氟尿嘧啶可降解微球_凝胶载药系统的构建
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球 摘要：通过多种物质的连续吸附得到的聚电解质多分子层对于像抗癌药物这种小分子的运载是非常有用的。在本研究中，层层自组装（LbL）纳米结构通过以下方法制得：将天然壳聚糖和透明质酸自然沉积到带负电的固态混合脂质体纳米微球（SLNs）上。阿霉素/葡聚糖硫酸酯的复合物被包在SLNs中。这使得球形纳米微粒的直径在265nm左右，Zeta电位大约为-12mV。纳米微球较为稳定，且表现出阿霉素（DOX）的可控释放。 进一步的药代动力学研究表明，相比单纯的DOX以及未经修饰的载DOX-SLNs，LBL功能化SLNs明显提高了循环半衰期，并降低了药物的消除率。综上，结果表明这种具有pH响应外壳和分子靶向性的新型LBL修饰系统，有着作为肿瘤靶向性的药物释放载体的潜质。 1.简介 固体脂质纳米粒（SLNs）因其能够运载亲水和疏水治疗药物的特性而受到广泛关注。SLNs 是结合了聚合物胶体和脂质体微粒优点的胶体载体。它们拥有极好的生物相容性，延展性和稳定性，有着高载药率。然而，SLNs的使用总是和突释以及体内的过早释放联系在一起，主要是因为微粒总是倾向于结晶，使得药物从内核中释放出来。此外，通过网状内皮组织（RES）的活动，SLN基结构会很迅速的从内循环中除去。如果想用这类纳米微粒有效的运输抗肿瘤药物，那么通过制备出一种简单定制，经过表面修饰的控释运载系统来克服这些缺点是相当有必要的。 一种表现出良好性质的新系统是利用带有相反电荷的聚合物层层自装载（LBL）形成的多层聚电解质（PEM）涂层。这种聚电解质自沉积的方法作为功能化微粒表面或制备核-壳结构微粒的新方法。PEM在药物运载领域中可以运用于许多治疗方法中。越来越多的证据表明，LBL结构能够延长血液循环，并且对肿瘤间隙的被动扩散和渗透有促进作用。另外，因为层状材料本身的靶向性质，这些结构的肿瘤靶向能力也得到了提升。这种核-壳微球的另一个关键优点包括粒径，高载药率，可控药物释放，以及也许最重要的，可调节的较长的体内血液循环。 到现在为止，有关LBL薄膜在载药和体内肿瘤区域靶向性的应用的检测的研究还很少。而且，现在还没有研究是有关能否得到带电高分子在载药和混合SLNs上自然沉积的。在本研究中，我们使用LBL技术来制备稳定的核-壳微粒，使我们能够结合SLNs和PEM的优点。我们设计了三种运载体系：载阿霉素SLN（DOX-SLNs），载阿霉素/葡聚糖硫酸盐混合SLN （DOX/DS-SLNs），LBL覆盖DOX/DS-SLNs（LBL-DOX/DS-SLNs）。天然壳聚糖（CS）和透明质酸
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
分类号密级 U D C 单位代码10151 大连海事大学 硕士学位论文 5-Fu／CoFe204／PCL磁性载药微球的制备及 其表征 童欣 指导教师刘炼职称教授 学位授予单位大连海事大学 申请学位类别工学硕士学科(专业) 材料科学与工程论文完成日期2014．12．20 答辩日期2015．1．4 答辩委员会主席
万方数据
Preparation and Research of 5一Fu／CoFe204／PCL Drug Carried Magnetic Microspheres A t hesis Submitted t o Dalian Maritime University In partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Engineering by Tong Xin (Materials Science and Engineering) Thesis Supervisor：Professor Liu Lian January 2015
万方数据
||Ull IIII II III II II I l UI Y281 9661 大连海事大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明本人郑重声明：本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的 成果，撰写成博／硕士学位论文!三二E丛丝Q至鲥Q生壁￡L．磁丝羹药邀鉴鳇剑蚤拯基垂 堑==。除论文 中已经注明引用的内容外，对论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本论文中不 包含任何未加明确注明的其他个人或集体己经公 开发表或未公开发表的成果。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：鱼!