药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药
纳洛酮
【临床应用】
1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。
2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。
3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。
4.用于急性阿片类药物过量的诊断。
5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。
【药理】
1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物
质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。本药通过对内源性阿片样物质内啡
肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作
用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升，
从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。
阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。
对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。
本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注，
增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。
本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。
2.药动学本药含服吸收速度较快，口服经肝脏迅速代谢失效，多需注射给药。含服后10分钟即可产生作用，静脉注射后通常2分钟内起效，肌内注射或皮下注射15分钟后即可起效，作用时间可达1-4小时，肌内注射作用时间长于静脉注射。蛋白结合率为46%，能很快透过血-脑脊液屏障，脑内浓度达血浆中浓度的4.6倍(而吗啡脑内浓度仅为血浆中浓度的1/10)。经胃肠道外给药时，体内分布快速并迅速透过胎盘。药物在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸苷结合生成纳洛酮-3-葡萄糖醛酸化合物。口服或静脉注射后，25%-40%的药物以代谢物形式于6小时内随尿液排出，24小时排出50%左右，72小时排出60%-70%。成人体内的血清半衰期为30-81分钟[平均为(64±12)分钟]，新生儿平均血浆半衰期为
(3.1±0.5)小时。
【注意事项】
1.禁忌症(1)对本药过敏者。(2)对吗啡、二乙酰吗啡等依赖或正在使用阿片类镇痛药者。(3)成瘾母亲的新生儿。
2.慎用(1)有心血管疾病史(如高血压、心功能不全等)者。(2)肝病患者。(3)肾功能不全者。(4)老年患者。
3.药物对儿童的影响(1)患儿或新生儿使用本药可逆转阿片类作用，且阿片类中毒患儿对本药的反应很强，需对其进行至少24小时的密切监护，直至本药完全代谢。(2)予分娩开始不久的母亲使用本药，其延长新生儿生命的作用只能维持2小时，必要时可于分娩后直接给新生儿使用本药。
4.药物对妊娠的影响动物试验显示本药有胚胎毒性或致畸性，且可诱发母亲和胎儿出现戒断症状，建议孕妇慎用。此外，轻至中度高血压产妇临产时使用本药应密切监护，以免发生严重高血压。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。
5.药物对哺乳的影响尚不明确本药是否经人乳分泌，哺乳妇女慎用。
【不良反应】
1.术后使用本药和减药时引起的不良反应如下：(1)心血管系统：偶见低血压、高血压、室性心动过速、心室颤动、心脏停搏、心力衰竭。(2)胃肠道：可见呕吐、恶心。(3)神经系统：可见惊厥、感觉异常、癫痫大发作。报道的后遗症包括昏迷和脑病。(4)精神：可见激动、幻觉。(5)呼吸系统：偶见呼吸困难、肺水肿，可见呼吸抑制、低氧血症。(6)皮肤：可见热潮红或发红、非特异性注射点反应、出汗。(7)其他：可见颤抖。有死亡的报道。
2.突然逆转阿片类抑制可能引起恶心、呕吐、出汗、颤抖、癫痫发作、心悸亢进、血压升高、室性心动过速、心室颤动、肺水肿及心脏停搏，甚至可能导致死亡。
3.对阿片类药物产生躯体依赖的患者突然逆转其阿片作用可能引起急性戒断综合征，包括(不局限于下述症状和体征)：躯体疼痛、发热、出汗、流鼻涕、喷嚏、竖毛、呵欠、无力、寒战或颤抖、神经质、焦虑或易激惹、痢疾、恶心或呕吐、腹部痛性痉挛、血压升高、心悸亢进。新生儿的戒断症状可能有：惊厥、过度哭泣、反射性活动过多。
【药物相互作用】
·药物-药物相互作用
1.本药能诱导美索比妥阻止阿片戒断症状的急性发作。
2.本药可减弱可乐定的降血压和降低心率的作用，从而引起血压升高。
3.有报道本药可拮抗卡托普利的降压效应。
4.甲己炔巴比妥可阻断本药诱发阿片成瘾者出现的急性戒断症状。
·药物-酒精/尼古丁相互作用
本药可促进乙醇吸收，口服本药后不应再饮用含乙醇的饮料。
【给药说明】
1.本药注射剂不应与含有硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、长链高分子阴离子的制剂或任何碱性制剂混合。
