IgG4相关性疾病国际指南共识解读

IgG4相关性疾病国际指南共识解读

作者：北京协和医院风湿免疫科张文

来源：中国医学论坛报 2003年，日本学者首次提出IgG4相关性疾病的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可。2010年，《自身免疫病综述》（AutoimmunRev）杂志以题为《一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱》的文章，宣布了这一新病种。IgG4相关性疾病是可累及全身多个器官、系统的自身免疫性疾病，为了帮助广大医师能够更直观和深入地了解该病，本报特邀参与制订全球首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的唯一中国专家、北京协和医院的张文教授对该共识进行解读。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。该病的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官大量淋巴细胞浸润，形成生发中心，特别是IgG4阳性浆细胞浸润突出。IgG4-RD的临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。

我国许多专科近年来也对IgG4-RD开展了许多研究，北京协和医院从2011年起在全国率先进行该病的前瞻性队列研究，目前已有超过250例IgG4-RD患者进行长期规律随诊。

《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》于2015年3月发表于《关节炎和风湿病》（Arthritis Rheumatol）杂志。参加指南制定的专家共42名，

均是对该病有一定研究经验、并发表过相关论文的专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国）。其中包括18位胃肠病学、13位风湿病学和代表8个医学专业11位其他专科专家。该指南共有七项声明，是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见，对指导该病的临床实践有着重要的意义。

以下将对《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的声明进行简要解读。

一、关于患者评价

声明一：对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及放射学检查。96%同意，证据级别：4，推荐级别：C。

解读：该项声明强调了对拟诊IgG4-RD患者的全面评估。第一，由于该病是一种多器官、多系统受累的疾病，且部分脏器受累早期可能不伴有临床症状，因此全面评估有助于了解疾病的全貌。该病最常见的临床表现包括以泪腺、唾液腺受累为突出特征的米库利奇病；累及胰腺和胆管的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎；纵隔或腹膜后受累导致相应的硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎；肺部受累如肺部结节或肿块、间质性肺病、胸膜增厚、结节或胸腔积液、气管支气管狭窄、支气管壁增厚等；肾脏受累表现为小管间质性肾炎和梗阻性肾病等；淋巴结病；其他受累器官包括自身免疫性垂体炎、硬化性甲状腺炎、硬化性前列腺炎、炎性假瘤等。患者临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状，甚至脏器纤维化而导致器官功能衰竭。

第二，许多疾病的临床表现与IgG4-RD相似，全面评估有助于鉴别诊断。

第三，要正确认识血清IgG4水平的诊断价值。该指标升高可见于多种疾病，如风湿免疫病、肿瘤、感染等，其敏感性较高，但特异性较低，阳性预测值低，而阴性预测值高，因此需要对该指标的升高进行正确分析。

二、关于治疗前的组织学确认

声明二：强烈推荐进行组织活检以确认诊断并排除恶性病变和其他IgG4-RD类似疾病。94%同意，证据级别：5，推荐级别：D。

解读：IgG4-RD特征性的形态学特点为：淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、阻塞性静脉炎，大量的IgG4阳性浆细胞浸润对IgG4-RD的诊断是必需的，若每高倍镜视野IgG4阳性浆细胞＞30个，且IgG4+/IgG+浆细胞的比值＞50%，通常高度提示IgG4-RD。然而，多种疾病（如抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、多种恶性肿瘤等）的病理表现可与IgG4-RD相似，应注意鉴别。

三、关于治疗适应证

声明三：有症状、病情活动的所有IgG4-RD患者都需要进行治疗，一些患者需要紧急治疗。部分无症状IgG4-RD的患者也需要治疗。87%同意，证据级别：4，推荐级别：C。

解读：凡是有症状且病情活动的患者都需要治疗，早期干预可防止进展为慢性和不可逆的纤维化阶段。合并以下器官受累的患者需要积极治疗：主动脉炎、腹膜后纤维化、近端胆管狭窄、小管间质性肾炎、硬脑膜炎、胰腺增大、心包炎等。部分无症状，经检查发现重要脏器受累，可能造成重度、不可逆的后果者也

需治疗。一些临床轻、进展慢，非重要脏器受累者可暂不治疗，进行观察。对于高度纤维化的病变疗效不佳。

四、关于糖皮质激素诱导缓解的治疗

声明四：除非存在禁忌证，否则对所有活动性、未治疗的IgG4-RD患者而言，糖皮质激素是缓解诱导的一线药物。94%同意，证据级别：2b，推荐级别：B。

解读：糖皮质激素是治疗IgG4-RD的首选药物，推荐剂量为30～40mg/d，可根据体重和病情进行适当调整。多数患者病情改善。当病情得到控制后应规律将剂量递减，至最小维持量维持。应注意的是：停用激素病情复发率高，部分患者即使使用小剂量激素维持，病情也可能复发，因此治疗过程中应密切监测病情变化。