叁 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解大连海事大学有关保留、使用研究生学 位论文的规定，即：大连海事大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论 文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连海事大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编学位论文。同意将本学位论文收录到《中国优秀博硕士学位论 文全文数据库》(中国学术期刊(光盘版)电子杂志社)、《中国学位论文全文数据库》 (中国科学技术信息研究所)等数据库中，并以电子出版物形式出版发行和提供信息 服务。保密的论文在解密后遵守此规定。 本学位论文属于：保密口在——年解密后适用本授权书。 不保密口／(请在以上方框内打～”) 敝储签名：靓导师躲厕媳 日期：劫lJ年f月
壳聚糖微球给药系统
um regulating horm ones[J ].J Controlled Release ,2000,66 (223):12721331 [接受日期] 2006203216 3 通讯作者: 周建平,教授;研究方向: 药物新制剂与新剂型; T el :025*********; E 2m ail :zhoujp60@1631com 壳聚糖微球给药系统 张祖菲, 周建平3, 霍美蓉 (中国药科大学药剂学教研室,江苏南京210009) [摘 要] 主要介绍壳聚糖微球的制备方法,影响其载药的主要因素,及其在缓控释、靶向给药、黏膜给药、生物 大分子给药等方面的应用。近年来壳聚糖微球作为新型给药系统备受关注。 [关键词] 壳聚糖微球;药物载体;制备方法;缓控释 [中图分类号] R944.9;T Q314.1 [文献标识码] A [文章编号] 1001-5094(2006)06-0261-06 Chito san Micro sphere s Drug Delivery Systems ZH ANG Zu 2fei , ZH OU Jian 2ping 3, H UO Mei 2rong (Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical Univer sity ,Nanjing 210009,China ) [Abstract] The preparation methods and technology ,factors affecting the drug loading efficiency ,applica 2tion and the prospect of chitosan microspheres were reviewed.Chitosan microspheres ,as a novel drug delivery system ,have been widely investigated in recent years. [K ey w ords] Chitosan microspheres ;Drug carrier ;Preparation methods ;C ontrolled release 壳聚糖(chitosan )是甲壳素脱乙酰化的产物,是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容性。壳聚糖分子结构中含有呈弱碱性的游离氨基,能结合氢离子,使壳聚糖分子表面荷正电,因此,壳聚糖在酸性条件下呈现为线性高分子电解质,形成的溶液具有一定的黏度,溶液的浓度越高,壳聚糖的分子质量越大,相应的黏度则越大。壳聚糖的氨基属于较活泼的一级氨基,在中性介质中能与芳香醛或脂肪醛形成Schiff 碱,可以与具有双官能团的醛或者酸酐等交联,产物不易溶解,溶胀程度也较小,理化性质稳定。微球系以天然、合成或半合成高分子材料为基质,将药物均匀分散或包埋在骨架中而制成的球形 载体给药系统,属基质型骨架微粒,常见粒径为1～ 40μm 。目前,以壳聚糖为材料制备缓控释制剂的研究已经取得了较大的进展,其中壳聚糖微球因具有控制释药、组织靶向、提高药物稳定性等多方面的优势,已成为近年来新型给药系统研究的热点。本文就壳聚糖微球给药系统的研究进展进行综述。1 壳聚糖微球的制备方法 壳聚糖分子中含有氨基,易与其他化合物相应的活性基团发生反应,进一步交联形成微球。根据药物、载体材料壳聚糖的性质以及所需微球的释药性能和临床给药途径可选择不同的制备方法。目前,制备壳聚糖微球的方法主要有乳化交联、“液中
超临界流体技术制备5_氟尿嘧啶_吲哚美辛_聚乳酸缓释微球_张严之
