IgG4相关性疾病的发病机制及进展_苏玉莹
·综述· IgG4相关性疾病的发病机制及进展
苏玉莹王晨琼董凌莉
【摘要】 IgG4相关性疾病是一种多器官、多系统受累的新被认识的疾病，其主要特征为：血
清IgG4水平升高和病变组织IgG4+浆细胞浸润。IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，可涉及多个学
科，临床易漏诊和误诊。本篇综述将从基因遗传、感染和分子模拟、免疫学角度等多方面阐述IgG4
相关性疾病的发病机制，以加深临床医师对该病的了解。
【关键词】免疫球蛋白G；IgG4相关性疾病
Progress in pathogenesis of IgG4-related disease Su Yuying, Wang chenqiong, Dong Lingli.
Department of Rheumatology and Immunology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science and
Technology, Wuhan 430030, China.
Corresponding author: Dong Lingli, Email: dongll@https://www.wendangku.net/doc/0f13487965.html,
【Abstract】IgG4-related disease, a newly recognized systemic entity, is characterized by elevated
serum levels of IgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-positive plasma cells in
involved tissues. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to be
misdiagnosed or miss diagnosed. In order to better understand this disease, this review elaborated on
update in pathogenesis of IgG4-related disease including genetics, infection and molecular mimicry,
immunology and so on.
【Key words】 Immunoglobulin G; IgG4-related disease
IgG4相关性疾病是近几年才被认识的一种纤维炎症性疾病，其特征为：病变组织中以IgG4＋浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润。临床表现为一个或多个器官受累（包括胰腺、泪腺、唾液腺、胆道、后腹膜、甲状腺、肾、肺等），多伴有血清IgG4水平升高，糖皮质激素治疗有一定缓解，但易复发[1-2]。该病曾历经多次命名，直至2011年被统一命名为IgG4相关性疾病[3]。
IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，确切的病因和发病机制目前仍不清楚。但多因素参与该病发生已被多数学者认可，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。本文将从该病的发病机制方面就近几年的研究做一定综述，以提高临床医师对IgG4相关性疾病的了解，为临床的诊断和治疗提供帮助。
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.14.031
作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科
通讯作者：董凌莉，Email: dongll@https://www.wendangku.net/doc/0f13487965.html,
一、基因遗传学
迄今为止，还没有IgG4相关性疾病家族性发病的报道，但不排除某些基因在该病发病中的作用。在2002年，一项来自日本的对40例自身免疫性胰腺炎（AIP）患者和201例健康对照组基因组学分析研究发现，人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401表达频率显著升高，该基因增加了疾病的易感性[4]。来自韩国的一项类似数量样本的研究发现[5]，HLA-DRB1*0701和DQB1*0202增加了该疾病的易感性；且经过平均40个月的随访发现，出现疾病复发的AIP患者中，70%的患者DQB1的57残基的天冬氨酸被替代为非天冬氨酸，而未复发组占29.6%，这说明非天冬氨酸DQB1* 57的表达与AIP的复发密切相关。活化的T 细胞表面可表达细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）。据来自台湾的研究报道显示，在中国患者中CTLA-4 49A多态性和-318C/+49A/CT60G 单倍体与AIP相关[6]。FCRL（Fc receptor-like）基因与Fcγ受体基因在结构上有高度的同源性。FCRL3多态性与多种自身免疫性疾病相关[7]，如：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，其多态性改变
与NF-κB结合的亲和力，调节FCRL3的表达。而AIP与FCRL3 110A/A基因型相关，并且该易感基因的数目与患者血清IgG4的水平呈正相关[8]。目前大部分观点认为AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中只有Ⅰ型AIP属于IgG4相关性疾病的疾病谱。上述研究报道中，研究对象均为亚洲人群，样本数量不多，大部分研究对象是AIP，且没有将AIP的患者进行分型，可能存在一定局限性。
二、感染和分子模拟
幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶与人类的碳酸酐酶-Ⅱ存在同型体，其同源片段含有HLA分子DRB1*0405[9]。而上文提到DRB1*0405基因是IgG4相关性疾病的易感基因。幽门螺杆菌的纤溶酶原结合蛋白（PBP）与胰腺腺泡上皮细胞泛素蛋白连接酶也有同源性；同时，95%的AIP患者血清抗PBP 抗体阳性[10]。所以HP感染基因易感人群后会通过分子模拟诱发异常的自身免疫应答，造成炎症和组织损伤，导致AIP的发病。故部分学者认为幽门螺杆菌的感染可能参与了IgG4相关性疾病的发病。但纤溶酶原结合蛋白不是幽门螺杆菌所特有，因此其他病原微生物是否参与IgG4相关性疾病的发病有待进一步研究。
三、自身抗体
不少学者认为IgG4相关性疾病是一种自身免疫性疾病，因为发现了一些自身抗体。其中，阳性率较高的是抗纤溶酶原结合蛋白，20例AIP患者中19例血清被检测为阳性[10]。Okazaki等[11]采用ELISA方法或间接荧光抗体的方法，在17例AIP患者中检测出抗乳铁蛋白抗体（ALF）和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）阳性率分别为73%和54%，因此提出抗乳铁蛋白抗体和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体参与了IgG4相关性疾病的发病。并且，患者血清IgG4水平的升高与抗碳酸酐酶Ⅱ抗体的水平呈一定比例[12]。乳铁蛋白和碳酸酐酶均位于外分泌器官，因此两种抗原的分布与IgG4相关性疾病的系统性损害也有一定关系。另一项研究发现26例AIP患者中检测到的潜在的自身抗体——胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂（PSTI），Western blot和ELISA检测的阳性率分别为42.3%和30.8%[13]。上述两种自身抗体均属于IgG1亚型，而不是IgG4的亚型[13]。IgG4相关性疾病患者血清免疫复合物蛋白质组学分析检测到一种自身抗原——13.1 kD蛋白[14]。该分子的具体特性有待于进一步研究。另外，在IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎患者血清中检测到抗核抗体ANA（15.7%），抗双链DNA抗体，类风湿因子（20%）[15]，但滴度均不高，不具特异性，并且其滴度与疾病活动性及临床表现不相关。这一特点，与传统的风湿性疾病如系统性红斑狼疮等的临床特点有一定区别。
四、固有免疫
IgG4相关性疾病是一种免疫调节异常导致的疾病。研究表明，异常的固有免疫应答成为IgG4相关性疾病的发病机制的基础[16]。病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）为病原微生物所特有的分子结构，是宿主泛特异性识别的分子基础。模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）主要表达于固有免疫细胞表面，可识别一种或多种PAMP。Toll样受体（TLR）和NOD 样受体（NLR）均属于模式识别受体。TLR识别结合相应的PAMP启动胞内信号转导，通过激活NF-κB诱导某些免疫效应分子的表达。NLR属于胞内型PRR，与微生物产物结合并激活NF-κβ而诱发炎症反应和免疫应答。体外实验显示[16]，正常人外周血单个核细胞在胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）刺激下通过NOD-2诱导IgG4的产生，而不是通过其他PRR；且CD14+单核细胞是关键，因为去除CD14+单核细胞后在相同刺激下，IgG4的产生明显减少。而IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞在TLR和NLR配体刺激下均产生大量IgG4 [16]。上述IgG4的产生均通过激活NF-κB，CD14+单核细胞产生B细胞活化因子（B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF），刺激B细胞产生IgG4[16]。此外也有研究提出[17]，IgG4相关性疾病嗜碱粒细胞中活化的TLR诱导B细胞产生大量的IgG4，IgG4的产生与BAFF和IL-13密切相关。类似的研究报道[18]发现，在TLR的诱导下，IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞产生大量IgG4和IL-10。BAFF主要参与B细胞的活化、成熟、抗体的产生。近几年的研究[19-20]表明BAFF浓度在IgG4相关性疾病中升高；随着激素的治疗，患者血清BAFF水平、IgG4水平均显著下降。AIP患者血清BAFF水平与血清IgG、IgG4水平相关，且免疫组化检查可见胰腺组织中BAFF、BAFF+淋巴细胞、BAFF+浆细胞浸润[20]。因此提出BAFF可作为预测IgG4相关性疾病活动度的有效指标[19-20]。但BAFF 在该病中的具体发病机制还不清楚，需要进一步研究。由此可见，IgG4相关性疾病的发病离不开固有
免疫应答。
五、适应性免疫
1. Th细胞，Treg细胞和细胞因子：Okazaki 等[11]研究发现，在AIP患者中可检测到Th1/Th2平衡的细胞免疫应答。AIP患者Th2细胞免疫反应增强[18,21-23]。Akitake等[18]认为Th2细胞相关的免疫应答构成IgG4相关性疾病发病的免疫学机制的基础。调节性T细胞Treg表型主要为CD4+CD25+，可表达TGF-β。FoxP3作为一种转录因子，是参与Treg 细胞分化发育的关键调节分子。
IgG4相关性自身免疫性胰腺炎和胆管炎（autoimmune pancreato-cholangitis，AIPC）患者[21]外周血及受累组织中Treg细胞数量增加，Treg细胞分泌的IL-10和TGF-β也增多；IL-4/IFN-γ，IL-5/IFN-γ，IL-13/IFN-γ，IL-10/CD4，TGF-β/CD4比例均升高；FoxP3表达较高，受累组织中通过免疫组化方法检测CD4+CD25+FoxP3Treg细胞。在IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）患者中，FoxP3细胞的数量与IgG4+细胞的数量相关[24]。同时，研究发现[25]，通过real time PCR检测AIPC患者CXCR5和CXCRL13 mRNA水平明显高于慢性胰腺炎和原发性硬化性胆管炎。
