制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性实施报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目
1．总论
1.1概述
1.1.1 项目名称、主办单位及负责人
项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目
主办单位：++++++制药厂
负责人：++++++
可行性研究报告编制单位：安徽省++++++设计研究院
负责人：++++++
1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义
++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。
在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍，
D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。
D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与
传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。
该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有：
1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题；
2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。
3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。
1.2编制依据和原则
1.2.1 编制依据
a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批
重点技术改造项目导向性计划的通知。
b.++++++制药厂提供的有关技术资料。
c. ++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同
书。
1.2.2 编制原则
a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则；
b.工程方案先进可靠、经济合理；
c.符合国家有关管理部门对建筑、环保、消防、安全、劳动保护等专
项要求；
a.充分利用建设单位现有的技术、装备、场地、设施；
d.工程经济和财务分析符合国家财政、金融和计划发展委员会的政策
规定。
1.3 可行性研究的工作范围分工
1.3.1 可行性研究的工作范围
a.拟建新产品的市场预测；
b.产品方案及建设规模的论证；
c.建设条件的论证；
d.原辅材料及供应情况的论证；
e.工艺技术方案和公用设施配套情况；
f.环境保护及综合处理意见；
g.项目实施进度建议；
h.工程投资结算及资金筹措；
i.项目经济效益分析评估。
1.3.2 可行性研究的分工
a.以上工作由+++++设计院承担完成；
b.建设单位提供必要的建设基础资料、市场需求情况的资料，产
品的基本情况及相关资料，协助参与编制工作。
1.4 主要技术经济指标
2、需求预测
2.1 国内外需求量预测
2.1.1 产品规格、标准、主要用途。
规格：医药中间体
类别：半合成β—内酰胺类抗生素侧链。
质量标准（见表2）
表1 质量指标（Q/320000NJTO1-2000）
主要用途：
D—对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青β—内酰胺抗生素类药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素（阿莫西林），羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素、羟氨苄唑头孢菌素，其中以羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂需要的D—对羟基苯甘氨酸量最大。
2.1.2 国内外该产品的研制情况和发展趋势
羟氨苄青霉素及其克拉维酸盐复合制剂以其稳定性好，副作用小，抗菌效果好、口服方便被世界卫生组织列为推荐药品，其产量在最近几年
D-对羟基苯甘氨酸的制备
D-对羟基苯甘氨酸的制备 制药081（10084349）刘朝阳 1前言 1.1目的 D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。 1.2产品介绍 D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。 【结构式】 D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α- 氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C 6H 4 NH 2 CH 2 COOH,分子量167.2。 【性状】 白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。 1.3研究意义 D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。