复合材料学报第28卷 第1期 2月 2011年A cta M ateriae Co mpo sitae Sinica V ol 28 N o 1 F ebr uar y 2011 文章编号:1000-3851(2011)01-0021-05 收到初稿日期:2010-02-04;收到修改稿日期:2010-05-05 通讯作者:尹光福,教授,研究方向:生物医学材料 E mail:yin gf@s https://www.wendangku.net/doc/e813217948.html, 超临界流体技术制备5 氟尿嘧啶吲哚美辛 聚乳酸缓释微球 张严之,李奎锋,黄 婷,黄 锐,康云清,尹光福 * (四川大学材料科学与工程学院,成都610064) 摘 要: 为了考察药物5 氟尿嘧啶(5 F u)与吲哚美辛(ID M C)的协同作用,采用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS),以二氯甲烷/二甲亚砜为共溶剂,制备了复合5 F u 和ID M C 的L 聚乳酸(PL L A)微球。利用单因素法探索了制备复合微球的最佳外部条件,通过表面形貌、载药量、粒径分布、释放性能的检测和体外细胞实验来表征微球的各项性能。结果表明:当共溶剂二氯甲烷/二甲亚砜比例为30 1时,制备该微球的优化条件为39 、14M Pa;微球形貌呈类球形,粒径分布在0.5~5 m;复合IDM C 后微球具有更优良的缓释效果;载药微球对A549细胞系增殖有明显的抑制作用,但与复合IDM C 前后微球共培养的2组细胞的相对生长速率(RGR)无显著性差异。 关键词: 超临界流体技术;5 氟尿嘧啶;吲哚美辛;聚乳酸;微球中图分类号: R318.08 文献标志码: A Preparation of 5 fluorouracil indomethacin poly(L lactide)microspheres using a novel supercritical flu id technique ZH ANG Yanzhi,LI Kuifeng ,H U ANG T ing ,H U ANG Rui,KANG Yunqing,YIN Guangfu * (Colleg e o f M ater ials Science and Eng ineer ing,Sichuan U niver sity,Chengdu 610064,China ) Abstract: T o investig ate the sy ner gistic effect o f t he dr ug 5 fluor ouracil(5 F u)and indo methacin(IDM C),the micro spheres of poly (L lactide)w it h IDM C and 5 F u w ere pr epar ed by the technique of so lutio n enhanced dispersio n by supercritical CO 2(SED S),using dichlor omethane/dimet hy l sulfox ide as a cosolvent system.A single facto r met ho d w as used to ex plor e the best ex ternal conditio ns.T he mo rpholo gy ,drug loading,par ticle size distr ibut ion and r elease pr ofiles of 5 Fu -IDM C -PL L A microspher es were character ized,and the in v itr o cell cultur e was designed and perfo rmed.T he results indicat e that 39 ,14M Pa is the pr eferable condition fo r the micro spheres prepa ratio n w hen the r at io o f the cosolvent is 30 1.T he micro spheres ex hibite a g oo d spherical morpholog y,a part icle size distr ibution bet ween 0.5~5 m,w hich possess a sustained r elease pro per ty and enhanced after composit ed with IDM C.T he in vitro cell culture ex periment sho w that the drug lo aded microspheres significantly inhibite the prolifer ation of A549cell line,but the relative g row th r ate (RG R)of the tw o g roup o f cells cultur ed w ith the micro spheres before and aft er composition IDM C have no signif icant differ ence.Keywords: supercritical fluid technique;5 fluo rouracil;indomethacin;poly(L lactide);micro spheres 缓控释体系具有减少给药频率、减少剂量、降低不良反应等优越性,已引起人们的广泛研究兴趣。