五、关于不含类固醇药物（免疫抑制剂/其他）的使用

声明五：部分，但非全部患者在起始治疗时就需要联合使用糖皮质激素和免疫抑制药物。这是因为一些患者单用糖皮质激素治疗不能有效控制疾病，同时长期糖皮质激素的不良反应也会对患者产生高风险。46%同意，证据级别：4，推荐级别：C。

解读：由于激素递减或小剂量维持时复发常见，因此推荐免疫抑制剂可在以下情况下使用：①病情活动而不能递减激素时应该联合免疫抑制剂；②小剂量激素维持时病情复发者；③部分专家建议在多器官受累，病情较重的患者起始治疗

时也可加用免疫抑制剂联合治疗。传统的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺等。生物靶向治疗药物，如抗CD20的利妥昔单抗，对IgG4-RD患者也有较好的疗效。

六、诱导缓解后的维持治疗

声明六：诱导缓解成功后，特定患者可以从维持疗法获益。94%同意，证据级别：2b，推荐级别：B。

解读：已证实，小剂量激素维持的复发率显著低于停用激素者，因此推荐在疾病诱导缓解后应进行长时间的维持治疗，维持治疗的药物可为小剂量糖皮质激素，或任何一种免疫抑制剂，或两者联合。维持治疗的时间目前尚无定论，部分患者可能需要数年甚至更长时间进行维持治疗。

七、疾病复发的管理

声明七：IgG4-RD患者诱导缓解后如停药复发可用糖皮质激素重新进行治疗，同时应考虑在复发患者缓解维持期联合使用免疫抑制剂。81%同意，证据级别：4，推荐级别：C。

解读：IgG4-RD是一种较容易复发的疾病，该病复发包括停药后复发和药物递减过程中病情反复。上述两种情况发生时均应调整治疗，如重新使用或加大糖皮质激素用量，对激素递减过程中即复发的患者建议联合免疫抑制剂，或使用利妥昔单抗等。在治疗复发的患者时既要关注病情的活动，又要尽量避免药物的不良反应。

首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》是多个国家、不同专科、研究IgG4-RD的专家制订而成，是首次总结各国医师对该病的诊治策略，该指南对我国医学工作者研究和管理IgG4-RD患者也有非常重要的指导意义。指南的最后也提出，由于对该病认识的时间短，在其发病机制、诊断和治疗以及预后等多方面仍面临多种挑战，因此IgG-RD的研究任重而道远。

英文全文：

IgG4相关性疾病

IgG4相关性疾病 IgG4相关性疾病是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、系统性疾病，该类疾病以血清IgG4水平升高以及IgG4阳性细胞浸润多种器官和组织为特征。常见受累器官包括泪腺、胰腺和腹膜后间隙等，累及的器官或组织由于慢性炎症及纤维化进程可导致弥漫性肿大。该类疾病对皮质激素治疗反应良好。 【历史】 IgG4相关性疾病的发现可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。自身免疫性胰腺炎首先于1995年由Yoshida等提出，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 AIP与IgG4相关性疾病阳性浆细胞的关系于2001年首次被介绍并提出，AIP 常合并其他器官和组织，如唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，而这些器官和组织的（包括AIP）典型活检标本显示，有大量IgG4相关性疾病阳性淋巴细胞浸润。此后，随着研究的不断深入，Kamisawa等于2003年首次引入IgG4系统性病概念，即IgG4相关性疾病，又称为lgG4多器官淋巴细胞增生综合征 (IgG 4+-MOLPS)。2007年Bjornsso等建议使用IgG 4 相关性胆管炎(immunoglobulin G 4 associated cholangitis，IAC)这一名称。 2010年，在AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。 【病理】 IgG4相关性疾病的病理改变为组织及多个器官中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，进而导致纤维化和硬化。组织淋巴浆细胞浸润、弥漫而致密的纤维化是这类疾病的特点，也可有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润。肝、肺、垂体等可表现为炎性假瘤，少见淋巴滤泡形成，淋巴浆细胞浸润导致闭塞性静脉炎，大小静脉包括门静脉均可受累。免疫组化显示，浸润的淋巴细胞主要是CD4+或CD8+T细胞和IgG4+浆细胞，其中IgG4+浆细胞＞30个/HP。 【I gG 4 的特点及发病机制】 人类IgG有四个亚型：IgG 1～IgG 4 。IgG 4 是IgG的一个亚类，健康人血清中 IgG 4仅占IgG的3～6％。IgG 4 的产生需要Th2的辅助，与IgE类似，因此诱导 IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG 4 。