2.正接受其他有严重心血管不良反应(如低血压、室性心动过速或心室颤动、肺水肿)的药物治疗者应慎用本药。
3.本药用于酒精中毒时，限于步态稳定、话多不连贯、欣快、共济失调、感知迟钝、困倦、嗜睡，但不伴有昏迷及生命体征改变的急性酒精中毒的酩酊状态。
4.本药注射剂常用给药途径有静脉、皮下或肌内注射，其中静脉给药为首选。静脉注射起效最快，适合急诊时使用。当患者处于灌注不良或不易建立静脉途径时，可肌内注射或皮下给药，亦可舌下或气管内给药。
5.本药为吗啡完全拮抗药，可逆转阿片激动药所有作用，包括镇痛，故应特别注意掌握用量和给药速度，本药用量可从一次100-200μg静脉注射开始，逐步加量，直至患者呼吸恢复而无明显疼痛感。
6.本药对非阿片类药物引起的呼吸抑制和左丙氧芬急性中毒的控制无效。只能部分逆转部分性激动药或混合激动药/拮抗药(如丁丙诺啡和喷他佐辛)引起的呼吸抑制，或需增加本药用量。如患者不能完全响应，则需用机械辅助治疗呼吸抑制。
7.因本药存在明显的个体差异，应用时应酌情确定给药剂量及是否需多次给药。
8.由于本药半衰期较短，当用作逆转长效μ受体激动药引起的呼吸抑制时，可有呼吸抑制再次出现。如麻醉期间用吗啡1.25-1.5mg/kg，术后若用本药
5-10μg/kg逆转吗啡呼吸抑制，数小时后呼吸抑制可再度出现。若先静脉注射本药5μg/kg，待15分钟后再肌内注射10μg/kg则不发生呼吸抑制再现。
9.对阿片类药物依赖者，使用本药可迅速激发严重的戒断症状，故应注意患者的用药史。
10.药物过量：使用本药过量者，应给予对症治疗并严密监护。
11.溶液配制：将2mg本药加入500ml生理盐水或葡萄糖注射液中，使浓度达到0.004mg/ml，根据患者反应控制滴注速度。混合液应在24小时内使用，超过24小时未使用的剩余混合液必须丢弃。
【用法与用量】
成人
·常规剂量
·舌下含服一次400-800μg。
·静脉注射
1.一般用法：一次400-800μg，加生理盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉注射，必要时可重复给药甚至连续静脉给药。
2.促使吗啡或芬太尼全麻后自发呼吸恢复：一次1.3-3μg/kg。
3.治疗阿片类中毒：一次400μg或10μg/kg，需要时2-3分钟可重复1次。
4.脱瘾治疗：一次400-800μg。在用美沙酮戒除过程中，可试用小剂量美沙酮(一日5-10mg)，每半小时给本药1200μg，持续数小时(3-6小时)，然后换用本药，每周使用3次即可达到戒除目的。
5.重度乙醇中毒：800-1200μg，1小时后重复给药400-800μg。
·肌内注射
1.一般用法：一次5μg/kg，待15分钟后给予10μg/kg；或先给负荷剂量
1.5-3.5μg/kg，以后按每小时3μg/kg的剂量维持治疗。
2.用于阿片依赖者的鉴别诊断：一次400μg，20-30分钟内无反应可再次注射400μg。
3.脱瘾治疗：参见“静脉注射”项相应内容。
4.促使吗啡或芬太尼全麻后自发呼吸恢复：同静脉注射项。
5.治疗阿片类中毒：同静脉注射项。
6.重度乙醇中毒：同静脉注射项。
·静脉滴注重度乙醇中毒：同静脉注射项。
·皮下注射
1.促使吗啡或芬太尼全麻后自发呼吸恢复：同静脉注射项。
2.治疗阿片类中毒：同静脉注射项。
·老年人剂量
应从小剂量开始用药。
儿童
·常规剂量
·静脉注射一次10μg/kg。12岁以下一次200μg为宜，如无反应可在3-5分钟内重复应用。
·静脉滴注按每小时10μg/kg的剂量给药。
【制剂与规格】
盐酸纳洛酮片400μg。
贮法：遮光、密闭、在阴凉处保存。
盐酸纳洛酮注射液(1)1ml:400μg。(2)2ml:20μg。(3)2ml:40μg。
贮法：密闭、凉暗处保存。
注射用盐酸纳洛酮(1)0.4mg。(2)0.8mg。(3)1.0mg。(4)1.2mg。(5)2.0mg。
(6)4.0mg。
贮法：密闭，在凉暗干燥处保存。
醛固酮
醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:
第四节 阿片受体阻断药
第四节阿片受体阻断药 一、纳洛酮 【体内过程】纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮，此药首关消除明显，口服大部分被肝脏迅速代谢失效。静脉或气管内给药1~3min,肌内注射或皮下5~12min产生效应。作用持续45~90min。主要在肝脏中与葡萄糖醛酸结合，形成纳洛酮-3-葡萄糖醛酸化合物，经肾脏排泄。纳洛酮代谢快，常需重复给药以保持所需血药浓度。 【药理作用】纳洛酮与吗啡结构相似，为阿片受体的完全、特异性阻断药，对阿片受体的阻断作用强度依次为受体。注射0、4~0、8mg纳洛酮后，1~2min即能拮抗吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡的作用，消除中毒症状，如呼吸抑制、瞳孔缩小、胃肠道痉挛、颅内压升高，并立即诱导吗啡等成瘾者的戒断症状。 治疗量（0、4~0、8mg）的纳洛酮本身无明显药理效应及毒性作用，使用比治疗剂量大几十倍（6~12mg）的纳洛酮也没有明显的药理效应。动物使用较大剂量才对呼吸和循环产生轻微影响。 【临床应用】用于麻醉性镇痛药急性中毒，或手术后因阿片类药物引起的中枢抑制的解毒，对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒也有较好的疗效。纳洛酮能拮抗吗啡所产生的全部效应，也作为成瘾者或复吸者的诊断及用戒毒药后的支持疗法，在镇痛药的研究中时重要的工具药。