scheme 8. Triazole formation catalyzed by Cu0 nanoclusters

大多数的三唑能够通过环化反应高产率地得到,但是氟取代的三唑的合成难度较大(Table 5, Entry 6)[47f],可能归因于叠氮底物的高缺电子性导致了它与亚铜中心的配位能力降低,并伴有副反应的发生[45]。当然其他的因素也应考虑,比如未保护的羟基可能会干扰氟取代叠氮底物的成环反应[47f]。但是在其他的体系中均未发现游离羟基对点击成环反应的干扰作用[49]。

在过量碱的存在下,一价铜催化的三键和叠氮的成环反应是一个可靠的反应体系,根据底物优化反应条件(通过改变溶剂或是碱)能够获得较好的反应结果。

Table 4. Results of cycloaddition of the azide 30 and alkyne 31 (data taken from ref.[46]).

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3. 1. 4配体参与的一价铜催化三键-叠氮成环反应

点击反应在无外加配体的情况下可以被一价铜有效的催化(体系中的溶剂或碱可以充当配体)。但是通过外加一些杂环鳌合配体,此反应明显被加速。原因可能可以归结为配体与亚铜离子配位可以有效地阻止亚铜离子之间相互作用导致失活[22]。将配体33加入到此环化反应体系,一价铜催化剂的用量可以缩小为原来的1/10,而反应时间没有延长(Table 6)。配体33既可以充当配体也可以作为碱,所以在这样的一个体系中无需外加碱(Table 6, Entry 1)。

在传统的液相反应中,点击反应的配体效应被研究的较少。关于在生物体内此配体对点击反应加速作用,已经有许多例子被报道[35, 39, 50],。在活体内蛋白质标记应用中,CuSO4和配体33在没任何外加还原剂[39a]的条件下有效地催化了三唑的形成,。而只加CuSO4,不加还原剂和配体33,则发现蛋白质的标记效率明显下降。表明了生物体会自发地还原Cu2+生成低浓度的一价铜,而在配体33存在的条件下,这些一价铜能够被稳定,所以它有效地催化了点击成环反应。而在无配体33存在下,低浓度的一价铜很容易失活而影响催化效率。目前在点击化学用于活体蛋白质标记中,只有一例报道没有发现配体33对三唑形成的加速效应[35a]。

自配体33被首次报道作为一类成环反应的有效配体后[22],各种其他配体包括手性配体(如配体37)被发展应用(Scheme 9)[51]。手性的配体可以用来催化对映选择性的点击反应。Fokin, Finn等将手性配体37用于叠氮化合物35的动

力学拆分(最佳条件手性配体37/CuI =1/2 ),达

Table 5. Results of solution-phase triazole formation by Cu I salt addition. All reactions were

carried at room temperature.

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到了中等程度的对映选择性。而其他的叠氮化合物38-40用手性配体37的动力学拆分效果不是很好,选择性较差[52],而三键化合物用手性配体37进行拆分反应,则根本没有对映选择性(Scheme 10)[51]。

上述的结果说明在炔基亚铜这个关键活性中间体中(中间体9, L2=37, Scheme 3),可能由于叠氮底物离手性配体的距离较近[51],使它处于一个手性的环境中。从中间体9(Scheme 3)的成键性质来说,叠氮底物较三键底物更加接近手性配体和铜的配合物,结果导致了叠氮底物对于此手性配体的拆分效果较好。但是炔基亚铜物种4,5和中间体9(Scheme 3)的精确结构和成键模式到目前为止还没有被完全搞清楚。其他因素如抗衡离子的连接方式和成键方式也会影响其反应性。由于生物体系限制了一些碱的应用,配体促进的成环反应特别适

合在生物体系中应用。手性配体在动力学拆分中的应用是比较有前景的应用,而且它也有助于揭示这个反应的机理。但是在传统实验室规模的制备方面这个方案就受了限制,因为它需要配体与产物的分离,增加了操作纯化上的步骤。通过加入过量的碱在某种程度上也能达到加入特定配体的效果,而且也不需要额外的分离纯化步骤。

Table 6. Ligand-assisted Cu I-catalyzed cycloaddition.

点击反应

点击反应

Scheme 9. Kinetic resolution of azide 35.

点击反应

Scheme 10. Results of kinetic resolution on other racemic substrates.

3. 1. 5一锅法进行的包含一价铜催化的三键-叠氮成环的多步反应

因为叠氮化合物对实验操作者具有一定的危险性,所以一锅法现场生成叠氮化合物直接参与高效点击反应将增加此反应的实用性。令人兴奋的是,一锅法进行的一价铜催化的三键-叠氮成环反应与传统的成环反应一样具有高效性。

应用点击化学从未保护的单糖开始一锅法高效地连上另一单糖得到三唑取

代的糖缀合物[53]。在一锅法中,首先是单糖上的乙酰基保护,接着是苷羟基的溴化,紧接着叠氮化,最后进行点击反应完成连接,4步转化产率较高(Table 7)。保护的D-葡萄糖和D-半乳糖的三键和叠氮的成环反应在室温下平稳进行,而在甘露糖中,由于3位上基团的位阻影响,此反应需要升高温度才能获得较高的产率(Table 7, Entries 6b, 7)[54]。Wang等将点击反应用于单糖之间的连接,甚至在生成多聚糖缀合物时也达到了中等产率,证明了此反应的有效性[53]。

多步反应一锅进行要求每步反应必须是专一的,并且没有副反应。而三键和叠氮相对较低的反应活性正适合应用于一锅法反应。其他的一锅法应用实例也被报道,如Wittig反应,Knoevenagel反应,Diels-Alder反应以及一价铜催化的三键-叠氮成环反应被一锅法[55]进行用于化合物44及其类似物的合成(Scheme 11),对于各种叠氮底物四步转化均有较高的产率。

Table 7. One-pot synthesis of triazolylglycosides by click chemistry (data taken from ref.[53]). Reactions with glucose and galactose were conducted at room temp. and run overnight; reactions with mannose were conducted at 80 ℃and run overnight

点击反应

点击反应

Scheme 11. One-pot Wittig Knoevenagel Diels-Alder click cycloaddition.

3. 1. 6微波协助的一价铜催化的三键-叠氮成环反应

自从1986年被首次报道[56],微波协助的有机合成已经引起了越来越多的关注。因为它较传统的合成方法具有高效性,而且反应时间大大缩短,从原来的小时、天缩短至分钟、秒[57]。因为微波的光子能量还不足以破坏化学键[58],它的特殊性在于它对体系的加热方式与传统的加热方式不同,它是双电子梯度加热模式[58c]。

虽然一价铜催化的点击反应一般是不需要加热的,但在微波协助下它的反应时间从原来的12h(Table 5)缩短到1h不到(Table 8)[36a, 59]。微波协助的点击反应的反应时间明显缩短,但产率则无明显提高[60]。表明微波加快了点击反应的同时也加快了其中的副反应[45]。

Table 8. Representative microwave-assisted Cu I-catalyzed triazole formation. All reactions were carried in a microwave oven.

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与传统的环化反应一样,在微波协助的反应中,三键底物的取代基效应也影