对米枯力兹病（Mikulicz disease，MD）患者的研究发现[26]，受累唇腺组织中IL-4、IL-10、FoxP3 mRNA的表达水平与IgG4+/IgG+ mRNA比例呈正相关。与干燥综合征患者及健康对照组相比，MD 患者外周血单个核细胞表达IL-4，IL-5，IL-13增加，IFN-γ表达降低，且肿大的腮腺组织中CD40及CD40L表达升高[27]。并且，MD患者外周血中IFN-γ/IL-4比例相对干燥综合征（SS）患者升高，IgG4水平的升高取决于IFN-γ/IL-4比值的升高[28]。MD患者[29]外周血中Th2细胞来源的IL-21 mRNA 水平较SS患者高，生发中心外的浸润性淋巴细胞中可检测到IL-21，而SS无此特点。受累组织中IL-21的表达与生发中心的数量及IgG4+/IgG+细胞的比例相关。因此推断高表达的IL-21可参与生发中心的形成和IgG4的产生[30]。
有关IgG4相关性间质性肾炎的研究也认为[31]，Th2细胞和Treg细胞在该病的发病中起到重要作用；受累肾脏组织提取RNA，通过real time PCR 发现IL-4、IL-10、TGF-β表达较其他间质性肾炎显著升高。因此，IgG4相关性疾病是Th2细胞和Treg 细胞介导的免疫反应。
IL-4、IL-5、IL-13可促进活化的B细胞产生IgE，促进IgG向IgE的类别转换，促进嗜酸粒细胞的生长、活化和分化。IL-10主要由Th2细胞和Treg细胞产生，可促进B细胞产生IgG4，参与受累组织中IgG4+浆细胞的浸润。Th细胞表面的CD40与B 细胞表面的CD40L结合，向B细胞提供共刺激信号，促进B细胞产生抗体。有研究发现[21,31]，TGF-β是一组调节细胞生长分化的超家族分子，可影响基质和基质细胞的功能，在IgG4相关性疾病的发病中主要参与诱导纤维化。TGF-β主要通过刺激肌成纤维细胞分化，促进I型胶原及热休克蛋白17、骨膜蛋白Periostin的形成从而促进组织纤维化[31-32]。IL-4和IL-13可诱导产生Periostin，它作为一种细胞外基质蛋白，通过促进胶原的合成和分泌，调节成纤维细胞的增殖形成，参与组织纤维化的形成[31-33]。以上研究结果表明TGF-β和Periostin均参与IgG4相关性疾病受累组织的纤维硬化。总之，IgG4相关性疾病是Th2细胞和Treg细胞介导的免疫反应，Th2细胞和Treg细胞及其产生的细胞因子在IgG4的产生中发挥重要作用。
2. B细胞：利妥昔单抗即抗CD20抗体治疗难治性IgG4相关性疾病有效，说明B细胞在IgG4相关性疾病的发病中也起关键作用[23-34]。
3. 肥大细胞：肥大细胞表面可表达FcεR，IgE 通过其Fc段与肥大细胞表面FcεR1结合，促发肥大细胞活化并脱颗粒，参与过敏反应。肥大细胞除了促进B细胞产生IgE外，还可以产生Th2细胞相关细胞因子和Treg细胞相关细胞因子[23,35]。据此推测肥大细胞可能参与了IgG4相关性疾病的发病[23]。
六、过敏反应
在IgG4相关性疾病的发病中，Th2细胞和Treg 细胞等分泌的IL-4、IL-5、IL-13均可促进B细胞产生IgE。患者受累组织中常有嗜酸粒细胞浸润，外周血通常可检测到IgE水平升高和嗜酸粒细胞增多。且部分患者追问既往史，常有药物过敏史及哮喘病史。利妥昔单抗可治疗难治性IgG4相关性疾病，治疗后患者血清IgE水平下降的比IgG4快[23]。因此有观点认为IgG4相关性疾病是是一种慢性过敏反应，但目前未找到特异性的过敏原[23,36]。
七、IgG4
免疫球蛋白按重链氨基酸的不同分为五种类型：IgA，IgM，IgD，IgE和IgG。其中IgG在体内
含量高，分布广，在血液和组织液中约各占50%。正常人血清中的IgG 有四种亚型：IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。其中IgG1含量最高，＞50%；IgG4含量
最少，＜5%[36]。IgG4分子有以下特征：
（1）Fab 段交换，这样IgG4分子将获得两个不同的Fab 段，从而具有两个不同的抗原表位，具有双特异性；（2）IgG4分子的Fc 段与其他亚型的IgG 分子Fc 段交联，从而阻断Fc 受体或其他分子的连接；（3）IgG4Fc 段与不同的Fc 受体或补体蛋白结合，抑制促炎反应，不能刺激下游信号的产生，激活补体能力减弱[36-37]。IgG4相关性疾病患者外周血通常可检测到异常升高的IgG4水平，有学者[37]推测IgG4水平过高的原因有以下两种可能：（1）该抗体作为一种组织破坏性免疫球蛋白参与发病；（2）该抗体是继发于不明原因的炎症刺激诱导免疫应答而产生的。目前的观点更倾向于后者。因为在IgG4阳性浆细胞骨髓瘤患者[38]，病变组织中也有大量的IgG4+浆细胞浸润，且血清IgG4水平持续升高，但未出现典型的IgG4相关性疾病的临床表现。血清IgG4水平升高也见于一些肿瘤性疾病如胰腺癌等疾病[39-40]。因此，升高的血清IgG4不能作为IgG4相关性疾病发病的主要病因，也不能作为该病唯一的诊断标准。但IgG4是否具有病理作用有待更进一步的研究。
综上所述，IgG4相关性疾病病因及发病机制复杂且目前尚未完全明了。目前对IgG4相关性疾病发病机制的研究还多限于IgG4相关性胰腺炎和泪腺、唾液腺炎，少部分是间质性肾炎等。但遗传因素、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等，共同参与发病（图1）。了解其发病机制和病理特征将有助于疾病的诊断和治疗，且能为病因学相关的靶向治疗提供依据。
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（收稿日期：2014-05-12）
（本文编辑：张志巍）
苏玉莹，王晨琼，董凌莉. IgG4相关性疾病的发病机制及进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8（14）：2713-2717.
IgG4相关性疾病