2合成方法综述 合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。 2.1D,L-HPG的合成 化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成 D-HPG逐渐成为研究的热点。 2.1.1生物催化合成法 与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-对羟基苯海因(D,L-HPH)为原料经酶催化合 成D-HPG上。 第一步使用D-海因酶作用在底物D,L-HPH上,使其进行不对称开环生成N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸,第二步再将N-氨基甲酰 -D -对羟基苯甘氨酸用化学方法水解脱去氨甲酰基得D-HPG。 该方法的优点在于D-海因酶能选择性水解D-HPH,而L-HPH在碱性条件下可以自发消旋为D,L-HPH,底物的利用率达到100%,但反应第二步采用化学方法水解,污染问题仍较为严重。 2.1.2化学合成法 化学合成因其具有生产工艺简单,易于操作等优点，目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的D,L-HPG，然后再进行拆分获得D-HPG的两步法。有些方法还包括将不需要的L-HPG进行消旋化。 D,L-HPG的化学合成方法主要有以下几种。 2.1.2.1对甲氧基苯甲醛法 该法是早期用于工业生产D,L-HPG的合成方法。对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或醇溶液中,经环合、加压碱水解和脱甲基,得到D,L-HPG。
制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性实施报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 1．总论 1.1概述 1.1.1 项目名称、主办单位及负责人 项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 主办单位：++++++制药厂 负责人：++++++ 可行性研究报告编制单位：安徽省++++++设计研究院 负责人：++++++ 1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义 ++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。 在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍， D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。 D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与
传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。 该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有： 1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题； 2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。 3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。 1.2编制依据和原则 1.2.1 编制依据 a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批 重点技术改造项目导向性计划的通知。 b.++++++制药厂提供的有关技术资料。 c. ++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同 书。 1.2.2 编制原则 a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则； b.工程方案先进可靠、经济合理；
左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展
2012年 第15期 广 东 化 工 第39卷 总第239期 https://www.wendangku.net/doc/0c15201530.html, · 27 · 左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展 季雪峰1，陈小明2 (1．江苏省泰兴市扬子医药化工有限公司，江苏 泰兴 225400；2．江苏省泰兴中等专业学校，江苏 泰兴 225400) [摘 要]左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的精细化工产品，也是合成多种抗生素的重要中间体，近年来对它的拆分技术研究收到了国内外的广泛关注。文章主要评述了左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术，分析了其拆分方法，并简要评析了它的发展前景及国内外的需求情况、开发情况及各自的优缺点。 [关键词]左旋对羟基苯甘氨酸；拆分；半合成青霉素 [中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0027-03 Separation Technical Development of D-P-Hydroxyphenlycine Ji Xuefeng 1, Chen Xiaoming 2 (1. Taixing City Yangtze Pharm Chemical industry Co., Ltd., Taixin 225411； 2. JiangSu Province TaiXing Secondary Specialized School, Taixin 225400, China) Abstract: D-P-Hydroxyphenlycine is an important fine chemical products, but