IgG4相关性疾病国际指南共识解读

IgG4相关性疾病国际指南共识解读 作者：北京协和医院风湿免疫科张文 来源：中国医学论坛报 2003年，日本学者首次提出IgG4相关性疾病的概念，之后该病逐渐得到各国医学界的广泛重视和认可。2010年，《自身免疫病综述》（AutoimmunRev）杂志以题为《一种新的综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱》的文章，宣布了这一新病种。IgG4相关性疾病是可累及全身多个器官、系统的自身免疫性疾病，为了帮助广大医师能够更直观和深入地了解该病，本报特邀参与制订全球首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的唯一中国专家、北京协和医院的张文教授对该共识进行解读。 IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、系统性、自身炎症性疾病。该病的主要临床特征是受累器官肿胀、纤维化和硬化，患者血清IgG4细胞水平显著增高，受累组织和器官大量淋巴细胞浸润，形成生发中心，特别是IgG4阳性浆细胞浸润突出。IgG4-RD的临床谱广泛，涉及众多临床专业科室，患者可能因不同脏器受累表现而首诊于不同专科门诊，也可能同时多种器官受累而被归为疑难杂症。 我国许多专科近年来也对IgG4-RD开展了许多研究，北京协和医院从2011年起在全国率先进行该病的前瞻性队列研究，目前已有超过250例IgG4-RD患者进行长期规律随诊。 《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》于2015年3月发表于《关节炎和风湿病》（Arthritis Rheumatol）杂志。参加指南制定的专家共42名，

均是对该病有一定研究经验、并发表过相关论文的专家组成，分别来自亚洲（日本、韩国、中国）、北美（美国、加拿大）和欧洲（意大利、德国、瑞典、法国）。其中包括18位胃肠病学、13位风湿病学和代表8个医学专业11位其他专科专家。该指南共有七项声明，是迄今为止国际上关于IgG4-RD诊治和管理的首个指导性意见，对指导该病的临床实践有着重要的意义。 以下将对《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际指南共识》的声明进行简要解读。 一、关于患者评价 声明一：对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及放射学检查。96%同意，证据级别：4，推荐级别：C。 解读：该项声明强调了对拟诊IgG4-RD患者的全面评估。第一，由于该病是一种多器官、多系统受累的疾病，且部分脏器受累早期可能不伴有临床症状，因此全面评估有助于了解疾病的全貌。该病最常见的临床表现包括以泪腺、唾液腺受累为突出特征的米库利奇病；累及胰腺和胆管的自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎；纵隔或腹膜后受累导致相应的硬化性纵隔炎或腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎；肺部受累如肺部结节或肿块、间质性肺病、胸膜增厚、结节或胸腔积液、气管支气管狭窄、支气管壁增厚等；肾脏受累表现为小管间质性肾炎和梗阻性肾病等；淋巴结病；其他受累器官包括自身免疫性垂体炎、硬化性甲状腺炎、硬化性前列腺炎、炎性假瘤等。患者临床症状因受累器官不同而各异，可出现阻塞、压迫症状，甚至脏器纤维化而导致器官功能衰竭。 第二，许多疾病的临床表现与IgG4-RD相似，全面评估有助于鉴别诊断。

2019年IgG4相关性疾病的诊断共识

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 2019年IgG4相关性疾病的诊断共识 2019 年 IgG4 相关性疾病的诊断共识摘要： 背景 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4 水平升高、组织器官肿胀、 IgG4 阳性浆细胞浸润为特点。 尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。 IgG4 相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家： 风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就 IgG4 相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多 IgG4-RD 病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准： 1.血清 IgG4 升高（=135mg/dl） 2.病理活检提示浸润的 IgG4 阳性浆细胞： IgG4+/IgG+比率40%，并且10 个 IgG4+浆细胞/HPF。 因为综合诊断标准对IgG4 相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于 IgG4 相关性米库利奇病（MD）、 IgG4 相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高 IgG4相关性 MD、 KD、 1 / 7

