D-对羟基苯甘氨酸的制备
D-对羟基苯甘氨酸的制备
制药081（10084349）刘朝阳
1前言
1.1目的
D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。
1.2产品介绍
D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。
【结构式】
D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α-
氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C
6H
4
NH
2
CH
2
COOH,分子量167.2。
【性状】
白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。
1.3研究意义
D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。
2合成方法综述
合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。
2.1D,L-HPG的合成
化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成
D-HPG逐渐成为研究的热点。
2.1.1生物催化合成法
与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-对羟基苯海因(D,L-HPH)为原料经酶催化合
成D-HPG上。
第一步使用D-海因酶作用在底物D,L-HPH上,使其进行不对称开环生成N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸,第二步再将N-氨基甲酰 -D -对羟基苯甘氨酸用化学方法水解脱去氨甲酰基得D-HPG。
该方法的优点在于D-海因酶能选择性水解D-HPH,而L-HPH在碱性条件下可以自发消旋为D,L-HPH,底物的利用率达到100%,但反应第二步采用化学方法水解,污染问题仍较为严重。
2.1.2化学合成法
化学合成因其具有生产工艺简单,易于操作等优点，目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的D,L-HPG，然后再进行拆分获得D-HPG的两步法。有些方法还包括将不需要的L-HPG进行消旋化。
D,L-HPG的化学合成方法主要有以下几种。
2.1.2.1对甲氧基苯甲醛法
该法是早期用于工业生产D,L-HPG的合成方法。对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或醇溶液中,经环合、加压碱水解和脱甲基,得到D,L-HPG。
该反应中使用剧毒的氰化钠, 反应路线长,收率低,碱水解步骤需要高压,对设备的要求条件较高,目前已经逐步被淘汰。
2.1.2.2对羟基苯甲醛法（Strecker氨基酸合成法）
Strecker氨基酸合成法也是较早用于合成D,L-HPG的方法。碳酸氢铵与氰化钠在酸性介质中环合成乙内酰胺，也称对羟基苯海因，再经130℃，碱性水解，开环、酸化制取消旋体D,L-pDHG。
该法工艺较成熟,收率较高,反应时间短,但起始原料对羟基苯甲醛来源限制，售价高；氰化钠剧毒，生产中有HCN气体产生,废液中HCN需处理合格后方可排放，三废严重；成本高，转化率低等，目前已经很少有厂家采用。
2.1.2.3对羟基苯海因法
该方法有多种形式。其中一种如下式所示，以海因为原料，经过溴化，与苯酚缩合，水解也可获得D,L-HPG。收率50%左右。该方法只处于研究的水平。由于溴化物价格高昂，该法难以有工业应用前景。
用乙醛酸、尿素、苯酚在酸催化下反应得到对羟基苯海因，再经化学催化得到D,L-HPG。
该方法原料廉价易得，工艺成熟。
2.1.2.3对羟基扁桃酸法
用乙醛酸与苯酚作用，制得羟基扁桃酸后氨解
用乙醛酸作为原料合成DL-对羟基苯甘氨酸，工艺上分为一步合成和两步合成。一步合成主要根据mannich胺甲基化作用原理，由于乙醛酸含有醛基和酸基，化学性质活泼，能与含有活泼氢原子的化合物发生缩合反应，再经过酶法分离得到D-对羟基苯甘氨酸。乙醛酸浓度 30～80％，反应温度控制在8～30℃，最后将外消旋用水或有机溶剂重结晶得到纯品。为了进一步提高转化率，第二步反应中最好加入分散剂，加入量一般为30～100g/mol。专利报道将苯酚、乙醛酸和含有铵盐的氨水同时混合反应，制得DL-p-HPG,收率一般为36～50％。
由于一步合成收率低、反应温度低、反应时间长、原料中氨和铵盐占很大比例、废水严重、乙醛酸回收难，造成成本偏高，因而，两步合成更受重视。其化学反应方程式如图
第一步：苯酚和乙醛酸在碱性条件下反应后，乙醛酸几乎完全反应，用盐酸调pH约为6，未反应的苯酚用甲苯萃取，回收利用。接着调 pH至1.5，减压脱去大部分水；用乙酸乙酯提取，减压蒸馏，制得纯中间体对羟基偏桃酸，熔点82～84℃。
第二步：对羟基偏桃酸与醋酸酐反应，再经氨解。该方法以乙醛酸计，收率为55%。
该方法与下述的方法比较，仍然步骤较多，涉及多次的萃取、过滤等分离过程，目前已很少采用。
2.1.2.4乙醛酸，苯酚与铵盐直接反应制得
对上述方法进一步改进，可以选择多种铵盐、醋酸铵、氯化铵、碳酸氢铵等使用。其中用醋酸铵的研究较多，收率可达50%。早期曾有人使用氨水进行氨解，但因副反应太多，收率较低而没有成功。我们尝试了使用醋酸铵的合成方法，收率仅为 35%左右。用乙醛酸钠代替乙醛酸，收率提高到 45%左右。
该方法的收率还是有待提高。另外使用大量过量的醋酸铵也给分离提纯带来了困难。
研究发现在第二步反应中加入相转移催化剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，用苯二甲酰亚胺和氨水代替铵盐进行反应，反应时间为八小时，反应温度为60，收率达83.5%以上，产物纯度为99%以上。
5乙醛酸，苯酚与活泼酰胺基化合物反应制得
针对该反应时间长、收率低等问题，用氨基磺酸代替铵盐，反应6h,使反应的收率达到68.8%。如下式所示，该方法使用的活泼酰胺基化合物为氨磺酸、尿素、氨基甲酸酯等，直接合成D,L-HPG。
该方法的收率可以达到60%以上。该方法收率高、成本低、原料易得、步骤少，是目前较好的方法。
2.2D,L-HPG的拆分
D,L-HPG的拆分是目前研究的热点，也是难点，拆分是整个合成的关键。如何高收率、高纯度地获得 D-HPG 是一个急待解决的问题。在众多的拆分方法中，除了个别酶法破坏不需要的L-PHG，总收率低于50%外，其它方法都可以将拆分后剩余的母液进行消旋化，再进行下一次拆分，所以总收率都接近100%。拆分水平主要表现在单程收率上。单程收率低的方法必然带来生产能力低下、成本太高的问题。另外，产品纯度的要求很高，可以说纯度重于收率。
现阶段主要有以下几个拆分方法。
2.2.1酶法拆分
20世纪80年代末,国外有大量文献报道用生物酶拆分技术制备。
例如,美国专利是在乙酞脉酶催化下,对DL-对羟基苯海因进行不对称水解 ,
生成N-氨甲酰-D-HPG,然后经水解脱氨甲酞基生成D-HPG。反应式如下
该法具有光学纯度高,产品质量好,成本低,对环境污染小的优点。但缺点是用乙酞脉酶催化水解 DL-(士)-对羟基苯海因时并不直接生成,仍需用化学法或生物酶法脱氨甲酞基才能得到另外,所用的乙酰脲酶必须通过发酵来生产,技术水平要求高,如果酶被污染就达不到D-HPG所需的质量标准.