最近研究发现，而极小剂量（仅为常用量的1%%左右）使用不仅能减少或减轻吗啡所致的不良反应，还能增强吗啡的镇痛作用。 【不良反应】毒性很低，偶有纳洛酮引起的急性心肌梗死、急性肺水肿、惊厥、抽出等不良反应报道，个别患者可出现恶心、呕吐，多发生于用药后5min，为一过性。 二、纳曲酮 纳曲酮化学结构、药理作用与纳洛酮极为相似，可竞争阿片受体，阻断吗啡及类似物的各种作用，作用强而持久。对阿片类成瘾者可促发戒断症状。常用于防止成瘾者戒断后的复吸。用于戒毒治疗，成瘾者必须先戒断7~10d,或尿检分析及纳洛酮激发试验阴性，方可应用。由于此药目前只有口服制剂，临床麻醉中无应用价值。 三、纳美芬 纳美芬为纳曲酮的衍生物，与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代，这6位的亚甲基团不仅可增加其效价和延长半衰期，而且增加其生物利用度。纳美芬的作用于纳洛酮相似，但作用维持时间长。口服有效，半衰期为11h，静脉注射后为8~9h。 用于术后阿片类药物的呼吸抑制和阿片类药物过量中毒解救。先静脉注射0、5mg/70kg，2~5min后增加至1mg/70kg，总量不超过1、5mg/70kg。不良反应主要为眩晕、嗜睡、疲劳感和恶心。
7 阿片样镇痛药
第七章阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。 吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。 *吗啡的药理活性： 吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。 寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。 *在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作： 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。 2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂； ——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体 阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。 阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质 阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。 （继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。）
血管加压素受体拮抗剂(VRAs)
血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。
内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一
内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌
临床用阿片受体拮抗剂研究进展
Journal of Organic Chemistry Research 有机化学研究, 2015, 3, 9-15 Published Online March 2015 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/f916894056.html,/journal/jocr https://www.wendangku.net/doc/f916894056.html,/10.12677/jocr.2015.31002 Research Progress of Opioid Receptor Antagonist Used in Clinic Qiao Wang1,2, Lang Shu1,2, Ming Liu3, Kaiyuan Shao2, Wenxiang Hu1,2,3* 1School of Chemical Engineering & Pharmacy, Wuhan Institute of Technology, Wuhan Hubei 2Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, Beijing 3School of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing Email: *huwx66@https://www.wendangku.net/doc/f916894056.html, Received: Jan. 23rd, 2015; accepted: Feb. 4th, 2015; published: Feb. 10th, 2015 Copyright ? 2015 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/f916894056.