also a variety of synthetic antibiotics important intermediates, in recent years for its separation technology research received wide attention both at home and abroad. The paper mainly reviewed the D-P-Hydroxyphenlycine separation technology, analyzes its split method, and briefly analyzes its development prospect and the demand situation at home and abroad, development situation and their respective advantages and disadvantages. Keywords: D-P-Hydroxyphenlycine ；split ；seisyuthetic penicillin 1 概述 左旋对羟基苯甘氨酸通常写作D-(-)-α-对羟基苯甘酸。全名为D-(-)-α-氨基-α-对羟基苯乙酸或者称左旋-1-对羟基苯基-氨基乙酸。其外观为白色晶体粉末，含量≥98.5 %，比旋度-155°~-161°，干燥失重≤0.3 %，左旋对羟基苯甘氨酸是合成羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇以及头孢羟氨唑等药品必不可少的侧链酸。因其用途广泛[1-3]而且合成的医药产品既可注射又可以口服，临床疗效优于氨苄西林，因此在国内外市场用量较大，发展前途广阔。 2 国内外生产及需求情况 国外70年代即大批量生产对羟基苯甘氨酸，用于生产阿莫西林。近年来，欧美等发达国家年需求量在万吨以上。世界上侧链化合物左旋对羟基苯甘氨酸规模较大的供应商是荷兰DSM 公司，西班牙Derivados 公司等，新加坡也有千吨级的生产装置。 国内主要生产厂家有河北宏源集团1000 t/a 、浙江横店集团1000 t/a 、山东飞达化工有限公司1000 t/a 、山东沭化集团400 t/a 、哈尔滨龙旭精细化工有限公司300 t/a 、江苏泰兴扬子医药化工有限公司400 t/a 。 左旋对羟基苯甘氨酸的世界需求主要集中在欧、美、亚等地区。其中欧美发达国家的年需求量在万吨以上，在我国每年也以8 %的速度稳定增长。因半合成青霉素的市场潜力巨大，各大公司为了扩大半合成青霉素的市场份额，降低生产成本，都要采购中间体自产原料，中间体市场将更加活跃。 3 生产工艺 3.1 化学拆分法 化学拆分法[4]是一种广泛使用的拆分方法。该方法利用光学活性剂和混旋的对羟基苯甘氨酸反应生成非对映异构体，再利用生产的非对映异构体的物理性质(如溶解度、蒸汽压、吸收系数等) 的差异将其拆分[5]。 具体过程为先将DL-PHPG 在甲醇中以硫酸催化生成甲酯，然后在溶剂中加入拆分剂加热生成DL-PHPG 甲酯?拆分剂盐的饱和溶液，再加入D 或L-PHPG 甲酯?拆分剂盐晶种，在一定温度下分步拆分得D 或L-异构体盐，L-异构体盐经消旋化后再重复拆分，D-异构体盐需经水解、中和得D-HPG 。本法的关键是拆分剂的选择，常用的有：手性酒石酸、樟脑磺酸类、苯磺酸等。以酒石酸为拆分剂，原料易得，成本低，但是工艺步骤多，反应时间长，单程转化率低(仅50 %)；溴化樟脑磺酸的拆分效果好，转化率也较高，单程转化率超过60 %，是发展的方向。而苯磺酸这类非光活性拆分剂，因易于回收，成本较低，也具有较广 阔的运用前景。 化学拆分法的原理如下： HO COOH NH 2 HO NH 2 DL-型 DL-型 酒石酸 3D-酒石酸 D-型 H 2SO 4 3.2 诱导结晶法 诱导结晶法是利用非对映异构体拆分剂盐的物理性质的差异(即利用氨基化合物的旋光异构体在一定温度时较外消旋的溶解度小，易析出的性质)，在外消旋的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种，诱导与晶体相同的异构体先行析出，从而达到分离的目的[6-7]。将DL-对羟基苯甘氨酸形成饱和溶液，然后加入D 型晶种并加入一定量的酒精，使其形成过饱和溶液，逐渐降温结晶，既可以得到较纯的D-对羟基苯甘氨酸。由于对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度很小，不易制备饱和溶液，故需要制成与其相应的盐类或衍生物，再进行诱导拆分，即将其诱导析出，得率能达到90 %左右。请见示意简图： 诱导结晶法常用的拆分剂有：手性酒石酸、溴代磺酸类、(对甲基)苯磺酸、硫酸等。具体的拆分路线如下： [收稿日期] 2012-09-20 [作者简介] 季雪峰(1973-)，男，泰兴人，工程师，主要研究方向为有机合成。
年产1500吨左旋对羟基苯甘氨酸及其邓氏钾盐项目可行性研究报告
覆膜胶水项目可行性研究报告 核心提示：覆膜胶水项目投资环境分析，覆膜胶水项目背景和发展概况，覆膜胶水项目建设的必要性，覆膜胶水行业竞争格局分析，覆膜胶水行业财务指标分析参考，覆膜胶水行业市场分析与建设规模，覆膜胶水项目建设条件与选址方案，覆膜胶水项目不确定性及风险分析，覆膜胶水行业发展趋势分析 提供国家发改委甲级资质 专业编写： 覆膜胶水项目建议书 覆膜胶水项目申请报告 覆膜胶水项目环评报告 覆膜胶水项目商业计划书 覆膜胶水项目资金申请报告 覆膜胶水项目节能评估报告 覆膜胶水项目规划设计咨询 覆膜胶水项目可行性研究报告 【主要用途】发改委立项，政府批地，融资，贷款，申请国家补助资金等【关键词】覆膜胶水项目可行性研究报告、申请报告 【交付方式】特快专递、E-mail 【交付时间】2-3个工作日 【报告格式】Word格式；PDF格式 【报告价格】此报告为委托项目报告，具体价格根据具体的要求协商，欢迎进入公司网站，了解详情，工程师（高建先生）会给您满意的答复。 【报告说明】 本报告是针对行业投资可行性研究咨询服务的专项研究报告，此报告为个性化定制服务报告，我们将根据不同类型及不同行业的项目提出的具体要求，修订报告目录，并在此目录的基础上重新完善行业数据及分析内容，为企业项目立项、上马、融资提供全程指引服务。 可行性研究报告是在制定某一建设或科研项目之前，对该项目实施的可能