目前,国外已研究出可重复使用,甚至可连续化生产的固相酶技术,生产过程可自动控制,工艺简化。由于固定化酶的来源和价格的问题，国内未采用固定化酶技术生产D-HPG；今后还有待进一步开发研究商品化稳定的酶制剂, 尽早投入工业化大生产, 使拆分工艺更趋稳定。
2.2.2化学拆分法
化学拆分法是利用光学活性剂与对羟基苯甘氨酸反应，使之生成非对映异构体，再利用非对映异构体物理性质（如溶解度、蒸汽压、吸收系数）等的差异将其拆分。原理如图
本法的关键是拆分剂的选择，常用的有酒石酸、樟脑磺酸类、苯磺酸等。以酒石酸为拆分剂，原料易得，成本低，但反应步骤长，单程转化率低（仅 50％）；溴化樟脑磺酸的拆分效果好，转化率也较高，单程转化率超过 60％；苯磺酸这类非光学活性拆分剂，易于回收，成本较低，具有较广阔的运用前景。
2.2.3诱导结晶法
晶种法是一种成本低廉的拆分手性化合物的方法。HLG 具有规则的晶型，适合用该法本法利用氨基化合物的物理性质差异,在外消旋体溶液中加入一种旋光异构体作为晶种,诱导相同的异构体析出,从而达到分离的目的。常用的拆分剂有:手性酒石酸、溴代樟脑磺酸、苯磺酸、硫酸等,拆分路线如下:
该法的优点是不使用昂贵的拆分剂,并且利于回收和分离, 拆分母液可循环150次以上, 消旋化母液可连续套用。在拆分过程中选用合适的溶剂及配比,对投料量和温度严格控制,能取得较好的拆分效果, 旋光度可达 80% , 一步拆分收率可达90% , 降低了拆分成本。但是仍存在步骤多,不能连续生产等问题。2.2.4离子自拆分法
离子自拆分法是利用D-HPG自身作为拆分剂,在D-对羟基苯甘氨酸硫酸氢盐的溶液中诱导结晶析出D-对羟基苯甘氨酸硫酸盐, 再水解得D-HPG。该法反应时间短,污染少,成本低,适于工业生产,但反应中作为拆分剂的D-HPG必须要有较高的光学纯度, 否则将直接影响到拆分产物的光学纯度。
2.2.5不对称转化法
不对称转化法是在醛类催化剂的作用下,选用合适的拆分剂, 不需要分离出
另一种光学异构体,使消旋化和拆分在合适的溶剂中同步完成。该法省去了经典拆分中因对映体的浓度增加而导致的夹带现象,保证了光学纯度,拆分和消旋同
步完成, 是近年来应用于氨基酸拆分领域的先进拆分技术之一。该法常用的拆分剂有溴代樟脑磺酸、邻甲基苯磺酸、磺基水扬酸、苯基乙磺酸等。
1983年，Yamada等首先提出不对称转换技术。利用醛类化合物在乙酸介质中与氨基酸形成希夫碱后进行互变异构，丧失手性，从而实现消旋化。最常用的醛是水杨醛。如下式所示，该方法只需要催化量的醛，条件比原来在浓酸、浓碱中长时间加热的方法温和，所以很快就应用到氨基酸拆分领域。原有拆分技术与不对称转换技术的结合，大大简化了操作步骤，提高了产品纯度，使D,L-HPG 的
拆分技术有了突破性的进展。实验证明，在95%醋酸介质中，用水杨醛催化，只需在100℃下加热2h，就可基本实现100%消旋化。
6不对称转换与晶种法结合拆分
Chibata使用低级脂肪酸与D,L-HPG成盐，在水杨醛的催化下，采用晶种法
诱导结晶，收率为8%~46%，纯度为96.2%~98%。
Hongo等采用邻甲苯磺酸与 D,L-HPG成盐，在水杨醛的催化下，采用晶种法诱导结晶，收率为77%，纯度为98%。
2.2.7不对称转换与手性拆分剂结合拆分
虽然不对称转换可以不断地将溶液中的L-HPG 转化为 D-HPG，减少晶种法过程中L-HPG 结晶的风险，但在结晶过程中L-HPG 仍然是饱和或过饱和溶液，所以产品纯度仍然不高。而使用手性拆分剂可以避免饱和的L-HPG溶液，从而可以制得更纯的D-HPG。
Hongo等使用樟脑磺酸为拆分剂，水杨酸为不对称转换催化剂。拆分与不对称转换同时进行，单程收率可达88.1%，产品纯度为95.1%
Hongo等用(+)-乙基苯-α-磺酸为拆分剂，水杨酸为不对称转换催化剂，单程收率达到80%，产品纯度95%。
D-3-溴樟脑磺酸作为D-HPG优良的拆分剂，也利用不对称转化技术获得了更大的成功，加入水杨醛为不对称转换催化剂，单程收率达到94%，产品纯度99.99%。该方法收率高，产品纯度高，近乎完美。但所用的拆分剂D-3-溴樟脑磺酸价格
昂贵，限制了该方法的使用。
综上,各种拆分方法均有各自的优缺点。酶法生产技术产品纯度高,但技术难度大用甲苯磺酸为拆分剂的诱导结晶法,原料易得,但生产效率低不对称转化法
与诱导结晶法,单次拆分产率高,但对加料速度要求严格。
4展望
今后几年，D-HPG的合成与拆分技术仍将是研究的热点，无论是合成还是拆分都有很大的改进空间。生化拆分法是当前国内积极开展研究的一项重要课题。生物酶催化合成D-HPG的选择性高,污染小,反应条件温和,而且一酶双菌研究的不断进展,使得反应在一步内完成, 是工业化生产发展的方向。而直接在手性环境或手性催化剂的作用下选择性地一步合成 D-HPG尚无报道。
5结束语
通过对各种方法的优缺点比较，本人觉得目前通过下面方法来制备D-HPG。
第一步，乙醛酸,苯酚与铵盐一步合成D,L-HPG。该方法收率高、成本低、原料易得、步骤少，是目前较好的方法。
第二步，不对称转换与手性拆分剂结合。D-3-溴樟脑磺酸作为D-HPG优良的拆分剂加入水杨醛为不对称转换催化剂,制备D-HPG。。此法可使过饱和体系中光学异构体的分步结晶和L-型对映异构体的消旋化相结合，使结晶拆分和消旋化“一锅”进行，提高了L-型对映体的利用率，拆分效率较传统的优先结晶法大大提高。
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D-p-Hydroxyphenylglycine UsingD-HydantoinaseGenetic Engineering Strain
对羟基苯乙酮的合成
科研探索 知识创新 与。对羟基苯乙酮在医药、农药、 染料、液晶材料等领域具有重要的应用价值 。 不同生产方法的主要区别在第二步。 方法1：苯酚和乙酐加氯化锌在一定温度下反应，经柱层析可得到对位异构体40％，邻位异构体38％；此方法得率较高， 但反应时间较长，且生成的邻位取代物较多。 方法2：采用三氯化铝——氯化钠复盐作催化剂 合成了对羟 基苯乙酮,收率58.5%纯度98.68%。 综上，我们采用方法3，即以苯酚和乙酐为原料，先进行酯化反应，再通过三氯化铝催化Fries 重排得到产物对羟基苯乙酮，并对酯化反应是否添加催化剂与第二步重排的最佳反应条件进行探究。此方法催化剂易得，产率较高，纯度经精制后很高，是可行的合成方法。3实验 3.1乙酸苯酯的合成 将一定比例的苯酚和已酐混合后加入到50mL 圆底烧瓶中，加入3滴浓硫酸，加热回流一定时间，反应结束后，将反应液冷却至室温，用蒸馏水洗涤至PH 值为6~7，分去水层，保留有机层，用无水硫酸镁干燥后，常压蒸馏，收集190~194℃的馏分，测折光率分析产品。3.2对羟基苯乙酮的合成 在烘干的装有电动搅拌器、温度计、和上部带有干燥管的冷凝管的三口烧瓶中加入一定量的乙酸苯酯和溶剂A ，在剧烈 搅拌下分三次加入一定量的无水三氯化铝，加完后开始加热使反应温度保持在t ℃左右反应一定时间，停止加热。搅拌下加入一定量的水分解多余的无水三氯化铝。将反应液进行水蒸气蒸馏至澄清，将其转移到敞开容器中，冷却至室温后加入 一定量的一定浓度的稀盐酸，至PH 值为1~2。冰盐浴冷却到-2℃析出白色晶体，过滤得对羟基苯乙酮粗品，干燥称重。将粗品转移至小烧杯中加入一定量的水，水浴加热，分去油层后冰盐浴冷却，过滤得白色针状晶体，再次称重，测熔点和红外。 3.3实验结果与讨论 3.3.1反应时间对乙酸苯酯收率的影响 采用酐醇摩尔比1.2，改变反应时间，当回流时间为2h 时， 产率为46.04%，2.5h 时，产率为60.95%，3h 时，产率为67.7%。可见，随着反应时间相对减少，收率逐渐降低。其原因可能是反应时间过短，反应不完全，反应时间过长，逆反应进行程度较大。 3.3.2反应温度对对羟基苯乙酮收率的影响 采用乙酸苯酯、氯苯、催化剂无水三氯化铝摩尔比1：1.2：1.1，改变反应温度，结果表示，随温度升高，对羟基苯乙酮的收率先增加后减少，在70℃时收率最高，大致成抛物线型变化。在相对较低的温度下， 随着温度的升高，单位体积内反应物的活化分子数增多，从而增加了单位时间内单位体积内反应物 分子的有效碰撞的频率，导致反应速率增大