用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS)制备复合微球,与传统的方法相比,具有溶剂残留量低、条件温和、周期短等优势[1-4] 。5 氟尿嘧啶(5 fluoro uracil,5 Fu)是一种临床常用抗代谢类广谱抗肿瘤药物,将其制成聚合物缓释微球,可减少给 药次数,提高利用效率,减少毒副作用。吲哚美辛(Indo methacin,IDM C)临床上用作解热镇痛及抗炎抗风湿类非甾体类消炎药,研究表明,IDMC 能显著增强5 Fu 抗肿瘤作用[5-6]。L 聚乳酸(PL LA)作为无毒、可生物降解的聚合物,已被美国FDA 批准用作药物缓、控释制剂的载体。本研究中采用SEDS 技术,以PLLA 为载体材料,二氯甲
5氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究
5-氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究。 李航袁华仲谦任杰 同济大学材料科学与工程学院纳米与生物高分子材料研究所上海200092 摘要!以PLA为载体材料以5-Fu为模型药物制备5-Fu PLA载药微球通过正交设计优化微球制备工艺另外检测了载药微球的回收率稳定性缓释性能等物理性质用紫外分光光度计测定药物含量激光粒度仪分析粒径结果表明载药微球的平均粒径为133.2 32.5n m平均包封率为11.3 5.0缓释时间延长至801001具有良好的缓释功能 关键词!正交试验法"聚乳酸"溶剂挥发法"体外缓释中图分类号!T@317"O631文献标识码!A 文章编号!1001-9731#2007$02-0298-04 1引言 5-氟尿嘧啶5-fl uor ouracil简称5-Fu是目前临床最常用的抗肿瘤药物之一已广泛用于各种实体瘤的治疗其局部浓度维持时间与疗效呈正相关1但其血浆半衰期极短I n2 仅有0.81需频繁给药且毒副作用较大不易为患者所接受若将它制成具有一定载药量的缓释微球经注射使药物浓集于实体瘤周围可减少给药次数降低毒副作用提高疗效24 生物可降解材料聚乳酸Pol y l acti de PLA是一种具有优良的生物相容性及生物可降解性的聚合物PLA在体内代谢最终产物是CO2和~2O中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物所以不会在重要器官聚集5PLA于1997年被美国FDA批准作为药用辅料并被广泛地用于药物缓控释系统而研究最多的是PLA微球 采用溶剂挥发法制备5-氟尿嘧啶的聚乳酸载药微球并对其制备条件进行优化以期获得5-氟尿嘧啶的注射粉针剂既能对药物进行缓释又能避免肿瘤药物对正常细胞的毒副作用 2试验材料 5-氟尿嘧啶常州市剑湖东风化工厂聚乳酸M W=14000g mol上海市同杰良生物材料有限公司TWeen-80丙酮二氯甲烷为AR级国药集团化学试剂有限公司 ~01-3型恒温磁力搅拌器上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司FA-1104型电子天平上海民桥精密科学仪器有限公司FD-1型冷冻干燥机北京博医康 实验仪器有限公司W ZS-50F2型微量泵浙江大学医学仪器有限公司ZRS-8C型智能药物溶出试验仪天津大学无线电厂U-1800型紫外分光光度计日本东京日立电器公司透析袋截留分子量8000 14000g mol国药集团化学试剂有限公司 3实验方法 3.15-Fu载药微球的制备工艺 采用溶液挥发法制备载药微球一定质量的5-Fu 粉末与PLA溶解在二氯甲烷C~ 2C l2 与丙酮A ce-t one的混和溶液中超声使颗粒状药物均匀悬浮在油相中将油相以一定速度滴加到高速搅拌的溶有一定量TWeen-80的水相中乳化后即可得到载药微球室温下搅拌481挥发有机溶剂并在低温冰箱中121使微球固化三蒸水润洗3次以除去游离的和吸附在微球表面的药物最后冷干后得到包药微球的粉针剂3.2因素和水平的确定 选取水相中表面活性剂的含量TWeen-80con 油相的配比C~ 2C l2Acet one 投药量5-Fu和水 油相体积比V W V o4 个因素每个因素选取3个水 平选用L 934 表进行正交试验具体见表1 表1正交试验设计因素及水平 T abl e1Fact ors and l evel s of