性、有效性、技术方案及技术政策进行具体、深入、细致的技术论证和经济评价，以求确定一个在技术上合理、经济上合算的最优方案和最佳时机而写的书面报告。可行性研究报告主要内容是要求以全面、系统的分析为主要方法，经济效益为核心，围绕影响项目的各种因素，运用大量的数据资料论证拟建项目是否可行。对整个可行性研究提出综合分析评价，指出优缺点和建议。为了结论的需要，往往还需要加上一些附件，如试验数据、论证材料、计算图表、附图等，以增强可行性报告的说服力。 可行性研究是确定建设项目前具有决定性意义的工作，是在投资决策之前，对拟建项目进行全面技术经济分析论证的科学方法，在投资管理中，可行性研究是指对拟建项目有关的自然、社会、经济、技术等进行调研、分析比较以及预测建成后的社会经济效益。在此基础上，综合论证项目建设的必要性，财务的盈利性，经济上的合理性，技术上的先进性和适应性以及建设条件的可能性和可行性，从而为投资决策提供科学依据。 投资可行性报告咨询服务分为政府审批核准用可行性研究报告和融资用可 行性研究报告。审批核准用的可行性研究报告侧重关注项目的社会经济效益和影响；融资用报告侧重关注项目在经济上是否可行。具体概括为：政府立项审批，产业扶持，银行贷款，融资投资、投资建设、境外投资、上市融资、中外合作，股份合作、组建公司、征用土地、申请高新技术企业等各类可行性报告。 报告通过对项目的市场需求、资源供应、建设规模、工艺路线、设备选型、环境影响、资金筹措、盈利能力等方面的研究调查，在行业专家研究经验的基础上对项目经济效益及社会效益进行科学预测，从而为客户提供全面的、客观的、可靠的项目投资价值评估及项目建设进程等咨询意见。 可行性研究报告大纲（具体可根据客户要求进行调整） 为客户提供国家发委甲级资质 第一章覆膜胶水项目总论 第一节覆膜胶水项目背景 一、覆膜胶水项目名称 二、覆膜胶水项目承办单位 三、覆膜胶水项目主管部门 四、覆膜胶水项目拟建地区、地点 五、承担可行性研究工作的单位和法人代表 六、覆膜胶水项目可行性研究报告编制依据
对羟基苯甲醛
对羟基苯甲醛的合成技术 [摘要]本文介绍了对羟基苯甲醛的一些性质及应用，并讲述其应用发展。叙述了对羟基苯甲醛的合成方法与技术，并对方法的优缺点作了简要对比。其合成方法较多，以苯酚、对氨基苯甲醛、对硝基甲苯和对甲酚为原料均可合成对羟基苯甲醛。本文对其合成方法进行了探讨，当反应时间为6h，碱用量140g，反应压力19.6～24.5Pa为最佳。 [关键词]对羟基苯甲醛；应用；发展；合成； Synthesis of p-hydroxybenzaldehyde Abstract:This paper introduces some properties of hydroxyl benzene formaldehyde and its application, and describes its application and development. Narrated on the synthesis methods and technology, and the advantages and disadvantages of the methods are compared briefly. The synthesis method is more, phenol, amino benzaldehyde, p-nitrotoluene and p-cresol as raw material can be the synthesis of p-hydroxybenzaldehyde. In this paper, the synthesis method is discussed, when the reaction time was 6h,140g alkali dosage, reaction pressure is 19.6 ~24.5Pa is the best. Key words：P-hydroxybenzaldehyde; application; development; synthesis 一、绪论 1.1 对羟基苯甲醛的主要性质 对羟基苯甲醛又称对甲醛苯酚，4一羟基苯甲醛(简称PHBA)，分子式CH6O2，为白色结晶性粉末，有芳香味。微溶于冷水，易溶于热水、醇和醚。熔点116℃，密度：1.129。在常压下升华而不分解。半数致死量(小鼠，腹腔)500mg/kg。有刺激性。水蒸气中不挥发。与氯化铁作用生成淡紫色；与钠汞齐作用生成4，4′-二羟基苯偶姻；与锌和盐酸作用生成对甲苯酚。它以苷的形式存在于多种植物中，经水解，从水中得针状体；或由苯酚与氯仿及吡啶反应获得。其合成方法较多,以苯酚、对氨基苯甲醛、对硝基甲苯和对甲酚为原料均可合成对羟基苯甲醛。以其为原料可以合成香兰素、丁香醛、茴香醇、茴香醛和覆盆子酮等香料。在医药工业中用于合成羟氨苄胺嘧啶、三甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醇葡萄糖、对羟基甘氨酸、祛痰药杜鹃素、人造天麻、艾司洛尔等。还用于杀菌剂、照像乳化剂、
有关氨基酸的国家标准材料