D-对羟基苯甘氨酸的制备
D-对羟基苯甘氨酸的制备 制药081（10084349）刘朝阳 1前言 1.1目的 D-对羟基苯甘氨酸是重要的医药中间体，通过查阅国内外有关文献，本文总结了对羟基苯甘氨酸的性质、用途、主要生产路线和生产开发情况。 1.2产品介绍 D-对羟基苯甘氨酸(简称:D-p-HPG)是一种重要的医药精细化学品,主要用于合成β-2-内酰胺类半合成抗菌素,如羟氨苄青霉素(阿莫西林)、头孢克罗、头孢立新、头孢拉定等抗菌药物。这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用；同时它也用于多种多肽类激素及农药的合成、人工甜味剂的重要中间体。 【结构式】 D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxylphenylglycine,D-p-HPG),化学名D-α- 氨基对羟基苯乙酸,分子式（OH）C 6H 4 NH 2 CH 2 COOH,分子量167.2。 【性状】 白色片状结晶,熔点204℃（分解）,微溶于乙醇和水,易溶于酸或碱溶液生成盐。 1.3研究意义 D-对羟基苯甘氨酸是一种重要是合成广谱抗生素羟氨卞青霉素和羟基头孢菌素的重要原料，用途广泛。中国是抗生素类药物的生产和需求大国,而且中国制药行业已把半合成青霉素和半合成头孢菌素作为发展重点,因此对D-HPG新工艺的研究具有重要的现实意义。
2合成方法综述 合成方法大致分两类:一类是生物酶催化选择性合成D-HPG,该法选择性高,污染小,但因生物菌培养问题,大规模工业化生产还有一定技术难度；另一类是采用化学方法合成得到外消旋体D,L-对羟基苯甘氨酸(D,L-HPG),再经拆分得到具有光学活性的D-HPG。 2.1D,L-HPG的合成 化学合成是工业上生产D-HPG普遍采用的，但近年来,随着环保要求的不断提高和生物酶技术在手性氨基酸药物中的研究的不断进展,利用生物催化合成 D-HPG逐渐成为研究的热点。 2.1.1生物催化合成法 与化学合成方法相比, 生物催化法具有环境污染小、反应条件温和、选择性和转化率高等优点,但生物菌种的筛选较为困难,投资大,生物酶容易失活,无法大规模连续化生产。因此生物催化合成法仍以实验室研究较多。对于生物催化合成法的研究主要集中在利用D,L-对羟基苯海因(D,L-HPH)为原料经酶催化合 成D-HPG上。 第一步使用D-海因酶作用在底物D,L-HPH上,使其进行不对称开环生成N-氨基甲酰-D-对羟基苯甘氨酸,第二步再将N-氨基甲酰 -D -对羟基苯甘氨酸用化学方法水解脱去氨甲酰基得D-HPG。 该方法的优点在于D-海因酶能选择性水解D-HPH,而L-HPH在碱性条件下可以自发消旋为D,L-HPH,底物的利用率达到100%,但反应第二步采用化学方法水解,污染问题仍较为严重。 2.1.2化学合成法 化学合成因其具有生产工艺简单,易于操作等优点，目前国内外所有文献一致倾向于先合成出外消旋化的D,L-HPG，然后再进行拆分获得D-HPG的两步法。有些方法还包括将不需要的L-HPG进行消旋化。 D,L-HPG的化学合成方法主要有以下几种。 2.1.2.1对甲氧基苯甲醛法 该法是早期用于工业生产D,L-HPG的合成方法。对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或醇溶液中,经环合、加压碱水解和脱甲基,得到D,L-HPG。
对羟基苯甲酸酯
食品防腐剂对羟基苯甲酸乙酯分子印迹聚合物的制备及吸附性能的研究 对羟基苯甲酸乙酯对真菌的抑菌效果很强，多用作抑菌防腐剂，在我国广泛应用于液体制剂及半固体制剂，及食品及化妆品的防腐。但是，有时候食品防腐剂也是一把“双刃剑”，也有可能给人们的健康带来一定的麻烦。在我国，目前食品生产中使用的防腐剂绝大多数都是人工合成的，使用不当会有一定的副作用；有些防腐剂甚至含有微量毒素，长期过量摄入会对人体健康造成一定的损害，甚至可能有致癌作用。本文采用分子印迹技术制备对羟基苯甲酸乙酯分子印迹聚合物，通过填充成固相萃取柱研究了该印迹聚合物对对羟基苯甲酸乙酯的选择性萃取性能，探讨了它在分离富集该有害成分应用中的可行性。 1 实验部分 1.1 仪器与试剂 日本岛津GC-2010气相色谱仪，UV2450可见--紫外光分光光度计（岛津）；XK96-B快速混匀器（姜堰市新康医疗器械有限公司）； 气相色谱仪条件，氢火焰离子化检测器(FID)，DB-5熔融石英毛细管色谱柱(15 m× 0. 10 mm× 0. 1μm)；进样口温度：260 ℃；柱温程序：初始柱温160 ℃，保持0.2 min；升温速率120℃/min，最终温度280℃，保持0. 1min。检测器温 色谱柱线流速50cm /s，检测器氢气流量30mL/min，空气度290℃，载气为H 2， )流量30mL/min，进样体积为1μ L。 流量300mL/min，尾吹气(N 2 对羟基苯甲酸乙酯（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；α-甲基丙烯酸（分析纯，郑州派尼化学试剂有限公司）；偶氮二异丁腈（AIBN，分析纯，上海精细化工科技有限公司）；乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA，分析纯，ACRO公司产品（北京百零威有限公司)）；其余试剂均为分析纯, 水为去离子二次蒸馏水。EDMA，MAA均减压蒸馏出去阻聚剂后使用。 1.2 分子印迹聚合物的制备
对羟基苯乙酮的合成-20110617