ort1o g onal desi g n ex-p eri m ents 水平因素 A TWeen-80con m g m l B C~2C l2A cet one m l m l C 5-Fu m g D V W V o 110515521 22010101031 3301551541 3.3评估指数的测定 3.3.1粒径D的测定 将微球乳液置于超声振荡器中使其分散均匀取少量乳液于美国Beck m an Coult er公司LS230型激光粒度仪进行测试 3.3.2包封率enca p sul ati on effi ci enc y EE的测定 取适量的包药微球用二氯甲烷C~ 2C l2 溶解用稀盐酸萃取3次收集上层5-Fu的稀盐酸溶液定容至 8922007年第2期38卷 。基金项目!上海市科委纳米专项资助项目0452n m059 收到初稿日期!2006-08-07收到修改稿日期!2006-10-07通讯作者!任杰 作者简介!李航1982-女辽宁锦州人在读硕士师承任杰教授从事纳米与生物高分子材料研究
国产载药微球治疗乏血供肝癌的疗效分析
国产载药微球治疗乏血供肝癌的疗效分析 发表时间：2019-05-28T15:07:34.070Z 来源：《医药前沿》2019年10期作者：陈圣群周坦洋张岳林周官辉朱统寅聂春晖 [导读] 目的：研究国产载药微球经导管肝动脉内化疗栓塞术（TACE）治疗乏血供肝癌的疗效及安全性。 （浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州 310000） 【摘要】目的：研究国产载药微球经导管肝动脉内化疗栓塞术（TACE）治疗乏血供肝癌的疗效及安全性。方法：对30例肝脏增强CT 及DSA造影诊断为乏血供肝癌并应用国产CalliSpheres载药微球经介入栓塞的患者，分析介入手术之前以及随访的所有相关检查资料。结果：30例患者手术成功率为100%，随访2月，介入后2月的疾病缓解率及疾病控制率分别为70%和85%。与介入前相比，介入后甲胎蛋白指标明显降低，有统计学意义（P<0.05）。术后并发症多为恶心呕吐、低热、腹部胀痛等栓塞综合征。结论：国产载药微球经TACE治疗乏血供肝癌是一种安全的以及短期效果良好的治疗方案。 【关键词】国产载药微球；TACE 【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）10-0061-02 肝动脉化疗栓塞术（TACE)是我国中晚期肝恶性肿瘤首选的治疗方案。以往TACE栓塞剂选择主要以碘油为主，其疗效取决于肿瘤的血供丰富与否，对乏血供肝癌疗效欠佳。本中心收集2018年1月-2018年10月30例应用载药微球行介入治疗乏血供肝癌患者的资料进行研究及分析。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2018年1月-2018年10月本院收治的30例乏血供肝癌的患者，均用国产载药微球经TACE治疗。其中，男性患者25例，女性患者5例，年龄分布：35～70岁；Child-Pugh评分：A级26例，B级4例；病灶平均大小为(4.5±2.1)cm。 1.2 纳入标准 （1）针对不可切除的乏血供肝癌均经肝脏增强CT/MRI以及DSA证实。（2）Child-Pugh评分A或B级。排除标准：Child-Pugh 评分C 级、黄疸、大量腹水、门静脉主干完全栓塞以及肝外转移等。 1.3 载药制备过程 本研究国产载药微球选用CalliSpheres载药微球，直径为100～300um或300-500um微球1瓶，用20ml注射器抽取微球，将注射器竖立3min，至微球沉浸至底部，然后将上清液去除，用三通将装有微球的20ml注射器和溶解的表柔比星60mg的注射器沟通，相互推拉，直至微球和表柔比星混合到同一注射器并盖上冒，并间断摇匀，频率：1次/5min，共需30mim，将载有表柔比星的微球与碘克沙醇1:1摇匀后备用。 1.4 手术过程 消毒铺单后常规行股动脉Seldinger穿刺成功后，进行肝动脉等血管造影，结合肝脏增强CT或者MRI明确肝癌供血动脉并同时进一步证实肝癌乏血供。应用微导管超选至肿瘤供血动脉内，应用脉冲式方法向肿瘤供血血管内注射，速度1ml/分，待造影剂流速变慢直到血管铸型后结束。肿瘤血管复查造影显示染色消失，手术结束。 1.5 术后随访 （1）根据护理记录观察患者TACE后副反应；（2）患者术后2月复查，行肝脏MRI或CT，根据改良的实体瘤疗效评价标准[1]，评估如下：（1）完全缓解（CR）：所有肿瘤动脉期无强化并持续1月以上；（2）部分缓解（PR）：同治疗前相比，所有肿瘤存活直径之和缩小≥30%，同时无新生肿瘤并持续1月以上；（3）疾病进展（PD）：肿瘤存活直径之和增加≥20%，或者有新发病灶；（4）稳定（SD）：病灶缩小，但没达到PR，或者增大未达到PD，无新发肿瘤病灶同时持续1个月以上。