有关氨基酸的国家标准最全资料 一、产品标准： 1、GB/T 8967-2007 发布：2007.02.02 实施：2007.12.01 现行 Monosodium L-glutamate 谷氨酸钠（味精） 2、GB 10794-2009 发布：2009.01.19 实施：2009.08.01 现行 Food additive - L-lysine monohydrochloride 食品添加剂L-赖氨酸盐酸盐 3、NY 39-1987 现行 饲料级L-赖氨酸盐酸盐 4、GB/T 17810-2009 发布：2009.05.26 实施：2009.10.01 现行 Feed grade DL-methionine 饲料级DL-蛋氨酸 5、GB/T 19371.1-2003 发布：2003.11.10 实施：2004.05.01 现行 Feed additive-Liquid methionine hydroxy analogue 饲料添加剂液态蛋氨酸羟基类似物 6、GB/T 20802-2006 发布：2006.12.20 实施：2007.03.01 现行 Feed additive-Cupric methionine 饲料添加剂蛋氨酸铜 7、GB/T 21034-2007 发布：2007.06.21 实施：2007.09.01 现行 Feed additive－Methionine hydroxy calcium 饲料添加剂羟基蛋氨酸钙 8、GB/T 21694-2008 发布：2008.04.09 实施：2008.07.01 现行 Feed additive - Zinc methionine 饲料添加剂 蛋氨酸锌 9、GB/T 21979-2008 发布：2008.06.17 实施：2008.10.01 现行 Feed grade - L-Threonine 饲料级L-苏氨酸 10、GB/T 21996-2008 发布：2008.06.17 实施：2008.10.01 现行 Feed additive - Ferric glycine complex 饲料添加剂甘氨酸铁络合物 11、GB 22367-2008 发布：2008.09.10 实施：2009.03.01 现行 Food additive—N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanine-L-methyl ester （Aspartame） 食品添加剂天门冬酰苯丙氨酸甲酯（阿斯巴甜） 12、GB/T 22489-2008 发布：2008.11.04 实施：2009.02.01 现行 Feedadditive—Manganese methionine 饲料添加剂蛋氨酸锰 13、GB 25542-2010 发布：2010.12.21 实施：2011.02.21 现行 食品安全国家标准食品添加剂甘氨酸（氨基乙酸） -------------------------------------------------------------------------------- 简评：甘氨酸在食品工业中主要用做调味剂、甜味剂、防腐剂、稳定剂等，该标准适用于由一氯乙酸氨化工艺制得的工业氨基乙酸经纯化水溶解、活性炭脱色等工艺重结晶制得的食品添加剂甘氨酸（氨基乙酸）。 14、GB 25543-2010 发布：2010.12.21 实施：2011.02.21 现行 食品安全国家标准食品添加剂L-丙氨酸
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺 摘要 药品是与人民生活息息相关，保证人民生命健康的特殊商品。医药行业是关系民生的重要行业。发展自己的民族制药业。我所在的顶岗实习单位是联邦制药（内蒙古）有限公司。主要生产阿莫西林等药物，阿莫西林的作用机理是通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。我国阿莫西林类药物都将保持一个较快的速长态势。而发酵生产水平的高低取决于生产生产菌种，发酵工艺和后提炼工艺三个因素。我所在的车间的D酸车间，我们车间负责生产联邦的又一新产品—阿莫西林的中间体D—对羟基苯甘氨酸。车间利用微生物发酵的方法来生产D—对羟基苯甘氨酸，采用了比较先进的生产工艺，我就对它做简单的介绍。 关键词：菌种，发酵工艺，后提炼，微生物发酵 目录 第一章：微生物发酵概述 1.1：发酵培养基 1.2：灭菌 1.3：种子扩大培养 1.4微生物的生长 1.5 ：:微生物的营养需求 1.6：微生物发酵控制 第二章；发酵产物的提取 2.1：转化 2.2：过滤
2.2.1：膜过滤 2.2.2：活性炭过滤 2.3：结晶 2.4：离心 2.5干燥 第一章微生物发酵概述 D-对羟基苯甘氨酸酸的发酵是典型的代谢控制发酵，也是好气性纯种发酵，在培养基配制及灭菌，种子扩大培养，空气除菌，发酵过程的检测及控制等环节十分关键， D—对羟基苯甘氨酸外观为白色结晶粉末，是合成半合成青霉素和头孢 菌素的中间体，用于制造羟氨苄青霉素（阿莫西林amoxicillin）和头孢羟 氨苄。我所在的车间采用微生物发酵来生产D—对羟基苯甘氨酸，为比较先 进的生产工艺，产品是否合格与每个工段及环节有着至关重要的联系。在管 理上采用新老思想的结合，对车间的发展起到关键性的因素。 1、发酵培养基 在发酵工程中，拥有良好生产菌种是前提。在正常生理条件下，微生物依靠 自身代谢调节系统，趋向于快速生长和繁殖，而发酵则需要微生物积累大量的代 谢产物。微生物生长所需要的营养物质应该包括所有组成细胞的各种化学元素， 这些营养物质可分为水，碳源，氮源，无机盐，生长因子等五大类。 选取培养基的原则是：能满足生产菌生长，代谢的需要。目的代谢产物要高。 产物的率最高。产生菌生长及代谢迅速。减少代谢副产物的生成。价廉并且具有 稳定的质量。来源广泛且供应充足。有利于发酵过程的溶氧与搅拌。有利于产物 的提取和纯化。废物的综合利用性强且处理容易。 发酵培养基的配制原则：1.根据生产菌株的营养特性配制培养基。2.营养成 分的配比恰当。3.渗透压。4.PH。还有注意各营养成分的加入次序以及操作步骤 尤其是一些微量营养物质，如生物素，维生素等，更要注意避免沉淀生成或破坏 而造成损失。
公司5000吨年左旋苯甘氨酸工程环境影响报告书(厂址选择及项目建设的可行性分析)