实验七对羟基苯乙酮的合成 一、实验目的 1、掌握Fries重排重排反应的基本原理。 2、熟悉减压蒸馏和水蒸汽蒸馏基本操作。 二、实验原理 醇与酸作用生成酯的反应称作酯化反应。酚类化合物虽然也能起酯化反应， 但比醇困难。这是因为酚中存在的p-π共轭效应，降低了氧周围的电子云密度， 使其亲核性比醇弱。所以酚不能直接与酸成酯，而要与酸酐或酰氯作用才能成酯。 酚酯化在三氯化铝存在下加热，酰基可重排到羟基的邻位或对位，称Fries重排。 通常在低温下易于生成对位异构体。 三、实验材料与设备 1、实验设备与仪器 电动搅拌器、水蒸气发生器、长颈圆底烧瓶、量筒、梨形分液漏斗、蒸馏瓶、直 型冷凝器、球形冷凝器、空气冷凝器、三角烧瓶、尾接管、三口瓶、烧瓶、温度 计。 2、实验材料与试剂 苯酚、醋酐、四氯化碳、硝基苯、氢氧化钠、碳酸氢钠、无水三氯化铝、盐 酸、氢氧化钾、无水硫酸镁、三氯甲烷、无水氯化钙。 四、实验操作步骤 1.乙酰苯酚的制备 取500mL长颈锥形瓶（没有就用500mL三颈瓶替代），加入23.5g苯酚，再加入160ml （10%）NaOH溶液，后加入175g碎冰，最后加入32.5g（30mL）醋酐，猛烈振摇反应容器5min，反应液乳化，生成乙酰苯酚，将混合液倾入500 mL分液漏斗中，加入10 mL CCl 4振摇，静置，分层。水层再用10ml CCl 萃取、合并。酯层用5%~10% NaHCO3 40 mL 4
溶液洗涤至pH7到8，酯层（即CCl 4层）置于250mL三角锥瓶中。用适量无水CaCl 2 约 6克干燥，不时地振摇约1h，然后滤至100 mL蒸馏烧瓶中，旋蒸除去CCl 4 ，然后减压蒸馏收集常压下192~197℃的馏分，称重，计算收率。（油浴开始加热，阶段梯度加热（10+10+5+5+5…℃，当油浴锅指示温度为115℃，温度计指示温度为74℃时开始有馏出液溜出；馏出液呈无色透明。） 2．对羟基苯乙酮的制备（Fries重排反应） 在烘干的装有转子、温度计100mL的三口烧瓶中加入乙酸苯酚10g，硝基苯 25mL，剧烈搅拌下分数次缓慢加入无水三氯化铝16g，加完后开始油浴加热回流 升温至60℃反应2h，停止加热，慢慢倾入到150g冰水中，并迅速搅拌。滴加 6mol/L的盐酸（36%的浓盐酸：水=1:1）酸化至pH1~2,用500mL分液漏斗分出 硝基苯层，用5%~10%KOH溶液中和至微酸性或中性，然后进行水蒸气蒸馏， 至硝基苯蒸净为止（约1h），水层用CHCl 3 提取三次（20mL、15mL、10mL），合并 CHCl 3 提取液置于100mL干燥的三角烧瓶中，加适量的无水硫酸钠干燥，摇匀后 放置约20min，滤除硫酸钠，蒸馏除净CHCl 3 后得粗品。（棕黄色） 3．精制 将对羟基苯乙酮粗品和20 倍量的蒸馏水加入反应瓶中加热至沸腾。分去油 层后添加少量活性炭, 在沸腾状态下脱色 15 m in, 趁热过滤得无色透明液体, 室温下静置, 冷却, 结晶后过滤, 真空干燥得白色针状结晶对羟基苯乙酮。（文 献熔点，对羟基苯乙酮的熔点108~111℃） 五、实验注意事项和该思考的问题 1、（以下为一位同学针对其中一个现象的分析，同学可以思考以下，是否正确） 以硝基苯作溶剂乙酰苯酚在无水三氯化铝的催化作用下进行Fries重排，得 到对羟基苯乙酮；反应液倒入冰水中后，使反应液的温度降低，三氯化铝水解生 成氢氧化铝，溶于水相，对羟基苯乙酮形成其铝盐也溶于水相，这时，反应液分 成三层，上层为水层，中间为絮状的氢氧化铝，下层为硝基苯层，反应液呈酸性， pH为3左右，这是由于三氯化铝水解和对羟基苯乙酮酚羟基上的氢离子电离； 用盐酸酸化至pH1~2，这时，对羟基苯乙酮酚羟基上的铝离子离去而得到氢离子， 不溶于水相而溶于硝基苯；用KOH溶液调pH至中性或微酸性，通过水蒸气蒸馏 出去有机溶剂硝基苯，水层用三氯甲烷（对羟基苯乙酮易溶于三氯甲烷）萃取，
制药厂年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目可行性实施报告
年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 1．总论 1.1概述 1.1.1 项目名称、主办单位及负责人 项目名称：年产300吨D-对羟基苯甘氨酸项目 主办单位：++++++制药厂 负责人：++++++ 可行性研究报告编制单位：安徽省++++++设计研究院 负责人：++++++ 1.1.2 项目提出的背景、投资的必要性和经济意义 ++++++制药厂是国家大型( 类)企业、该厂生产经营化学原料药、化学药制剂、有机中间体等产品。现公司主导产品为国家一类新药爱普列特原料及其片剂，国家二类新药特非那丁原料及其片剂、颗粒剂，法莫替丁原料及片剂，国家四类新药非洛地平原料及片剂、达那唑原料及胶囊、栓剂、奥美拉唑肠溶片等。全厂共有有员工1600多人，其中科技人员532人，是一支专业门类齐全、科研成果突出，梯次配备的科技队伍，拥有江苏省重点支持的“企业技术中心”、“博士后工作站”，人才多，产品新是江苏扬州制药厂的最大优势和后劲。 在生化产品开发生产方面，该厂有二十多年抗生素生产历史，链霉素生产生水平曾名列全国第一同时也开发生产过酶工程产品如苹果酸等。因而有一批生化产品开发和生产的专业技术人员和技术工人配备合理的职工队伍， D一对羟基苯甘氨酸主要用作半合成β—内酰胺类抗生素药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢菌素，羟氨苄唑头孢菌素等。 D—对羟氨苯甘氨酸绝大多数用于合成羟氨苄青霉素（阿莫西林），与
传统的青霉素和氨苄青霉素相比，羟氨苄青霉素保持了青霉素对革兰氏阳性菌作用的效果又具有抗革兰氏阴性菌效果好的优点，羟氨苄青霉素稳定性好，不易被胃酸破坏，副作用很小，口服方便效果好，是世界卫生组织的推荐药品，国内外近几年需求增长很快，从而带动了与原料生产相配套的侧链化合物—D—对羟基苯甘氨酸市场的迅速发展。 该厂和++++++大学国家生化中心合作，采用经专家鉴定达到国内领先，国际先进水平（见科学技术成果鉴定证书宁科鉴字[2000]第（016号）的科研成果，即“一菌两酶一步法”新工艺开发成功D—对羟基苯甘氨酸，该工艺与当前国际上先行的“一酶一酸法”（又称“酶+化学水解法”）相比，具有流程短、投资省、成本低、三废少等优点，技术创新内容主要有： 1、基因启动的诱导剂，自主研究选定并以清洁生产方法合成了本菌种的诱导剂，解决了市场上无法采购的难题； 2、复合型絮凝剂收集菌体：采用复合型絮凝剂收集发酵液菌体，做到细胞不破裂、酶活不降低。 3、产品提纯工艺先进：采用先进工艺每次去杂处理，保证产品质量达到进口同类产品质量指标和本企业标准（Q/320000NJT01-2000）。 1.2编制依据和原则 1.2.1 编制依据 a.++++经济贸易委员会经贸投资+++++号文件关于下达2001年第一批 重点技术改造项目导向性计划的通知。 b.++++++制药厂提供的有关技术资料。 c. ++++++制药厂与++++生化工程有限责任公司签定的技术转让合同 书。 1.2.2 编制原则 a.遵循实事求是，客观分正、科学分析、论证充分、结论确切的原则； b.工程方案先进可靠、经济合理；
苯甲酸、山梨酸和对羟基苯甲酸酯类是食品中常用的防腐剂_百替生物