AIP 的诊断敏感度。 引言 IgG4 相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此 IgG4 相关性疾病是一个疾病群，包括MD、 AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组诊断标准提出的背景一般知识： 尽管两个研究小组分析 IgG4-RD 患者的大量临床资料，得到以下共识： 1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体等等，临床症状取决于病灶部位； 2.主要为中老年人男性群体，临床表现相对温和，以受累器官肿胀、损害而就诊； 3.很多患者对类固醇激素有效； 4.尽管都表现为血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润，但是受累器官纤维化严重程度因器官而异。 共同的特点是： 组织纤维化及硬化，伴血清 IgG4 升高、病理活检提示 IgG4 阳性浆细胞浸润表现。 IgG4-RD 命名 IgG4 相关性疾病，曾叫 IgG4 相关性硬化病、IgG4 相关性自身免疫性疾病、 IgG4相关性浆细胞综合征、 IgG4 相

2011年IgG4相关性疾病的诊断共识

2011年IgG4相关性疾病的诊断共识 摘要： 背景IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，以血清IgG4水平升高、组织器官肿胀、IgG4阳性浆细胞浸润为特点。尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标准。IgG4相关性疾病的诊断共识的提出，旨在为临床医生提供实用性的帮助。 方法日本的两个研究小组，包括各个领域的专家：风湿学、血液学、神经学、肾脏学、消化学、统计学方面等等，分别就IgG4相关性疾病的病因及发病机制、诊断标准两个方面做了大量而细心的临床工作。 结果尽管很多IgG4-RD病人表现为多个器官受累，共时发生或者不同步的，根据其异同点而得到的诊断标准：1.血清IgG4升高（>=135mg/dl）2.病理活检提示浸润的IgG4阳性浆细胞：IgG4+/IgG+比率>40%，并且>10个IgG4+浆细胞/HPF。因为综合诊断标准对IgG4相关性自身免疫性胰腺炎（IgG4-related AIP）不够敏感，而对于IgG4相关性米库利奇病（MD）、IgG4相关性肾炎（KD）敏感，所以运用综合性诊断标准结合器官特异性的诊断标准，可以显著提高IgG4相关性MD、KD、AIP的诊断敏感度。 引言IgG4相关性疾病是一种新型的临床疾病实体，病因不明，多器官受累，包括胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、皮肤、甲状腺、垂体、中枢神经、淋巴结等器官、组织的慢性炎性病变，因此IgG4相关性疾病是一个疾病群，包括MD、AIP、下垂体炎、间质性肺炎、间质性肾炎、前列腺炎、淋巴结病、后腹膜腔纤维化、主动脉炎等等，尽管此类在临床上并不少见，但是目前仍然没有明确的诊断标，日本的两个研究小组…… 诊断标准提出的背景 一般知识： 尽管两个研究小组分析IgG4-RD患者的大量临床资料，得到以下共识：1.可以发生在多个器官，包括中枢、胰腺、泪腺、唾液腺、后腹膜、胆道、肾脏、肺脏、

IgG4相关性疾病分析

IgG4相关性疾病分析1例 中国医学论坛报2013-03-08 1995年日本学者提出自身免疫性胰腺炎（AIP）可能与免疫相关后，IgG4相关性疾病开始引起人们的关注并于2010年被正式命名。此类疾病包括米库利兹病、硬化性胆管炎、间质性肾炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化及垂体炎等多个疾病谱，血清学可表现为IgE 水平升高及高球蛋白血症。本文拟从病例来介绍此类疾病的相关诊疗知识。 病史回顾 主诉：患者男性，59岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。 现病史：3年前，患者出现进行性巩膜及全身皮肤黄染，伴瘙痒；小便呈深黄色，大便呈白色陶土样；腹部CT提示“胰头癌”。行胰腺十二指肠切除术（Whipple手术），病理检查示，慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。于消化科及眼科就诊，给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、GGT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发

作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。实验室检查示，抗核抗体（ANA）阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性，类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）均升高。唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润。考虑为“干燥综合征”。中药治疗3个月后，症状无明显缓解。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.5℃~39℃，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。 既往史：7年前，患者被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。患者吸烟35年，2~3包/天，已戒烟5~6年；饮酒35年，平均每周1次，每次饮白酒2斤，已戒酒5~6年。 体格检查：颏下可触及一个直径约1 cm的淋巴结，无明显压痛。双侧腮腺肿胀、无明显压痛，腮腺导管口无溢液及溢脓。心、肺查体未见明显异常。腹正中线处可见一个长约20 cm的暗红色瘢痕。全身关节无压痛、肿胀及活动受限，双下肢无水肿。 实验室检查：血及便常规正常。尿常规示，潜血（+）。生化检查示， GGT 81 U/L（↑），ALP 260 U/L（↑），肌酐171 μmol/L （↑），二氧化碳结合力15.2 mmol/L（↓），血糖7.33 mmol/L（↑）。甲状腺功能检查示，游离三碘甲状腺原氨酸3.38 pmol/L（↓），三