厂址选择可行性分析 厂址的选择十分重要，是一个复杂的综合课题，涉及到当地总体规划、供热规划、供热范围、用地、主导风向、水源地保护、地质构造、交通运输、通讯、电力、给排水、工程排污性质及经济性要求等内容。由于该项目无备选厂址，本章节将从以下几个方面进行综合论证，来分析厂址选择的合理性。 17.1产业政策及相关规划的符合性 17.1.1 产业政策符合性 根据国家发展和改革委员会《产业结构调整指导目录》（2005年本）第一类十一条第七款“关键医药中间体开发与生产”之规定，拟建项目属于鼓励类项目，项目生产过程未使用淘汰类工艺及设备，符合国家的产业政策。 根据《省人民政府印发关于促进新材料、新医药、新信息3个新兴产业加快发展的若干政策的通知》（鲁政发〔2010〕29号）——关于促进新医药产业加快发展的若干政策，省将大力支持改进生产工艺，提高技术装备水平，向环境友好型、资源节约型发展。积极推进产品系列化，大力发展配套的中间体生产，延伸产品产业链。重点发展产品主要有头孢系列药品、阿莫西林等药品，左旋苯甘氨酸是生产头孢系列药品、阿莫西林的医药中间体。项目建设符合省发展政策。 17.1.2与省局131号文的符合性 通过第2章对《关于进一步落实好环评和“三同时”制度的意见》(鲁环发[2007]131号文)的符合性分析，本项目满足建设项目审批的原则，项目的建设不属于企业限批，不属于局部禁批或限批，亦不属于区域限批。 17.1.3 与省政府鲁政办发[2008]68号文的符合性 加强危险化学品安全生产管理，进一步落实政府安全生产监管和企业安全生产主体责任，有效遏制重特大事故，根据《国务院安委会办公室关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见》(安委办[2008]26号)、《中共省委省人民政府关于进一步加强安全生产工作的意见》(鲁发[2008]17号)精神，经省政府同意，省人民政府 1
年产4000吨对羟基苯甘氨酸邓钾盐项目的可行性实施报告
第一章总论 项目名称：年产4000吨对羟基苯甘氨酸邓钾盐项目的可行性研究报告 承办单位： 邮编： 第一节概述 一、建设单位概况 某公司拟在某市经济综合开发区征地180亩，投资7212.5万元，实施年产4000吨对羟基苯甘氨酸邓钾盐技术改造项目，并在生产技术上依托某甲化工现有的成熟生产工艺。 本项目的技术来源于某甲化工，它是与西班牙一个公司合资的中外合资企业。公司注册资本2700万元人民币，现拥有固定资产1.1亿元人民币，占地80多亩，员工126人，年销售2亿元人民币。企业多次被当地政府评为“私营纳税大户”、“先进私营企业”、“安全生产先进集体”和“诚信私营企业”。并于2003年5月顺利通过ISO9001：2000质量管理体系认证。目前主要产品有“右旋苯甘氨酸”、“肉桂酸”、“左旋苯甘氨酸”、“缬氨酸乙酰脲”为主。其中“左旋苯甘氨酸”和“肉桂酸”两个产品为目前国最大生产规模。 第二节项目建设的必要性 （1）本项目不属于国家发改委《产业结构调整指导目录（2005本）》中限制类、淘汰类项目，项目的建设符合国家产业政策。 （2）项目的实施，适应某市政府产业规划布局。搬迁至某市的海洋经济综合开发园区，可以利用该园区良好的基础设施，有利于企业节约能源，环境治理，有利于企业可持续发展，这对于建设生态，造福百姓具有重要意义。
（3）该项目的实施，有利于进一步提高企业对技术创新的积极性，加速培育有自主知识产权的主导产品和核心技术，提高产品的科技含量和附加值，并进一步缩短与国际先进水平的差距，增强产品的市场竞争能力。 （4）该项目的实施，有利于企业建立以市场为导向的技术创新体系，适时建设市场需求的产品，又可以为企业带来可观的经济效益，形成规模效益。 （5）该项目的实施，有利于企业在结构调整和产业升级过程中，加快信息化建设，提高企业的快速反应能力，使企业走一条科技含量高、经济效益好的新型工业化道路，更好地适应全球化竞争的新形势。 （6）该项目的实施，有利于企业全面落实科学发展观，不断提高企业管理水平，降低生产成本，进而逐步建立和运行环境管理体系。 （7）该项目的实施，可以解决当地现有富余人员就业，增加企业员工和当地居民的收入，对于维护社会治安、稳定社会秩序、促进和谐社会的建设，具有极大的社会意义。同时也有利于企业为地方增加税源，有利于促进地方社会经济的健康稳定发展。 综上所述，该项目的实施，符合国家有关产业政策，有利于调整企业产品结构，促进技术进步；有利于壮大企业规模，增强经济实力，提高我国相关产品的市场竞争力；有利于促进地方经济发展和增加社会就业。该项目的实施，具有良好的经济效益和社会效益。 第三节本报告研究围及技术指标 一、研究围 本报告主要对该化工年产4000吨对羟基苯甘氨酸邓钾盐技术改造项目的建设条件、投资必要性、工艺设备、投资估算、经济效益等诸方面可行性作出分析。研究围包括： 1、项目建设的背景和必要性 2、产品市场分析 3、项目建设规模和产品方案 4、工艺技术方案 5、工程建设方案
D对羟基苯甘氨酸合成综述
PhOH+KOH/HCl CH HO OH NH 3. H 2O D,L H 2O NaOH H 2O NaCN/NH 4HCO 3CH 3O CH 3O C O HN NH 3O CH 2 CH 2 HBr 第27卷第2期2002年6 月 广 州 化 学Guangzhou Chemistry Vol 27, No 2June, 2002 文章编号2002 天津大学化工学院 摘 要文章结合作者的研究工作就 其合成及手性拆分方面的国内外有关文献作一综述 D -对羟基苯甘氨酸拆分 中图分类号A D -对羟基苯甘氨酸是合成广谱抗生素阿莫西林 头孢哌酮我国生产阿莫西林的厂家有华北制药等十几家而且增长迅速 产量500吨/年而国际市场对D -HPG 纯度 的要求为99.1%以上日本目前每年出口200吨左右 所以D -HPG 的合成及拆分技术成为 近几年研究的热点现结合我们的研究工作对国内外的有关文献做一综 述 然后再进行拆分获得 D -HPG 的两步法 1 D,L -HPG 的合成 1.1 Strecker 氨基酸合成法 该法是最早用于合成D,L -HPG 的方法[1] 该方法路线冗长 而且要使用毒性极大的氰化钠 1.2 用乙醛酸与苯酚作用 收率为55% 该方法与下述1.4 仍然步骤较多 过滤等分离过程 收稿日期