苯甲酸、山梨酸和对羟基苯甲酸酯类是食品中常用的防腐剂。 对羟基苯甲酸酯类有：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯。它们对食品均有防止腐败的作用，苯甲酸的杀菌、抑菌效力随介质的酸度增高而增强，在碱性介质中则失去杀菌、抑菌效力。山梨酸是使用最多的防腐剂，也是酸性防腐剂。对羟基苯甲酸酯类以丁酯的防腐作用最好，中国主要使用乙酯和丙酯，日本使用最多的是丁酯。由于对羟基苯甲酸酯类都难溶于水，所以通常是将它们先溶于乙酸、乙醇中，然后使用，为更好发挥防腐作用，最好是将两种或两种以上的该酯类混合使用。虽然在限量范围内食用上述防腐剂对人体影响不大，但若大量摄入，则会危害人体健康。各国都对食品中可以使用的防腐剂种类和用量有严格的要求，如中国的GB2760《食品添加剂使用卫生标准》明确规定了使用范围和最大使用量。不同商品中的最大限量：苯甲酸0.2-1g/kg（中），山梨酸0.2-1g/kg（中），甲酯1g/kg（中），乙酯0.1-0.25g/kg （中），丙酯0.012-0.2g/kg（中），丁酯0.25g/kg（日），异丁酯0.25g/kg （日）。 本方法可同时检测食品中上述8种防腐剂。 液相色谱仪：戴安P680四元梯度泵； ASI-100自动进样器； TCC-100柱温箱； 170U紫外检测器。 色谱柱：RESTEK ULTRA C185μm150Х4.6mm
流动相：A：甲醇；B：20mmol/L磷酸二氢钾 梯度：0-15min50--20%B 检测波长：230nm（苯甲酸）248nm 柱温：40°С 进样量：10μl 出峰顺序：苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯。 230nm色谱图
邻羟基苯乙酮生产工艺
邻羟基苯乙酮项目技术调查报告 有机0911 朱耀 43 第一章产品及原料介绍 1.1 邻羟基苯乙酮 中文名称:2-羟基苯乙酮；1-(2-羟苯基)-乙酮；邻羟基苯乙酮；邻乙酰基苯酚；英文名称:1-(2-hydroxyphenyl)-Ethanone；o-hydroxy-acetophenon；1-(2-hydroxyphenyl)ethanone；；2'-hydroxy-acetophenon CAS: 118-93-4 ，分子式: C8H8O2 ，分子质量:136.15 ，沸点: 213℃，熔点: 4-6℃，性质描述: 浅绿至黄色油状液体。沸点 213℃/95.6kPa（717mmHg），106℃/2.3kPa（17mmHg），相对密度 1.131，折光率 1.5584，闪点98。 用途: 心律平的中间体。 结构式： 1.2苯酚 相对分子量或原子量94.11，密度1.071，熔点（℃）40.3，沸点（℃）182 ，折射率1.5425（41），毒性LD50(mg/kg) 大鼠经口530。 性状：无色或白色晶体，有特殊气味。在空气中因为被氧化而显粉红色 溶解情况：溶于乙醇、乙醚、氯仿、甘油、二硫化碳等。易溶于有机溶
液，常温下微溶于水，当温度高于65℃时，能跟水以任意比例互溶。 用途：用于制染料合成树脂、塑料、合成纤维和农药、水杨酸等。作外科消毒，消毒能力大小的标准（石炭酸系数）。 制备或来源：由煤焦油经分馏，由苯磺酸经碱熔。由氯苯经水解，由异丙苯经氧化重排。 其他：加热至65℃以上时能溶于水（在室温下，在水中的溶解度是9.3g，当温度高于65℃时能与水混溶），有毒，具有腐蚀性如不慎滴落到皮肤上应马上用酒精（乙醇）清洗，在空气中易被氧化而变粉红色。在民间有土方用石炭酸来治皮肤顽疾，以毒攻毒，如用来治脚底起泡。 1.3乙酐 中文名称：乙酸酐，英文名称：Acetic Anhydride。别名：醋酸酐；醋酐；乙酐；Ac2O 无水醋酸； 分子式：C4H6O3；(CH3CO)2O。外观与性状：无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。分子量：102.09 。蒸汽压：1.33kPa/36℃ 闪点：49℃。熔点：-73.1℃。沸点：138.6℃ 溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚，氯仿；渐溶于水（变成乙酸）。 密度：相对密度(水=1)1.08；相对密度(空气=1)3.52 。 折光率：n20D 1.450 。稳定性：稳定。 1.4氯苯 中文名称：氯苯、一氯代苯。英文名称：chlorobenzene、monochlorobenzene CAS： 108-90-7 。分子式： C6H5Cl 。分子量： 112.56 。熔点(℃)： -45.2 沸点(℃)： 132.2 。相对密度(水=1)： 1.10 。相对蒸气密度(空气=1)： 3.9 饱和蒸气压(kPa)： 1.33(20℃) 。临界温度(℃)： 359.2 。临界压力(MPa)： 4.52 辛醇/水分配系数的对数值： 2.84 。闪点(℃)： 28。引燃温度(℃)： 590 爆炸上限%(V/V)： 9.6。爆炸下限%(V/V)： 1.3 。外观与性状：无色透明液体，具有不愉快的苦杏仁味。 溶解性：不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、二硫化碳、苯等多数有机溶剂。主要用途：作为有机合成的重要原料。
对羟基苯甲酸甲酯钠使用效果报告
对羟基苯甲酸甲酯钠（尼泊金甲酯钠） 在湘味熟食-挤压面粉熟食中的使用效果报告湘味面食-挤压面粉熟食基本上是采用面粉、水、油脂、各种调味料等物质加工生产而成的，由于这些物质基本上都是中性原料，再加上这类食品需要保持良好的口感，不可以向其内添加酸性物质，所以这类食品都是中性食品。在GB2760中没有规定这类食品添加剂的应用情况，由于其采用面粉为源料，参照GB2760-2007糕点中可以使用的防腐剂来做以对比，GB2760-2007糕点中可以使用的防腐剂有丙酸及其钠盐、钙盐（以丙酸计）/Kg，山梨酸及其钾盐（以山梨酸计）1g /Kg，双乙酸钠4 /Kg，脱氢乙酸及其钠盐Kg，并且这些防腐剂都是酸性防腐剂，即其只有在酸性环境条件下，这些防腐剂结合了足够的氢离子才具有防腐效果，而湘味熟食-挤压面粉熟食食品中酸碱度基本上保持在中性条件下，这些防腐剂结合氢离子的机会就比较小，所以这些防腐剂的效果就比较有限。 对羟基苯甲酸甲酯钠（尼泊金甲酯钠）是一种中性防腐剂，对羟基苯甲酸甲酯钠抑菌力也是由其未电离的分子产生的，但因其为酯类，不会受PH的改变而影响其电离性能，所以其在PH4-8的范围内都具有非常好的抑菌能力。其抑菌作用在于抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，以及破坏微生物细胞膜的结构。这样其只要能够在湘味熟食-挤压面粉熟食中均匀地分布，就能够起到非常好的防腐效果。对羟基苯甲酸甲酯钠（尼泊金甲酯钠）在中性条件下的抑菌能力明显地强于山梨酸及其钾盐. 为了检验对羟基苯甲酸甲酯钠（尼泊金甲酯钠）在湘味熟食-挤压面粉熟食
中的防腐效果我们做了如下实验。同时我们采用脱氢乙酸钠与山梨酸钾，丙酸钙,双乙酸钠作为对照。 将面粉与食用盐，对羟基苯甲酸甲酯钠（尼泊金甲酯钠），与水等物质充分混和均匀后，采用膨化剂进行膨化，然后切割成小的条状，再将植物油、调味料、辣椒粉与这些小条状的半成品混和均匀即可，然后将其按30克每包进行包装。同时分别将下表中所列的其它防腐剂按列出的使用量分别加入到产品中去，然后分别将上述加入不同防腐剂的产品，在包装好后将其放在37度的培养箱内，每隔10天进行微生物细菌总数检验。 从表一中可以看出，双乙酸钠、丙酸钙、山梨酸钾、脱氢醋酸钠在产品中抑菌能力有限，产品在放置10、20、30天的时候，已出现发霉，而加入了对羟基苯甲酸甲酯钠的样品没有发霉，并且其微生物的数量也明显地小于加入其它防腐剂的样品，说明对羟基苯甲酸甲酯钠在湘味面食-挤压面粉熟食中的防腐效果要明显地好于脱氢醋酸钠，山梨酸钾，双乙酸钠与丙酸钙。 表一湘味面食-挤压面粉熟食中防腐剂使用量及微生物的数量变化情况 无锡江大百泰科技有限公司 2009年12月22日