IgG4相关性疾病 IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。 【历史】 IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征 (IgG 4+-MOLPS)。2007年Bjornsso等建议使用IgG 4 相关性胆管炎(immunoglobulin G 4 associated cholangitis，IAC)这一名称。 2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。 【病理】 IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。 【I gG 4 的特点及发病机制】 人类IgG有四个亚型：IgG 1～IgG 4 。IgG 4 是IgG的一个亚类，健康人血清中 IgG 4仅占IgG的3～6％。IgG 4 的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导 IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG 4 。
IgG4相关性疾病国际指南共识解读
IgG4相关性疾病国际指南共识解读 作者：北京协和医院风湿免疫科张文 来源：中国医学论坛报 2003年，日本学者首次提出IgG4相关性疾病的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可。2010年，《自身免疫病综述》（AutoimmunRev）杂志以题为《一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱》的文章，宣布了这一新病种。IgG4相关性疾病是可累及全身多个器官、系统的自身免疫性疾病，为了帮助广大医师能够更直观和深入地了解该病，本报特邀参与制订全球首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的唯一中国专家、北京协和医院的张文教授对该共识进行解读。 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。该病的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官大量淋巴细胞浸润，形成生发中心，特别是IgG4阳性浆细胞浸润突出。IgG4-RD的临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。 我国许多专科近年来也对IgG4-RD开展了许多研究，北京协和医院从2011年起在全国率先进行该病的前瞻性队列研究，目前已有超过250例IgG4-RD患者进行长期规律随诊。 《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》于2015年3月发表于《关节炎和风湿病》（Arthritis Rheumatol）杂志。参加指南制定的专家共42名，
均是对该病有一定研究经验、并发表过相关论文的专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国）。其中包括18位胃肠病学、13位风湿病学和代表8个医学专业11位其他专科专家。该指南共有七项声明，是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见，对指导该病的临床实践有着重要的意义。 以下将对《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的声明进行简要解读。 一、关于患者评价 声明一：对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及放射学检查。96%同意，证据级别：4，推荐级别：C。 解读：该项声明强调了对拟诊IgG4-RD患者的全面评估。第一，由于该病是一种多器官、多系统受累的疾病，且部分脏器受累早期可能不伴有临床症状，因此全面评估有助于了解疾病的全貌。该病最常见的临床表现包括以泪腺、唾液腺受累为突出特征的米库利奇病；累及胰腺和胆管的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎；纵隔或腹膜后受累导致相应的硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎；肺部受累如肺部结节或肿块、间质性肺病、胸膜增厚、结节或胸腔积液、气管支气管狭窄、支气管壁增厚等；肾脏受累表现为小管间质性肾炎和梗阻性肾病等；淋巴结病；其他受累器官包括自身免疫性垂体炎、硬化性甲状腺炎、硬化性前列腺炎、炎性假瘤等。患者临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状，甚至脏器纤维化而导致器官功能衰竭。 第二，许多疾病的临床表现与IgG4-RD相似，全面评估有助于鉴别诊断。
2019年IgG4相关性疾病的诊断共识
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2019年IgG4相关性疾病的诊断共识 2019 年 IgG4 相关性疾病的诊断共识摘要： 背景 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4 水平升高、组织器官肿胀、 IgG4 阳性浆细胞浸润为特点。 尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。 IgG4 相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家： 风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就 IgG4 相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多 IgG4-RD 病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准： 1.血清 IgG4 升高（=135mg/dl） 2.病理活检提示浸润的 IgG4 阳性浆细胞： IgG4+/IgG+比率40%，并且10 个 IgG4+浆细胞/HPF。 因为综合诊断标准对IgG4 相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于 IgG4 相关性米库利奇病（MD）、 IgG4 相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高 IgG4相关性 MD、 KD、 1 / 7