H 2O NaCN/NH 4HCO 3CH 3O CH 3O C O HN NH CH NH 2 COOH HBr CH NH 2 3O 2NaOH HO + D,L-HPG N N O O NaOH H H HO + HOOCCHO + NH 2CNH O HO N N O O NaOH D,L-HPG H H H HO + HOOCCHO + NH 2SO 3H H 2SO 4 第2期泮锋纲等 再水解 该方法有多种形式以茴香醛为原料 碱水解和脱甲 基而制得[4] 该方法所用的茴香醛价格昂贵 所以现在也已基本被淘汰 以海因为原料 与苯酚缩合收率50% 左右 由于溴化物价格高昂 苯酚乙醛酸作用形成对羟基苯海因再进行水解 1.4 乙醛酸 该方法可以选择多种铵盐氯化铵其中用 醋酸铵的研究较多[8~10]早期曾有人使用氨水进行氨解收率较低而没有成功收率仅为35%左右 收率提高到45%左右另外使用大量过量的 醋酸铵也给分离提纯带来了困难 苯酚与活泼酰胺基化合物反应制得 如下式所示尿素直接 合成D,L -HPG 本课题组尝试了使用氨磺酸制D,L -HPG 收率达70%以上 成本低步骤少 HO + HOOCCHO NH 4OAc D,L-HPG
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性研究报告 目录 1.总论 2.需求预测 3.产品方案及生产规模 4.工艺技术方案 5.主要原辅材料消耗及公用系统消耗 6.工程技术方案 7.工厂组织和劳动定员 8.环境保护 9.消防 10.职业安全卫生 11.节能 12.项目实施规划 13.投资估算 14.财务评价 15.可行性研究结论 1 总论 1.1概述 1.1.1 项目名称、主办单位及负责人 项目名称:年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 主办单位:++++++制药厂 负责人:++++++ 可行性研究报告编制单位:安徽省++++++设计研究院 负责人:++++++ 1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义
++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。 在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素 2 生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍，D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。 D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素(阿莫西林)，与传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。 该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平(见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第(016号)的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的
对羟基苯甘氨酸工艺说明
对羟基苯甘氨酸工艺说明 1 产品概述 左旋对羟基苯甘氨酸，D-(-)-4-Hydroxyphenylglycine，分子式(Formula)：C8H9NO3，分子量(Molecular Weight)：167.16，纯品外观为白色针状结晶，熔点：240℃，微溶于乙醇和水，易溶于酸和碱溶液生成盐。 作为一种医药中间体，D－对羟基苯甘氨酸主要用于β－内酰胺类半合成抗生素的生产，如在羟氨苄青霉素（阿莫西林）、头孢羟基苄（欧意）、头孢氨苄（先锋Ⅳ）等广谱抗生素的合成生产中，D－对羟基苯甘氨酸是必不可少的侧链酸。这些由D－对羟基苯甘氨酸作为中间体合成得到的抗菌药物抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等均具有较好的杀灭作用，同时作为新型的抗生素，这些抗菌药物具有极佳的口服效果，并克服了过去广泛使用的青霉素G等存在的抗菌谱窄、副作用大、耐酸性差、不能口服或自服效果差以及耐药性反应越来越普遍等严重缺陷，在临床上的应用越来越广泛。在抗生素世界范围内的大量生产，进一步带动了中间体D－对羟基苯甘氨酸的发展。 国外从1960～1970年代就开始了D－对羟基苯甘氨酸的合成研究，并在1970年代开始批量生产，1980～1990年得到发展。D－对羟基苯甘氨酸需求量近年来增加得很快。据报道，在1999年国际上单纯为生产阿莫西林，对D－对羟基苯甘氨酸的需求量就达8kt，美、欧、日等地对其需求量更是超过万吨。国际上生产D－对羟基苯甘氨酸的厂商有日本的合成化学、HIGH CHEM株式会社、荷兰ANDN公司以及西班牙、韩国、瑞典等国家的一些公司。国内从1980年开始研制D－对羟基苯甘氨酸，90年代中期开始小规模生产。近年来，国内对羟氨苄青霉素（阿莫西林）的需求量迅速增加，一些抗生素生产企业的半合成抗生素和头孢类产品陆续通过中试，阿莫西林生产装置相继转入生产。 D－对羟基苯甘氨酸的研究开发在我国起步较早，但局限在化学法生产工艺。目前上海、浙江、江苏、河北等地有不少厂家采用化学合成及化学拆分法生产D－对羟基苯甘氨酸，但由于其流程长、收率低、成本高及产品质量难以达到进口同类产品指标要求而无法与国外的酶法产品相竟争。 该工艺特点是利用菌种产生海因水解和氨甲酰基水解酶，通过酶水解将底物对羟基苯海因一步转化为D－对羟基苯甘氨酸。经多年的技术攻关，通过开发主要原料对羟基苯海因合成新工艺，培育活化原始菌种及选择最佳发酵及产酶条件，剖析基因启动的诱导机制并开发了新型诱导剂和洁净合成工艺，筛选了加量只有几十PPm的絮凝剂收集菌体，采用新颖的产品精制工艺等多方面的研究工作。主要技术指标酶活由过去的0.3提高到