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Opioid receptor antagonists are a class of specifically drugs for antagonizing the opioid on opioid receptors, thereby reducing or reversing the analgesic activity of narcotic agonists. Antagonists can also eliminate breathing suppression, gastrointestinal disorders and other side effects caused by the use of the agonist. Antagonists are used in clinic as side effects and coma antidote arising from excessive usage of analgesic. This paper summarizes several common clinical types of opioid receptor antagonists and clinical applications. In recent years, antagonists have achieved greater development, but there are still some deficiencies; further research of opioid receptor antagonists is needed to get more competitive, safer and simpler novel μ opioid receptor-specific antagonist, for better use in clinical treatment. Keywords Opioid Receptor, General Opioid Receptor Antagonist, Peripheral Opioid Receptor Antagonist 临床用阿片受体拮抗剂研究进展 王乔1,2，舒浪1,2，刘明3，邵开元2，胡文祥1,2,3* 1武汉工程大学化工与制药学院，湖北武汉 2北京神剑天军医学科学院，北京 3首都师范大学生命科学学院，北京 *通讯作者。
阿片受体研究进展
阿片受体研究进展 上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙 罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。本文着重介绍阿片受体研究进展。 一．经典阿片受体 三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。强啡肽对κ 型受体选择性较强，是其内源性配体。μ型受体的内源性配体直到1997年才被发现，称为内啡肽或内源性吗啡(endomorphine)。内源性吗啡在中枢神经系统与μ-阿片受体呈镜像分布，对μ受体的结合力比对δ和κ受体的结合力高100倍。
醛固酮在心血管疾病的作用
醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤
动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关
阿片类药物简介
一.分类 1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受体，有平滑肌松弛作用。 2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为4类：①苯哌啶类（phenylpiperidine derivatives），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans），如左吗喃、左啡诺（levorphanol）；③苯并吗啡烷类（bengmorphans），如喷他佐辛； ④二苯甲烷类（diphenylmethanes），如美沙酮（methadone）,右丙氧芬（dextroproxyphene）、镇痛新（pentazocine） 3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该3种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽（endomorphine）。这些五肽物质分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布，其结合力比对δ和κ受体强100倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。
4.按药理作用分类阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、哌替啶等），激动—拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。 5.根据阿片类药的镇痛强度分类临床分为强阿片药和弱阿片药。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。 二.作用与临床应用 主要作用就是镇痛镇静、中枢性镇咳、缩瞳、止吐、扩张血管、收缩平滑肌、抑制呼吸。广泛应用于术前准备、全麻诱导与维持、术后镇痛、分娩镇痛、局麻强化、慢性疼痛和癌痛治疗。 三．作用机制 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化 突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢.