对羟基苯甲醛
对羟基苯甲醛的合成技术 [摘要]本文介绍了对羟基苯甲醛的一些性质及应用，并讲述其应用发展。叙述了对羟基苯甲醛的合成方法与技术，并对方法的优缺点作了简要对比。其合成方法较多，以苯酚、对氨基苯甲醛、对硝基甲苯和对甲酚为原料均可合成对羟基苯甲醛。本文对其合成方法进行了探讨，当反应时间为6h，碱用量140g，反应压力19.6～24.5Pa为最佳。 [关键词]对羟基苯甲醛；应用；发展；合成； Synthesis of p-hydroxybenzaldehyde Abstract:This paper introduces some properties of hydroxyl benzene formaldehyde and its application, and describes its application and development. Narrated on the synthesis methods and technology, and the advantages and disadvantages of the methods are compared briefly. The synthesis method is more, phenol, amino benzaldehyde, p-nitrotoluene and p-cresol as raw material can be the synthesis of p-hydroxybenzaldehyde. In this paper, the synthesis method is discussed, when the reaction time was 6h,140g alkali dosage, reaction pressure is 19.6 ~24.5Pa is the best. Key words：P-hydroxybenzaldehyde; application; development; synthesis 一、绪论 1.1 对羟基苯甲醛的主要性质 对羟基苯甲醛又称对甲醛苯酚，4一羟基苯甲醛(简称PHBA)，分子式CH6O2，为白色结晶性粉末，有芳香味。微溶于冷水，易溶于热水、醇和醚。熔点116℃，密度：1.129。在常压下升华而不分解。半数致死量(小鼠，腹腔)500mg/kg。有刺激性。水蒸气中不挥发。与氯化铁作用生成淡紫色；与钠汞齐作用生成4，4′-二羟基苯偶姻；与锌和盐酸作用生成对甲苯酚。它以苷的形式存在于多种植物中，经水解，从水中得针状体；或由苯酚与氯仿及吡啶反应获得。其合成方法较多,以苯酚、对氨基苯甲醛、对硝基甲苯和对甲酚为原料均可合成对羟基苯甲醛。以其为原料可以合成香兰素、丁香醛、茴香醇、茴香醛和覆盆子酮等香料。在医药工业中用于合成羟氨苄胺嘧啶、三甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醇葡萄糖、对羟基甘氨酸、祛痰药杜鹃素、人造天麻、艾司洛尔等。还用于杀菌剂、照像乳化剂、
食品中对羟基苯甲酸酯类的检测方法
实验四高效液相色谱法检测食品中对羟基苯甲酸酯类苯甲酸、山梨酸和对羟基苯甲酸酯类是食品中常用的防腐剂，广泛存在于酱油、醋、化妆品中。对羟基苯甲酸酯类有：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯。它们对食品均有防止腐败的作用，苯甲酸的杀菌、抑菌效力随介质的酸度增高而增强，在碱性介质中则失去杀菌、抑菌效力。山梨酸是使用最多的防腐剂，也是酸性防腐剂。对羟基苯甲酸酯类以丁酯的防腐作用最好，由于对羟基苯甲酸酯类都难溶于水，所以通常是将它们先溶于乙酸、乙醇、乙腈等强极性溶液中，然后使用，为更好发挥防腐作用，最好是将两种或两种以上的该酯类混合使用。虽然在限量范围内食用上述防腐剂对人体影响不大，但若大量摄入，则会危害人体健康。各国都对食品中可以使用的防腐剂种类和用量有严格的要求，如中国的GB2760《食品添加剂使用卫生标准》明确规定了使用范围和最大使用量。不同商品中的最大限量：苯甲酸0.2-1g/kg（中），山梨酸0.2-1g/kg（中），甲酯1g/kg（中），乙酯0.1-0.25g/kg（中），丙酯0.012-0.2g/kg（中），丁酯0.25g/kg（日），异丁酯0.25g/kg（日）。本方法可同时检测食品中上述8种防腐剂。本实验检测溶液中对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。 一、实验目的和要求 1、学习高效液相色谱外标法定量定性分析方法； 2、熟悉超高压液相色谱的分析操作规程； 3、学习高效液相色谱检测食品中的防腐剂的方法。 二、实验原理 在对羟基苯甲酸酯类混合物中含有对羟基苯甲酸酯类，它们都是强极性化合物，可采用
有关氨基酸的国家标准材料
有关氨基酸的国家标准最全资料 一、产品标准： 1、GB/T 8967-2007 发布：2007.02.02 实施：2007.12.01 现行 Monosodium L-glutamate 谷氨酸钠（味精） 2、GB 10794-2009 发布：2009.01.19 实施：2009.08.01 现行 Food additive - L-lysine monohydrochloride 食品添加剂L-赖氨酸盐酸盐 3、NY 39-1987 现行 饲料级L-赖氨酸盐酸盐 4、GB/T 17810-2009 发布：2009.05.26 实施：2009.10.01 现行 Feed grade DL-methionine 饲料级DL-蛋氨酸 5、GB/T 19371.1-2003 发布：2003.11.10 实施：2004.05.01 现行 Feed additive-Liquid methionine hydroxy analogue 饲料添加剂液态蛋氨酸羟基类似物 6、GB/T 20802-2006 发布：2006.12.20 实施：2007.03.01 现行 Feed additive-Cupric methionine 饲料添加剂蛋氨酸铜 7、GB/T 21034-2007 发布：2007.06.21 实施：2007.09.01 现行 Feed additive－Methionine hydroxy calcium 饲料添加剂羟基蛋氨酸钙 8、GB/T 21694-2008 发布：2008.04.09 实施：2008.07.01 现行 Feed additive - Zinc methionine 饲料添加剂 蛋氨酸锌 9、GB/T 21979-2008 发布：2008.06.17 实施：2008.10.01 现行 Feed grade - L-Threonine 饲料级L-苏氨酸 10、GB/T 21996-2008 