手性药物及中间体的发展现状及趋势
手性药物及中间体的发展现状及趋势 刘庆彬 (河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091) 1．手性药物及中间体发展起因及意义 在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。其右旋体没有活性且有副作用。不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。 除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。从而也带动了手性中间体的发展。 2．目前手性药物及中间体的市场状况 自1992年以来，手性药物的市场一直保持快速增长的趋势。1995年全球手性药物的销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品销售额22%。1996年为729亿美元，增长30.9%，1998年为994亿美元，占药品市场总额30%。1999年超过1千亿美元为1150亿美元，1995-1999年5年内全球单一光学活性体的手性药物销售额翻了一翻。2003年达到1460亿美元并以8%年增长速度增长。据统计在2003年世界十大销售的药物中，以单一光学活性体销售的手性药物就有六个（表1）。 除此之外，全球新上市的药物中, 手性药物也呈现明显上升趋势；1990-1993年共批准36个, 平均每年为9个，1994年26个，1996年为29个。1998-1999年上市的手性药物占上市药物50%以上。目前正在开发的1200种药物中, 手性化合物为820种，单一光学活性体为620个，而处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中, 80%是单一光学活性体。专家预测到2005年全球上市的化学合成新药有60%的为单一光学活性体。从以上分析看出手性药物的时代已经来临。从而也促进了手性中间体和手性技术的迅速发展。 2002年手性化合物的市场为70亿美元，55%使用传统技术（手性源和拆分）获得的。 35%使用化学催化生产的。10%是生物催化获得的。预计2004年手性化合物的销售额可达85.7亿美元。2005年可达到95亿美元，但所用的手性技术变化不大。49%来源于手性源和拆分；36%来源于化学催化；16%来源于生物催化。2009年手性工业的市场可达到149.4亿美元，年增长为11.4%。所用的手性技术变化为41%来源于手性源和拆分；
酶法合成研究进展
β-内酰胺抗生素的酶法合成研究进展β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。由 于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。其中，青霉素和头孢菌素为最重要的两大类β-内酰胺抗生素。酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，经过 30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。 全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成本，产品质量优异，所含杂质极少。因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成将是发展的必然趋势。 我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外先进厂家差距较大。随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别是加快工业化生产的推进进程。现将近年来β-内酰胺抗生素合成研究、产品的分离纯化、酶反应器研究进行概述。 1 现状 青霉素中如氨苄西林、阿莫西林等，头孢菌素中如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢唑林等，这些产品有化学半合成法（简称化学法）和酶半合成法（简称酶法）。化学法是将母核与侧链以化学法缩合，现在世界上绝大多数生产这些产品的企业使用的是化学法，常用的方法有酰氯法、混合酸酐法、Vilsmeier法及活性醋法。酶法则是将母核与侧链通过酶催化缩合。化学法需要较多的有机化学原料（如溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺），反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低（有的需低至零下90℃），反应步骤多，产生大量的三废需处理。 这些产品酶法合成技术自1969年开始报道，但由于当时酶的性能较差，分离纯化技术也一直未能很好的解决，因此多年来酶法合成技术仍处于研究和试生产阶段。近年来，随着生物工程技术和固定化酶技术的快速发展，酶法制备β-内酰胺抗生素的技术也不断得到提高。 2 酶催化合成研究进展 2.1 酶催化酰胺化缩合反应 酶法制备β-内酰胺抗生素酰胺化缩合反应的研究涉及的品种有氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢丙烯、头孢克洛等。 酶催化缩合反应类型一般有两类，一类为热力学控制的酶催化缩合反应，另一类为动力学控制的酶催化缩合反应。 (1)热力学控制的酶催化缩合反应 其特点是不必活化酰基配体，废物产生少。Schroen等研究了不同pH、溶剂浓度和温度条件下，热力学控制的头孢氨苄酶法合成。pH 5－8，酶的稳定性