疾病缓解率：CR+PR/30×100%，疾病控制率： CR+PR+SD/30×100%。（3）介入前后甲胎蛋白指标变化。 1.6 统计学方法 应用SPSS24.0软件进行分析。P<0.05有统计学意义。 2.结果 2.1 疗效 30例患者介入手术成功率是100%。随访患者2个月，介入手术后2个月复查肝脏增强MRI/CT，所有患者的疾病缓解率及疾病控制率分别是70%和85%。 2.2 甲胎蛋白 介入手术后2个月复查甲胎蛋白指标较介入前均下降，差异有统计学意义（P<0.05）。 2.3 介入术后反应 30例患者在术后以恶心呕吐、低热、腹部胀痛及肝功能轻度损害为主，无肝癌破裂或脓肿形成等相关并发症。 3.讨论 以往C-TACE是将碘化油与化疗药物（表柔比星等）混合后作为栓塞材料，主要靠对肝癌动脉的栓塞，其效果好坏在于碘化油对肿瘤填充效果，而充填效果又在于肝癌动脉的好坏与否，肝癌动脉供血好者，病灶内可沉积较多的碘化油混合乳剂，同时可长时间停留。但乏血供的肝癌，其肿瘤供血血供较少，在DSA上肝癌可稍显染色甚至无染色[2]，灌注的碘化油一般很少进入病灶内，即使少许进入病灶也无法沉积，或停留时间极短，效果非常不理想，同时化疗药物跟碘化油不能完全融合也能加大心脏方面的毒性，甚至于发生骨髓抑制情况。有相关报道对于乏血供的肝恶性肿瘤多仍以肝血管供血，其内小的毛细血管遍布，这对乏血供肝恶性肿瘤能经TACE治疗提供科学理论依据[3]。 针对乏血供的肝恶性肿瘤患者，多联合射频（RFA）、碘125粒子植入等综合治疗来提升治疗效果[4]，因其微创、身体损伤小、疗效确切等优点，在临床应用广泛，但也有部分患者因肿瘤位置等因素不宜进行射频等治疗。 载药微球是目前临床上广泛应用的新型栓塞材料，因其载药特性以及微球可变性，在治疗肝恶性肿瘤的中得到非常好的效果[5]。有研
MTT法分析5_氟尿嘧啶缓释微球的体外细胞毒作用
M T T 法分析5-氟尿嘧啶缓释微球的体外细胞毒作用 朱世滨,梁怀祝 (大连市中心医院普外科,辽宁大连116000) 摘要:目的:探讨两种不同制剂5-氟尿嘧啶在体外对胃癌细胞的影响,为临床腹腔灌洗防治胃癌腹腔种植奠定实验基 础。方法:人胃癌细胞株BCG 820常规培养于含10%小牛血清的DM E M ,M T T 法来观察不同处理因素(DM E M 对照组、5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组)随时间对肿瘤细胞生长的影响。结果:BCG 820胃癌细胞在5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组培养均出现细胞的大体形态改变,第6天BCG 820细胞杀伤率,5-Fu 为91.6%;5-Fu 缓释微球组为97.1%。结论:不同时间不同处理因素肿瘤细胞细胞杀伤率,可见5-Fu 缓释微球组体外对胃癌细胞杀伤作用随时间延长优于5-Fu 组。 关键词胃癌细胞;5-Fu 缓释微球;M T T 中图分类号:R 735.2;R 979.1+2 文献标识码:A 文章编号:1008-0104(2006)02-0059-01 胃癌术后的死亡原因 50%～70%系由于腹膜转移或复发。针对腹膜转移或复发的腹腔内区域性化疗可大大提高化疗药物对肿瘤细胞直接的细胞毒性作用,并能明显降低全身用药所致的造血、消化、神经等系统的毒副反应 [1,2]。5-Fu 是一种广谱的抗肿瘤药物,已广泛应用于腹腔化疗,为了克服其半衰期短,代谢快,作用时间短的缺点,我们与沈阳兴齐制药厂合作生产5-Fu 缓释微球,本实验应用M T T 法对该药物进行体外细胞毒研究。1 材料与方法 1.1 实验材料 人胃癌细胞株BCG 820细胞株由大连市中心医院中心实验室提供;含10%小牛血清的DM E M ;胰蛋白酶;M T T ;5-Fu ;5-Fu 缓释微球由沈阳兴齐制药厂提供;相差倒置显微镜;自动分光光度仪;超净工作台;CO 2孵育培养箱。1.2 培养条件 人胃癌细胞株BCG 820,培养液含10%小牛血清的DM E M ,用25%的胰酶和0.02ED TA 混合液消化细胞的对数生长期37℃、5%CO 2培养孵育细胞数。1.3 实验方法 取对数生长期人胃癌细胞株BCG 820细胞,用含10%小牛血清的DM E M 培养液制成1×105 m l 悬液,加到24孔平底培养板,每孔1m l ,置5%CO 237℃培养24h ,细胞形成单层,吸去营养液后,加入不同组药物,再次置5%CO 237℃培养24,48,72,96,120,144h ,吸去营养液,每孔加入5m g m l M T T 0.1m l ,振荡摇匀后置5%CO 237℃培养4h ,吸去上清后,加入10%DM SO 二甲亚砜600u l ,10～20m in 结晶完全溶解后,于波长960nm 测OD 值,并计算细胞存活率、细胞杀伤率。 