发布：2008.06.17 实施：2008.10.01 现行 Feed additive - Ferric glycine complex 饲料添加剂甘氨酸铁络合物 11、GB 22367-2008 发布：2008.09.10 实施：2009.03.01 现行 Food additive—N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanine-L-methyl ester （Aspartame） 食品添加剂天门冬酰苯丙氨酸甲酯（阿斯巴甜） 12、GB/T 22489-2008 发布：2008.11.04 实施：2009.02.01 现行 Feedadditive—Manganese methionine 饲料添加剂蛋氨酸锰 13、GB 25542-2010 发布：2010.12.21 实施：2011.02.21 现行 食品安全国家标准食品添加剂甘氨酸（氨基乙酸） -------------------------------------------------------------------------------- 简评：甘氨酸在食品工业中主要用做调味剂、甜味剂、防腐剂、稳定剂等，该标准适用于由一氯乙酸氨化工艺制得的工业氨基乙酸经纯化水溶解、活性炭脱色等工艺重结晶制得的食品添加剂甘氨酸（氨基乙酸）。 14、GB 25543-2010 发布：2010.12.21 实施：2011.02.21 现行 食品安全国家标准食品添加剂L-丙氨酸
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺
D-对羟基苯甘氨酸的生产工艺 摘要 药品是与人民生活息息相关，保证人民生命健康的特殊商品。医药行业是关系民生的重要行业。发展自己的民族制药业。我所在的顶岗实习单位是联邦制药（内蒙古）有限公司。主要生产阿莫西林等药物，阿莫西林的作用机理是通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。我国阿莫西林类药物都将保持一个较快的速长态势。而发酵生产水平的高低取决于生产生产菌种，发酵工艺和后提炼工艺三个因素。我所在的车间的D酸车间，我们车间负责生产联邦的又一新产品—阿莫西林的中间体D—对羟基苯甘氨酸。车间利用微生物发酵的方法来生产D—对羟基苯甘氨酸，采用了比较先进的生产工艺，我就对它做简单的介绍。 关键词：菌种，发酵工艺，后提炼，微生物发酵 目录 第一章：微生物发酵概述 1.1：发酵培养基 1.2：灭菌 1.3：种子扩大培养 1.4微生物的生长 1.5 ：:微生物的营养需求 1.6：微生物发酵控制 第二章；发酵产物的提取 2.1：转化 2.2：过滤
2.2.1：膜过滤 2.2.2：活性炭过滤 2.3：结晶 2.4：离心 2.5干燥 第一章微生物发酵概述 D-对羟基苯甘氨酸酸的发酵是典型的代谢控制发酵，也是好气性纯种发酵，在培养基配制及灭菌，种子扩大培养，空气除菌，发酵过程的检测及控制等环节十分关键， D—对羟基苯甘氨酸外观为白色结晶粉末，是合成半合成青霉素和头孢 菌素的中间体，用于制造羟氨苄青霉素（阿莫西林amoxicillin）和头孢羟 氨苄。我所在的车间采用微生物发酵来生产D—对羟基苯甘氨酸，为比较先 进的生产工艺，产品是否合格与每个工段及环节有着至关重要的联系。在管 理上采用新老思想的结合，对车间的发展起到关键性的因素。 1、发酵培养基 在发酵工程中，拥有良好生产菌种是前提。在正常生理条件下，微生物依靠 自身代谢调节系统，趋向于快速生长和繁殖，而发酵则需要微生物积累大量的代 谢产物。微生物生长所需要的营养物质应该包括所有组成细胞的各种化学元素， 这些营养物质可分为水，碳源，氮源，无机盐，生长因子等五大类。 选取培养基的原则是：能满足生产菌生长，代谢的需要。目的代谢产物要高。 产物的率最高。产生菌生长及代谢迅速。减少代谢副产物的生成。价廉并且具有 稳定的质量。来源广泛且供应充足。有利于发酵过程的溶氧与搅拌。有利于产物 的提取和纯化。废物的综合利用性强且处理容易。 发酵培养基的配制原则：1.根据生产菌株的营养特性配制培养基。2.营养成 分的配比恰当。3.渗透压。4.PH。还有注意各营养成分的加入次序以及操作步骤 尤其是一些微量营养物质，如生物素，维生素等，更要注意避免沉淀生成或破坏 而造成损失。
公司5000吨年左旋苯甘氨酸工程环境影响报告书(厂址选择及项目建设的可行性分析)
厂址选择可行性分析 厂址的选择十分重要，是一个复杂的综合课题，涉及到当地总体规划、供热规划、供热范围、用地、主导风向、水源地保护、地质构造、交通运输、通讯、电力、给排水、工程排污性质及经济性要求等内容。由于该项目无备选厂址，本章节将从以下几个方面进行综合论证，来分析厂址选择的合理性。 17.1产业政策及相关规划的符合性 17.1.1 产业政策符合性 根据国家发展和改革委员会《产业结构调整指导目录》（2005年本）第一类十一条第七款“关键医药中间体开发与生产”之规定，拟建项目属于鼓励类项目，项目生产过程未使用淘汰类工艺及设备，符合国家的产业政策。 根据《省人民政府印发关于促进新材料、新医药、新信息3个新兴产业加快发展的若干政策的通知》（鲁政发〔2010〕29号）——关于促进新医药产业加快发展的若干政策，省将大力支持改进生产工艺，提高技术装备水平，向环境友好型、资源节约型发展。积极推进产品系列化，大力发展配套的中间体生产，延伸产品产业链。重点发展产品主要有头孢系列药品、阿莫西林等药品，左旋苯甘氨酸是生产头孢系列药品、阿莫西林的医药中间体。项目建设符合省发展政策。 17.1.2与省局131号文的符合性 通过第2章对《关于进一步落实好环评和“三同时”制度的意见》(鲁环发[2007]131号文)的符合性分析，本项目满足建设项目审批的原则，项目的建设不属于企业限批，不属于局部禁批或限批，亦不属于区域限批。 17.1.3 与省政府鲁政办发[2008]68号文的符合性 加强危险化学品安全生产管理，进一步落实政府安全生产监管和企业安全生产主体责任，有效遏制重特大事故，根据《国务院安委会办公室关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见》(安委办[2008]26号)、《中共省委省人民政府关于进一步加强安全生产工作的意见》(鲁发[2008]17号)精神，经省政府同意，省人民政府 1
[妆莱]对羟基苯乙酮：妆莱让你正确认知的防腐剂
对羟基苯乙酮：妆莱让你正确认知的防腐剂 在日常生活中，爱护肤的女性购买化妆品时，都只关心化妆品的品牌性和包装，通常在微博和小红书等平台上种草购买。因为每个人的皮肤肤质不同，所以适用的护肤品也大不相同。化妆品的原料往往也容易被忽视。你知道化妆品里有防腐剂吗？防腐剂对化妆品有利还是有弊？这就让你知道对羟基苯乙酮，对防腐剂有更新的认识。 对羟基苯乙酮：在化妆品中发挥优质作用 不知道什么时候化妆品公司开始在化妆品中宣传无添加香料的广告，无添加香料的无防腐剂成为重要的宣传手法。没有防腐剂的化妆品有什么害处呢？ 化妆品原料多为油脂和营养成分，受微生物感染后发生变质腐败，产品质量下降。化妆品的变质常表现为混浊、沉淀及颜色变化。微生物代谢产生的酸性产物改变产品的酸度，产生的气体引起发泡发扬，影响产品的外观和气味。微生物产生毒素，可引起使用者皮肤的不适、发红甚至皮肤感染，严重时还可引起败血症。因此，化妆品的生产需要一定程度的防腐手段，增加陈列时间和开封后的使用时间。