药物-纳洛酮-阿片受体拮抗药
纳洛酮 【临床应用】 1.用于拮抗阿片类药物复合麻醉术后的呼吸抑制或阿片类药物过量引起的呼吸抑制。 2.用于促醒(如阿片类药物复合麻醉术后、急性乙醇中毒、安眠药中毒、休克等)。 3.用于对麻醉性镇痛药成瘾者、吸毒成瘾者的催促戒断综合征的试验性诊断。 4.用于急性阿片类药物过量的诊断。 5.亦可用于急性呼吸衰竭、老年性痴呆、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。 【药理】 1.药效学本药为阿片受体拮抗药，本身几乎无药理活性，但对阿片样物 质和内源性阿片样物质有特异性拮抗作用，能竞争性拮抗阿片受体μ、δ和κ，对巴比妥类药物引起的呼吸抑制无对抗作用。本药通过对内源性阿片样物质内啡 肽和脑啡肽的拮抗而发挥兴奋中枢神经、兴奋呼吸、抑制迷走神经作 用，能使血中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，使血压上升， 从而完全或部分纠正阿片类物质的中枢抑制效应(如呼吸抑制、镇静和低血压)。动物试验表明，本药能改善大脑皮质氧的供应，增加神经细胞的电活动。 阿片类药(如吗啡)中毒者小剂量(400-800μg)注射本药后，2分钟即可逆转其作用，对抗呼吸抑制等中枢抑制症状，对阿片类药物急性中毒治疗较有效。对阿片类激动拮抗药喷他佐辛中毒需较大剂量才能对抗。 对阿片类药物(如吗啡、美沙酮、哌替啶、尤其是二乙酰吗啡)依赖者，肌内注射本药可激发严重戒断反应，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类成瘾。但本药鉴别试验为阴性者，不排除有阿片依赖为阳性的可能。 本药还可增强心肌收缩力，升高动脉压，改善组织的血液灌注， 增加心肌血流，有助于缺血心肌的保护；稳定溶酶体，降低心肌抑制因子作用。 本药为纯阿片受体拮抗药，不具有其他阿片受体拮抗药的“激动性”或吗啡样效应，不引起呼吸抑制、拟精神病反应或缩瞳反应。用药后未见耐药性、生理或精神依赖性。
醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展
醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究，并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下： 一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。 二、ALD在慢性心衰的病理生理机制 充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。 三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释，研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与
阿片类药物简介
阿片类药物的简介 一 .分类 1.按化学结构分类分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物 碱（如吗啡、可待因），后者主要是提取的罂粟碱，不作用于阿片受 体，有平滑肌松弛作用。 2.按来源分类该类药物又可分为天然阿片类、半合成衍生物（如双 氢可待因、二乙酰吗啡）和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为 4 类：①苯哌啶类（ phenylpiperidine derivatives ），如哌替啶、芬太尼等；②吗啡烷类（morphinenans ），如左吗喃、左啡诺（levorphanol ）；③苯并吗啡烷类 （ bengmorphans ），如喷他佐辛；④二苯甲烷类 （diphenylmethanes ），如美沙酮（ methadone ） , 右丙氧芬（dextroproxyphene ）、镇痛新（ pentazocine ） 3.按受体类型分类可分为μ、κ、δ受体激动剂，该 3 种受体的分子结构已被确定，并 被成功克隆。然而阿片类受体在中枢神经系统内分布以及对不同阿片受体配型的结合能力存 在差异。阿片受体内源性配体为脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽（ endomorphine ）。这些五肽 物质 分别有不同的基因编码，对不同阿片受体的亲和力不同。脑啡肽对δ 受体有较强的选择性，强啡肽对κ受体有较强的选择性，μ受体的内源性配体为内吗啡肽，内吗啡肽在中枢神经系统内与μ受体成镜像分布，其结合力比对δ和κ受体强 100 倍以上。而以前所认为的β内啡肽并不是μ受体的内源性配体。 4.按药理作用分类阿片类镇痛药又可分为激动药（吗啡、芬太尼、