细胞存活率=实验组OD 值 对照组OD 值×100%细胞杀伤率=(对照组OD 值-实验组OD 值) 对照组OD 值×100%1.4 检测 实验分为5-Fu 组(350umo l L )、5-Fu 缓释微球组(350umo l L )和对照组采用Toch ino -R 450自动分光光度仪检测,每组12孔样本,重复对数据进行统计学分析。2 结果 BCG 820胃癌细胞经过处理,5-Fu 组和5-Fu 缓释微球组均出现细胞的大体形态(包括细胞间的连接断裂、细胞间隙增大,核溶解、核碎裂、细胞膜碎裂和染色质释放)改变,见图1～4。5-Fu 缓释微球组体外对胃癌细胞杀伤作用随时间延长优于5-Fu 组。见图5,6。 图1 对照组肿瘤细胞生长良好(D ay 3,200X ) 图2 5-Fu 组肿瘤细胞见形态变异,连接消失, 大量细胞死亡(D ay 3,200X ) 图3 5-Fu 缓释微球组肿瘤细胞见形态变异,连接消失, 细胞死亡多于5-Fu 组(D ay 3,200X ) (下转第60页) ? 95?H E I LON GJ I AN GM ED I C I N E AND PHA RM A CY A p r .2006,V o l .29N o .2
靶向给药系统
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
微球给药系统研究进展
微球给药系统研究进展 李元振 成光 李洁 作者单位:050011 河北医科大学第四医院药品科 微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体,常见粒径在1~40 m 之间,属于基质型骨架微粒。微球用于药物载体的研究始于20世纪70年代中期,发展十分迅速。药物制成微球后,因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性,已经成为近年来缓控释剂型研究的热点。微球根据材料可分为生物降解型、非生物降解型;根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂[1]。 微球的释药速率由微球所载药物在释放介质中的溶解度、药物在微球中所处的物理状态、药物与微球的亲和力决定。微球释药的方式有:(1)表面药物脱吸附释放;(2)溶剂经微孔渗透进入微球中,使药物溶解、扩散释放;(3)载体材料降解和溶蚀使药物释放。关于第一种释药方式报道较多,本文不再赘述。一般认为通过第二种方式释药的微球首先局部出现 脱皮 现象,然后药物溶渗而在微球表面形成微孔,随着 脱皮 范围的不断扩大,微球表面形成的微孔也越来越多,药物不断通过微孔从微球骨架溶出,达到良好的控释效果。通常认为,第三种释药方式的脂肪聚酯微球的降解机制是水解过程,也有人猜想降解过程中有酶催化降解发生,但却未能证实。微球体外降解的形态评价证明了小粒径聚乳酸 乙醇酸共聚物(PLGA)微球的降解为均匀降解。1 微球制备工艺及影响 1.1 乳化 化学交联固化法 该法是利用带有氨基的高分子材料易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点,交联制得微球。这些高分子材料包括明胶、壳聚糖和蛋白类等,交联剂用戊二醛、甲醛等,由于交联剂中的醛基可以和高分子材料的氨基发生缩合作用使微球固化,药物则溶解或者分散在材料溶液中。 报道较多的是用本法制备的明胶微球。将液状石蜡与一定量的乳化剂置于干燥烧杯中,50!水浴搅拌缓缓加入明胶液,冰浴搅拌下加甲醛固化,后用乙醚洗涤干燥制得。研究发现,制备过程中的明胶浓度、制备时搅拌速度以及油?水相比例对成品微球内的含药量、包封率均有影响。对明胶微球的稳定性考察表明,制备工艺对药物结构没有影响。成品分别在4!、室温和37!条件下放置3个月,考察其外形、粒径及其分布、药物含量,未见明显变化 [2] 。 1.2 溶剂蒸发法 此法又称为液中干燥法,常用于聚乳酸 (PLA)、PLGA 等 羟基酸类微球的制备。即将材料单体溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中。药物溶解或者分散在材料溶液中,如连续相及乳化剂溶液制成乳浊液,挥发除去溶剂,分离得微球。有研究发现,聚乳酸微球以二氯乙烷为油相,聚乙烯醇为乳化剂,进行乳化和溶剂挥发有利于微球的制备;进一步研究表明,聚乳酸的浓度和相对分子质量是决定微球粒径和产率的主要因素 [3] 。 1.3 类乳剂 溶剂扩散法 本法将类乳剂与材料分别溶于水中,混合后以一定速度搅拌分散即得一定大小的微球。研究发现,将大单体水溶液分散在多糖或无机盐水溶液中形成稳定的 W W 分散体系,用氧化 还原引发剂引发分散相中大单体聚合,制备了粒径<100 m 的交联水凝胶微球,双水相的组成能影响微球的粒径和平衡溶胀率。温度也是影响水凝胶溶胀的重要 因素。由于制备中避免使用有机溶剂和另外加入乳化剂,微球可望用作稳定性差的药物释放的载体[4]。 