防腐剂的作用主要是为了保持产品的新鲜度，避免细菌、真菌的感染。质量差的防腐剂会对皮肤造成损伤，经常接触会引起过敏等反应，因此我们的护肤品和化妆品所使用的防腐剂必须性质温和，成分稳定。对羟基苯乙酮是目前医药界最安全的高温辅助活性稳定剂，常作为防腐剂存在于化妆品中，人体对皮肤无害。据说很多化妆品和护肤品都不添加防腐剂，但是用对羟基苯乙酮代替防腐剂，皮肤完全没有副作用，因为对羟基苯乙酮这个成分的性质非常稳定。 妆莱控股:一家致力于防腐剂生产的优质企业 1998年成立，致力于医药原料生产、化妆品、日化产品的生产和代理加工业务。公司拥有日化系原料：氯苯甘醚、对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、丹皮酚、阿魏酸、咖啡酸、玻色因、皮傲宁、二氢燕麦生物碱等系列产品。 2019年5月6日正式成立了妆莱控股公司(苏州)，公司集化妆品、日化品的生产销售于一体。同年9月，创立了U-KATA品牌，御卡桃Ukata、妆莱控股公司的个人护理品牌致力于美白、抗老化、修复领域。技术团队有30多年的制药经验，以高纯度高效果的原料配方为中心，安全、高效、温和，为亚洲年轻女性提供安全、高效的护肤体验。妆莱致力于构建人文企业、绿色企业和良心企业，在对羟基苯乙酮的生产过程中严格控制所有环节，
对羟基苯甲酸酯类混合物的反相高效液相色谱
对羟基苯甲酸酯类混合物的反相高效液相色谱 一目的要求： 1 学习高效液相色谱保留值定性方法和归一化法定量； 2 熟悉高效液相色谱仪的结构； 3 熟悉高效液相色谱分析操作（流动相的设置、检测波长的设置、运行时间设置、保留时间和峰面积的获取）。 二基本原理 在对羟基苯甲酸酯类混合物中含有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，它们都是强极性化合物，可采用反相液相色谱进行分析，选用非极性的C-18烷基键合相作固定相，甲醇的水溶液作流动相。 由于在一定的实验条件下，酯类各组分的保留值保持恒定，因此在同样条件下，将测得的未知物的各组分保留时间，与已知纯酯类各组分的保留时间进行对照，即可确定未知物中各组分存在与否。这种利用纯物质对照进行定性的方法，适用于来源已知，且组分简单的混合物。 本实验采用归一化法定量，归一化法使用条件及计算公式，与气相色谱分析相同： 对羟基苯甲酸酯类混合物属同系物，具有相同的生色团和助色团，因此它们在紫外光度检测器上具有相近的校正因子，故上式可简化为： 三实验主要仪器和试剂 LC-2010A高效液相色谱仪（日本岛津）配紫外检测器，色谱柱：日本岛津公司（Shim-pack VP-ODS，150mm×4.6mm，5μm） 试剂：1．对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、甲醇等均为分析纯；二次蒸馏水 标准溶液的配制：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯用甲醇作溶剂分别配制成1000μg/mL标准贮备液；用甲醇稀释成10μg/ml标准工作液；标准混合工作液分别含四种酯类化合物10μg/mL的甲醇溶液。（浓度仅供参考，记录实验中具体使用的浓度） 四实验条件（3、4、5仅供参考，记录实验中具体的操作条件） 1．色谱柱：日本岛津公司（Shim-pack VP-ODS，150×4.6mm，5μm）， 2．检测器：紫外光度检测器，检测波长254nm 3．流动相：甲醇：水(Ｖ１：V2)，流量1mL/min（以在混合试样中能分开） 4．进样量：5μL 5．柱温：30℃
对羟基苯乙酮的合成_鲍继明
对羟基苯乙酮的合成 鲍继明,戴淑昌 (安徽省淮南市生产力促进中心,安徽淮南 232001) 摘要:以苯酚和乙酐为原料,经过酯化反应和Fr ies 重排反应合成了对羟基苯乙酮,收率58.5%,纯度98.68%。 关 键 词:对羟基苯乙酮;苯酚;乙酐;酯化反应;F r ies 重排反应;合成中图分类号:O 622.4,O625.4 文献标识码:A 文章编号:1005-1511(2002)03-281-02 Synthesis of 4-Hydroxy -acetophenone BAO Ji-ming , DAI Shu-chang (A n Hui Huainan P ro ductiv ity Center ,Huainan 232001,China) Abstract :4-Hy drox y -acetophenone w as synthesized fr om phenol and acetic anhydride by es-terification and Fr ies rearrangement reactio ns w ith the yield of 58.5%(content 98.68%of 4-hy drox y -acetophenone). Keywords :4-hydrox y-acetophenone;phenol;acetic anhydride;esterification;Fries rear-r angemeng reactio n ;sy nthesis . 对羟基苯乙酮是重要的精细有机化学品之一。它作为有机合成的中间体,可用于香料的生产,它 还是一种利胆的药品,适用于胆囊炎和急、慢性黄胆型肝炎的辅助治疗。 本文以苯酚和乙酐为原料进行酯化反应生成乙酸苯酯,再在无水三氯化铝作用下进行Fries 重排反应[1] ,通过控制反应温度,使酰基移位到对位生成对羟基苯乙酮[2] 。 HO +O O O HO O O AlCl 3 HO O 反应在无溶剂存在时进行,合成的对羟基苯乙酮经中国药科大学检验,确认其含量达97.04%～98.68%。 1 实验1.1 试剂 苯酚、乙酐、NaOH,无水硫酸钠为市售分析纯试剂;无水三氯化铝、活性炭为工业品。1.2 合成 1.2.1 酯化反应 在烘干的装有回流冷凝器的单口烧瓶中依次加入苯酚400g (4.25mol),乙酐480g (4.70mo l),小心混合,缓慢加热至沸腾,回流3h 后冷却至室温。分出有机相,蒸馏水洗至近中性,无水硫酸钠干 燥后常压蒸馏收集190℃～196℃馏分得无色透明液体乙酸苯酯。 1.2.2 Fr ies 重排反应 在烘干的装有电动搅拌器、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中加入乙酸苯酯100g (0.73mo l),剧烈搅拌下分数次缓慢加入无水三氯化铝120g (0.90mol ),加完后开始升温至反应温度反应3h ,停止 — 281— 合成化学 Chinese Journal of Sy nthetic Chemistr y 收稿日期:2002-02-04;修订日期:2002-03-12 作者简介:鲍继明(1947-),男,汉族,高级工程师,主要从事技术开发和科技信息研究。