AIP 的诊断敏感度。 引言 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此 IgG4 相关性疾病是一个疾病群，包括MD、 AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组诊断标准提出的背景一般知识： 尽管两个研究小组分析 IgG4-RD 患者的大量临床资料，得到以下共识： 1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体等等，临床症状取决于病灶部位； 2.主要为中老年人男性群体，临床表现相对温和，以受累器官肿胀、损害而就诊； 3.很多患者对类固醇激素有效； 4.尽管都表现为血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异。 共同的特点是： 组织纤维化及硬化，伴血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润表现。 IgG4-RD 命名 IgG4 相关性疾病，曾叫 IgG4 相关性硬化病、IgG4 相关性自身免疫性疾病、 IgG4相关性浆细胞综合征、 IgG4 相
2011年IgG4相关性疾病的诊断共识
2011年IgG4相关性疾病的诊断共识 摘要： 背景IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4水平升高、组织器官肿胀、IgG4阳性浆细胞浸润为特点。尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。IgG4相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家：风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就IgG4相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多IgG4-RD病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准：1.血清IgG4升高（>=135mg/dl）2.病理活检提示浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF。因为综合诊断标准对IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于IgG4相关性米库利奇病（MD）、IgG4相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高IgG4相关性MD、KD、AIP的诊断敏感度。 引言IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此IgG4相关性疾病是一个疾病群，包括MD、AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组…… 诊断标准提出的背景 一般知识： 尽管两个研究小组分析IgG4-RD患者的大量临床资料，得到以下共识：1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、
IgG4相关性疾病分析
IgG4相关性疾病分析1例 中国医学论坛报2013-03-08 1995年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后，IgG4相关性疾病开始引起人们的关注并于2010年被正式命名。此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE 水平升高及高球蛋白血症。本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。 病史回顾 主诉：患者男性，59岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。 现病史：3年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色陶土样；腹部CT提示“胰头癌”。行胰腺十二指肠切除术（Whipple手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、GGT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发
作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干燥综合征”。中药治疗3个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.5℃~39℃，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。 既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟35年，2~3包/天，已戒烟5~6年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒5~6年。 体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约20 cm的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。 实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（↑），ALP 260 U/L（↑），肌酐171 μmol/L （↑），二氧化碳结合力15.2 mmol/L（↓），血糖7.33 mmol/L（↑）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸3.38 pmol/L（↓），三