哌替啶等），激动—拮抗药（喷他佐辛、纳布啡等），部分激动药（丁 丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮等）。 5.根据阿片类药的镇痛强度分类临床分为强阿片药和弱阿片药。弱 阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、 舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛 的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇 痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。 二 .作用与临床应用 主要作用就是镇痛镇静、中枢性镇咳、缩瞳、止吐、扩张血管、收缩 平滑肌、抑制呼吸。广泛应用于术前准备、全麻诱导与维持、术后镇 痛、分娩镇痛、局麻强化、慢性疼痛和癌痛治疗。 三．作用机制 通过增加钾离子外流使突触后膜超极化 突触前作用阻止钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已 被证明能够抑制许多神经递质的释放，包括P 物质、乙酰胆碱、去 甲肾上腺素、谷氨酸和 5 羟色胺等 阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作 用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米远的呼吸中枢. 神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制 阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片 药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结 合，抑制 P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作
硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会
硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会 发表时间：2012-07-17T14:57:25.417Z 来源：《中外健康文摘》2012年第10期供稿作者：刘亚平[导读] 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。 刘亚平（河南省平顶山市郏县人民医院心内科河南平顶山 467100） 【中图分类号】R563【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2012）10-0240-01 【摘要】目的硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病效果观察。方法均为2000-2005年住院期间97例患者随机分组。结果通过对照治疗效果显著。结论肺心病合并心功能衰竭，在常规治疗基础上加用硝酸甘油+酚妥拉明+螺内酯，治疗后获得良好治疗效果。【关键词】慢性肺心病硝酸甘油酚妥拉明醛固酮拮抗剂体会 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。目前在基层医院临床应用越来越受到重视，血管扩张剂可使肺动脉扩张，降低肺动脉高压，配合醛固酮拮抗剂，消除肺水肿，减轻右心前负荷，改善右心功能引起重视，我院自2000年-2005年，在综合基础治疗配合硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病、难治性心衰，取得良好效果，现将观察报告如下。 1 资料与方法 1.1均为2000-2005年住院期间肺心病并心功能衰竭患者心功能II-IV级左室射血分数10≤EF≥40，随机分组，共97例，其中男性71例、女性24例，年龄（32岁-82岁）平均年龄6 2.3岁，随机分成A、B两组，A组43例心功能II-IV级，男性32例、女性12例，平均年龄62.3岁，心功能II级31例，III级37例，IV级6例，B组48例，男性36例、女性12例，平均年龄58.9岁，心功能II级20例，III级13例，IV级5例。两组性别年龄心功能分级经统计学处理显著差异。 表1 两组治疗前后呼吸心率变化 1.2方法：A组为常规治疗组，常用抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂治疗，B组为在抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂基础上加用5%硝酸甘油10mg+酚妥拉明针20mg静滴根据血压调整速度，并配合螺内酯40mg，一日一次，连用一周后观察临床症状，体征，心功能改善，并发症及合并症，住院病死率，心功能改善情况，心功能改善较为显著改善有效，无明显改善无效。 1.3统计学处理：计数资料用百分比表示，两组比较用X2表示，资料采用与检验，计量资料用X±S表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异，有显著性统计学意义。 