1.4 喷雾干燥法 本法以白蛋白为材料,将药物分散在材料的溶液中,再用喷雾法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化得到微球。 本法影响因素包括混合液的粘度、均匀性、药物与材料的浓度,喷雾速率、喷雾方法、热气流温度等。李凤前等[5]采用水溶液系统,运用喷雾干燥微囊化工艺一步制得粉末微球,分析粉末微球吸入的剂量控制,并考察热变性微球的体外释药情况。微球的体外释药符合Higuchi 方程,热变性程度越深,药物释放愈缓慢。证明粉末热变性对喷雾干燥白蛋白微球体外释药具有可调节性。2 微球的作用特点 2.1 控制药物的释放速度以达到长效缓释目的 药物包封在微球内后,具有明显的控制释放及延长药物疗效的作用。王胜浩等[6]对生物降解型左炔诺孕酮微球的体内释药特性进行了研究和评价。采用放射免疫法测定生物降解型左炔诺孕酮微球在大鼠体内的药代动力学,进行了体内外释药试验。左炔诺孕酮微球在大鼠体平均滞留时间(MRT)约为对照组左炔诺孕酮微晶的6.6倍,证明该微球有比较好的控释作用。 2.2 增加药物的靶向性 微球的被动靶向作用体现在粒径上。肺靶向卡铂明胶微球对肺肿瘤小鼠抑瘤结果表明,微球对肿瘤有明显的抑制作用,且用药量较常规粉针剂减少一半时,仍有较理想的抑制肺肿瘤效果[7]。进一步的研究发现,连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位,形成主动靶向微球。方华丰等[8]将5 氟脲嘧啶先用牛血清白蛋白制成微球再用壳聚糖固化后进行生物素化(与亲和素构成一种新型生物反应放大系统),以此微球进行体外抗癌活性研究。结果表明,生物素 亲和素化受体介导的生物素化壳聚糖微球能与体外培养的肝癌细胞特异结合并有显著的抗肿瘤作用和较低的毒副作用。氟脲嘧啶半乳化糖白蛋白微球、联糖米托恩酮白蛋白微球均属于此类。 2.3 减少药物刺激,降低毒副作用,提高疗效 由于在制备中可以通过控制微球的粒径而使药物具有靶向性,并使药物在靶区周围很快达到所需的药物浓度,从而降低用药剂量,减少药物对人体正常组织的毒副作用。莪术油明胶微球[2]的动物肝动脉栓塞研究结果表明,荷瘤大鼠平均肿瘤生长抑制率为94.5%,平均生命延长率为117.9%,与对照组相比,能显著性抑制肿瘤生长(P <0.01)和延长大鼠生存时间(P <0.01)。与地西泮普通片相比,地西泮缓释微球具有明显的长效作用,生物利用度明显提高,可在小于镇静剂量时即可产生明显的抗焦虑效应而不影响日常活动。 2.4 提高药物的稳定性 一些疫苗、蛋白类药物在微球制剂的
高分子微球应用
高分子微球的应用 随着各种高分子微球合成技术的迅猛发展，不同形状、不同结构和不同粒径大小的高分子聚合物微球已被广泛应用于临床医学、材料科学、色谱分离学、药物学和微电子科学等领域。主要应用情况如下： 1、高分子微球在医学领域中应用 高分子微球可用于临床检验、药物释放、细胞的标记分离和培养、人工血液、放射免疫固定相载体等方面。高分子微球常被应用于包埋药物的载体，通过合理分子设计，制备具有特定粒径、结构、表面性质、缓释能力和响应性等高分子微球，用来包覆或者负载药物分子，在合适的时间、合适的地点，以一定速度释放药物的作用，从而达到药物的控制释放和靶向释药。Shi等在壳聚糖微球表面包覆乙基纤维素，形成一种肠溶性膜，该膜保护药物在胃部不释放药物，到达肠内后，保护膜溶解从而缓慢将药物释放，达到靶向释药的效果。聚合物微球还可以做为癌症治疗用药物载体使用。吴远等制备了丝裂霉素-聚碳酸酯磁性载药微球，这种微球在外磁场作用下的肿瘤抑制率远高出无磁性的载药微球和游离药物。高分子微球还可用于临床诊断，如将抗体固定在高分子微球，制备成检验试剂，将该检验试剂加入诊断液，如果诊断液中存在抗原就会发生凝聚反应，从而可定性或者定量的检验诊断液中是否含有抗原。而采用高分子微球作用载体可以利用高分子微球的高比表面积，提高检验灵敏度。 2、高分子微球在生物技术中的应用 高分子微球由于比表面积大、固定化方式多等优势，成为固定化酶或细胞首选的载体。高分子微球可以将生物酶包覆在微球内部，制成生物酶胶囊，小分子底物通过渗透或者扩散的方式进入微球内部，在生物酶的催化作用下发生反应。生物酶也可以吸附在高分子微球表面或者与高分子微球表面功能团发生反应以共价键形式连接在微球上，高分子微球还可以用于动物细胞培养，市场已有用于细胞培养的微球载体，分别是带有阴离子交换基团DEAE 的葡萄糖微球载体、由纤维素制备的大孔微球载体和聚乙烯-硅胶复合微球载体商品。 3、高分子微球在分子测试中的应用 高分子微球可以作高效液相色谱填料，表面具有功能性基团的单分散微球可大大提高分离效果从而提高检测精确度，并可改善流动相在色谱柱中流动性。高分子微球还可以制备成分子印迹微球用于特定物质的固相萃取和分子识别，如张立永等采用悬浮聚合法制备了分子印迹微球用作固相萃取剂，对西咪替丁具有很好的选择性。赖家平等在水溶液中制得的分子印迹微球对吲哚美辛具有良好的识别作用。