2 结果 2.1心率呼吸变化见表1，A,B两组治疗后心率与治疗前相比，均明显下降，差异有高度显著统计学意义，B组下降更明显，与A组相比差异有显著性，B组呼吸量较治疗前有下降，但差异无显著统计学意义。 2.2心功能改善情况见表2 表2 两组疗效比较 注：经秩和检验Hc=2.224，p<0.05 3 结论 本文资料显示肺心病合并心功能衰竭的治疗，在常规治疗基础上加用硝酸甘油针+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂，治疗后获得良好治疗效果，治疗后心率明显下降，呼吸频率下降，水肿消失，纳差腹胀胸闷症状减轻心功能得到明显改善，其实用安全，减少电解质紊乱和酸碱失衡的副作用，无明显不了反映。（1）肺心病并心功能衰竭是由于肺、胸廓或肺动脉的慢性病变所致的肺循环阻力增加、肺动脉高压进而引起右心室肥厚、扩大、右心功能衰竭，硝酸甘油可改善心肌缺血症状，同时可控制高血压、改善肺动脉压、减轻右心负荷、增加右室壁张力，并可减轻心肌耗氧量，此外右心冠状动脉阻力减小，右室心肌供氧量增加，而酚妥拉明是一种人工合成的α受体阻滞剂，能够选择阻滞α受体，且有较强扩张前后负荷、增加心肌收缩力，也可使肾小动脉扩张、肾血流量增加、尿量增多有利于消除水肿，又能促支气管和肺动脉扩张，降低气道阻力、改善通气功能。（2）而醛固酮拮抗剂对盐皮质激素受体是有特异性阻滞作用，抑制醛固酮合成，减少醛固酮生成，并且抑制5α-还原酶的活性，导致α异构醛固酮生成减少，而醛固酮在心力衰竭中起重要作用，它不仅调节水钠的稳定、促进钠潴留、加强钾和镁的肾排泄，长期高醛固酮血症促进发生心肌肥厚、纤维增生，增加心脏和血管壁的胶原合成，导致心肌间质弥漫性纤维化及血管周围纤维化，引起心脏舒张功能障碍和收缩功能低下，使心力衰竭加重，而醛固酮拮抗剂恰恰可对抗这些不良反应。参考文献 [1]孙定卫.《硝酸甘油、多巴胺、GIKMg液、力抗栓联合治疗肺心病心功能不全的临床观察》临床荟萃杂志,2001.16（23）.1083. [2]林荣，郭继鸿主编《心血管疾病的现代观点》北京大学医学出版社,2004.6 250页.
阿片受体
阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动（恶心、呕吐反射）有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。 分布及类型 阿片受体体内至少存在8种亚型。在中枢神经系统内至少存在4种亚型：μ、κ、δ、σ。吗啡类药物对不同型的阿片受体，亲和力和内在活性均不完全相同。阿片类药物可以使神经末梢释放乙酰胆碱、去甲肾上腺、多巴胺及P物质等神经递质减少。阿片类作用于受体后，引起膜电位超极化，使神经递质释放减少，从而阻断神经冲动的传递而产生镇痛等各种效应。阿片受体现在可以分为μ、δ、κ、σ四种，每一种受体都有不同亚型。镇痛药能作用于阿片受体，然后作用于内源性镇痛物质。一般，吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。1993年，Yasuda，Meng等报道成功克隆了κ-受体。近来研究表明κ受体有多个亚型。除了经典的κ1外，还存在κ2和κ3亚型。人脑和胎盘组织中有分布。κ- 受体参与镇痛，且与神经内分泌及免疫调节有关。此外，κ受体也调控喷他佐辛样脊髓镇痛、镇静和瞳孔缩小。κ-阿片受体由380个氨基酸组成，同样属于G蛋白偶联受体家族。 作用机理 内阿片肽能神经元→释放内阿片肽（脑啡肽）→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca内流↓、K外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛。外源性阿片类也可作用于阿片受体从而发挥镇痛作用。
醛固酮受体拮抗剂的临床应用
醛固酮受体拮抗剂的临床应用 1. 醛固酮的合成 醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。 2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用 醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。 2.1.钠水储留。 2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。 AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII 效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。 2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。 慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超